PLoS ONE: prognostiske værdi af HIFs Expression i hoved- og halscancer: En systematisk Review

Abstrakt

Baggrund

Tumor hypoxi spiller en fundamental rolle i modstanden mod terapi og sygdomsprogression. En række undersøgelser har vurderet den prognostiske rolle HIFs udtryk i hoved og halscancer (HNC), men ingen konsistente resultater rapporteres.

Metode

En systematisk søgning blev udført for at søge relevante litteratur i PubMed, Web of Science og ISI Web of Knowledge databaser. Patienternes kliniske karakteristika og overlevelse resultat blev udtrukket. Sammenhængen mellem HIFs udtryk og prognose blev analyseret.

vigtigste resultater

I alt 28 studier vurderet sammenhængen mellem HIFs og HNC overlevelse, viste det resultat, at overudtrykte HIFs markant var forbundet med øget risiko mortalitet (HR = 2,12; 95% CI: 1,52-2,94; I

2 74%). Undergruppe analyser på forskellige HIF isoformer med OS viste, at både HIF-1α og HIF-2α var forbundet med dårligere prognose. De samlede HRs var 1,72 (95% CI 1,34-2,20; I

2 70,7%) og 1,79 (95% CI: 1,42-2,27, jeg

2 0%). Yderligere undergruppe analyse blev udført ved forskellige geografiske steder, sygdom subtype, stadium, typer variate analyse og cut-off værdi. Resultaterne viste, at overudtrykt HIF-1α var signifikant associeret med dårlig prognose i asiatiske patienter (HR = 2,34; 95% CI: 1,76 til 3,1; I

2 48,9%), men ikke i de europæiske patienter (HR = 1,13; 95 % CI: 0,77-1,66; I

2 78,3%). Endvidere blev HIF-1α overekspression signifikant associeret med dårligere OS i mundtlig karcinom (HR = 2,1; 95% CI: 1,11-3,97; I

2 81,7%), nasopharyngeal karcinom (HR = 2,07; 95% CI: 1.23- 3,49, jeg

2 22,5%) og oropharynx karcinom (HR = 1,76; 95% CI: 1,05-2,97; i

2 61%), men ikke i larynx karcinom (HR = 1,38; 95% CI: 0,87 -2,19; I

2 62,5%). Vi fandt også, at den prognostiske værdi af HIF-1α overekspression eksisterede kun ved brug af farvning og procentdel som positiv definition (HR = 1,82; 95% CI 1,42-2,33; I

2 9,9%).

Konklusioner

Denne undersøgelse viste, at overudtrykte HIFs var signifikant forbundet med øget risiko dødelighed. Undergruppe analyse afslørede, at overudtrykt HIF-1α var signifikant associeret med dårligere prognose af HNC i asiatiske lande. Derudover HIF-1α havde forskellige prognostisk værdi i forskellige HNC sygdom undertyper

Henvisning:. Gong L, Zhang W, Zhou J, Lu J, Xiong H, Shi X, et al. (2013) prognostiske værdi af HIFs Expression i hoved- og halscancer: en systematisk gennemgang. PLoS ONE 8 (9): e75094. doi: 10,1371 /journal.pone.0075094

Redaktør: Yu-Kang Tu, National Taiwan University, Taiwan

Modtaget: Juni 14, 2013; Accepteret: August 8, 2013; Udgivet: 13 september, 2013 |

Copyright: © 2013 Gong et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Nature science Foundation i Zhejiang-provinsen (Grant nr LY12H13002), projekt af Zhejiang traditionel kinesisk medicin Administration (Grant No.2012ZZ012), projekt af Zhejiang medicinske videnskab plan (Grant No.2011KYA145), projekt af Zhejiang traditionel kinesisk medicin forskning (Grant nr 2013ZB115) og Nature science Foundation i Ningbo (Grant Ingen 2012A610205, 2012A610206). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hoved- og halskræft (HNC) er den sjette mest almindelige malignance verdensplan [1]. Over 70% af hoved- og halscancer patienter til stede med fremskreden stadie III og IV sygdom på tidspunktet for diagnosen. På trods af fremgang i behandlingsregimer herunder kirurgi, strålebehandling, kemoterapi og cetuximab, 5-års overlevelse på disse patienter er fortsat kun 50% [2]. Den foreslår, at nuværende behandlinger ikke er effektive i alle patienter. Samtidig vil de behandlinger medføre mange bivirkninger (fx synkebesvær, høretab, mucositis, sent toksicitet). Det er derfor vigtigt at identificere pålidelige resultatet prædiktorer i denne indstilling.

Tumor hypoxi tjene som en prognostisk faktor i forbindelse med dårligere resultat i mest solide tumorer, herunder HNC. Hypoxi er også blevet anerkendt som en væsentlig årsag til svigt af strålebehandling og kemoterapi med radiomimetika lægemidler (dvs., bleomycin) i HNC patienter [3], [4]. Derfor er det særlig vigtigt at måle tumor iltindhold at identificere patienter, som responderer bedst at stråling eller for bleomycin-regimer. Den nuværende “gyldne standard” for at måle tumor iltindhold er med direkte polarografiske målinger, men det er invasiv og ikke egnet til alle situationer. Stigende, er evaluering af hypoxi i klinikken flytte til overvågning af endogene markører. De hypoxiainducible faktorer (HIFs) er de bedst karakteriserede markører medierer cellulære reaktioner på hypoxisk stress. Af de tre HIF familiemedlemmer, HIF-1 og HIF-2 er den mest velkarakteriserede.

Selv om en række undersøgelser har vist høj tumor ekspression af HIF-1 og HIF-2 som negative prognostiske funktioner i HNC [5] – [7], det har ikke været en universel konstatering [8], [9]. Derfor er det nødvendigt at analysere data fra HIFs systematisk i HNC at drage en rimelig konklusion om sin prognostisk betydning.

Materialer og metoder

Identifikation og støtteberettigelse relevante studier

litteratursøgning blev gennemført fra PubMed, Web of Science og ISI Web of Knowledge databaser ved hjælp udtrykkene: “HIF”, “neoplasmer”, “kræft”, “tumor”, “hoved og hals”, “oral”, “svælg” “oropharyngeal”, “hypopharyngea”, “maxillofacial”, “larynx”, “paranasalsinus”, “prognose” med alle mulige kombinationer. Vi udførte også en manuel søgning af henvisninger til de identificerede artikler til støtteberettigede undersøgelser

Inklusionskriterierne for støtteberettigelse en undersøgelse i metaanalysen var som følger:. (1) evaluering af HIFs udtryk i den menneskelige HNC væv; (2) at undersøge forholdet mellem HIFs med prognose; (3) at give tilstrækkelige data til at estimere hazard ratio (HR) om samlet overlevelse (OS) eller sygdomsfri overlevelse (DFS). Desuden breve, anmeldelser, konference abstracts, case rapporter eller eksperiment på dyremodeller var ikke i omfanget af vores analyse. Overlappende artikler er også udelukket fra denne metaanalyse, kun det seneste eller den mest komplette undersøgelse var involveret i analysen.

Data Extraction og Ledelse

To efterforskere (LG og WZ) revideret hvert støtteberettiget undersøgelse selvstændigt og udtrukne data fra alle de publikationer, der opfylder inklusionskriterierne. Kontroversielle problemer blev løst ved diskussion blandt det team af patologer. Information blev omhyggeligt hentet fra hver undersøgelse, ved hjælp af en standardiseret dataindsamling form, herunder følgende punkter: den første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, nummer, køn og alder af patienter, sygdom undertype, stadie, opfølgning, overlevelsesdata, HIF isoformer, behandling og cut-off værdi.

metodologisk Assessment

den metodiske kvalitet af de inkluderede studier blev vurderet ved anvendelse af kvalitetsvurdering skala Newcastle-Ottawa (NOS) [10] . I alt 0 og 9-stjerne blev henholdsvis betegnet som laveste og højeste kvalitet, og de studier med 6-stjerne eller mere blev klassificeret som den høje kvalitet dem i skalaen. Pointene, som to forskere blev sammenlignet, og en konsensus værdi for hver vare blev opnået.

statistiske metoder

For den samlede analyse af virkningen af ​​HIFs udtryk på overlevelse resultat, HRs og dens 95 % CI blev anvendt. Men disse statistiske variabler blev ikke beskrevet eksplicit i de fleste undersøgelser. Derfor vi beregnet de nødvendige statistikker fra tilgængelige numeriske data i de artikler ifølge fremgangsmåderne beskrevet af Parmar, hvis undersøgelserne tilbudt data såsom log-rank test p-værdier, antal alt hændelser, antallet af afvigende HIFs ekspression og nummer af bevarede HIFs udtryk. Hvis ikke tilgængelig, udvundet vi tid-til-hændelse data fra Kaplan-Meier kurver for HR og dens CI beregning 95%. Kaplan-Meier kurver blev læst af Engauge Digitizer version4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Virkningen af ​​overudtrykt /lav HIF udtryk på overlevelse blev anset for at være statistisk signifikant, hvis 95% CI ikke overlapper 1. Effekten af ​​mellem-studie heterogenitet i denne metaanalyser blev vurderet ved chi- firkantet baseret Q statistisk test [ ,,,0],12]. Og jeg

2 statistik blev anvendt til at kvantificere den andel af den samlede variation [13]. Når en signifikant heterogenitet eksisterede på tværs af de inkluderede studier (I

2 50%), den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode) blev anvendt til meta-analyse [14]. Ellers vi valgte den faste effekter model, når undersøgelserne viste sig at være homogent (I

2 50%) [15]. Muligheden for offentliggørelse partiskhed blev vurderet ved visuelt at vurdere symmetrien i Begg s tragt plots og derefter blev yderligere kvantitativ udfører Egger test [16]. Offentliggørelse skævhed blev angivet, da p-værdi på Egger test 0,05. Den meta-analyse blev udført ved hjælp af STATA-version 12.0 software (Stata Corporation, Collage Station, Texas, USA). En to-sidet P-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Følsomhed analyser blev udført ved at udelukke hver undersøgelse individuelt for at evaluere stabiliteten af ​​resultaterne.

Resultater

Karakteristik af Studies

Som vist i figur 1, første søgning hentet 351 offentliggjorte undersøgelser . Efter udelukkelsen af ​​de undersøgelser, der ikke opfyldte inklusionskriterierne, blev i alt 28 støtteberettigede undersøgelser indgår i den endelige metaanalyse [5] – [9], [17] – [38]. Af disse 28 publikationer, 26 studier vurderet forholdet mellem HIF-1α udtryk med HNC prognose [5] – [9], [17] – [22], [24] – [38], mens 7 studier evaluerede sammenslutning af HIF -2α udtryk og prognose [7], [8], [21] – [23], [38]. De kliniske funktioner i disse 28 inkluderede studier blev opsummeret i tabel S1. I alt 2293 HNC patienter blev indrulleret i denne meta-analyse og de inkluderede studier blev offentliggjort fra 2002 til 2013. Stikprøvestørrelser varierede fra 21 til 233 patienter (betyde 81). Gennemsnitsalderen af ​​patienter varierede fra 48 til 66 år. 21 af disse undersøgelser indskrevet mindre end 100 patienter og 7 undersøgelser omfattede mere end 100 patienter. 17 af disse undersøgelser evaluerede patienter fra Asien, 11 evaluerede patienter fra Europa eller Australien.

Virkningen af ​​HIFs Angivelse Samlet Overlevelse af hoved- og halscancer

En skov plot af individuelle HR skøn og resultater fra metaanalysen er præsenteret i figur 2. Samlet blev overudtrykte HIFs signifikant associeret med øget risiko dødelighed. Den samlede HR var 2,12 (95% CI 1,52-2,94; I

2 74%) i den tilfældige effekter model. Vi har også udført undergruppe analyse om sammenslutning af forskellige HIF isoformer med OS, viste resultaterne, at både HIF-1α og HIF-2α var forbundet med dårligere prognose. De samlede HRs var 1,72 (95% CI 1,34-2,20; I

2 70,7%) og 1,79 (95% CI: 1,42-2,27, jeg

2 0%).

undergruppe analyser

Desuden blev yderligere subgruppe analyse udført for at undersøge den prognostiske betydning af HIF-1α og HIF-2α i HNC patienter med forskellige sygdomme undertype, geografiske placeringer, scene, typer variate analyse og cut-off værdi . Undergruppe analyse viste HIF-1α overekspression var signifikant associeret med dårligere OS i mundtlig karcinom (HR = 2,1; 95% CI: 1,11-3,97; I

2 81,7%), nasopharyngeal karcinom (HR = 2,07; 95% CI: 1,23 -3,49; i

2 22,5%) og oropharynx karcinom (HR = 1,76; 95% CI: 1,05-2,97; i

2 61%), men ikke i larynx karcinom (HR = 1,38; 95% CI: 0,87-2,19; I

2 62,5%). De samlede HRs var 2,1 (95% CI 1,11-3,97; I

2 81,7%), 2,07 (95% CI 1,23-3,49; I

2 22,5%), 1,76 (95% CI 1,05-2,97; I

2 61%) og 1,38 (95% CI 0,87-2,19; I

2 74%), henholdsvis (figur 3). Desuden blev en signifikant sammenhæng mellem HIF-1α overekspression og OS udstillet i asiatiske patienter (HR = 2,34; 95% CI: 1,76 til 3,1; I

2 48,9%) (figur 4), i studier med II-IV patienter (HR = 2,07; 95% CI 1,19-3,59; I

2 0%) og ved hjælp af farvning og procentdel som positiv definition (HR = 1,82; 95% CI 1,42-2,33; I

2 9,9%). Andre faktorer omfatter fremgangsmåden ifølge variate analyse og distribution af HIF-1α ændrede ikke signifikant OS af overudtrykt HIF-1α (tabel 1). På den anden side, blev overudtrykt HIF-2α i kernen og cytoplasmaet signifikant korreleret med en dårligere prognose (HR = 2,04; 95% CI: 1,51-2,75; I

2 0%)

Følsomhed analyser og publikationsbias

Følsomhedsanalyse viste, at de samlede HRs var ikke signifikant påvirket af at udelade en enkelt undersøgelse (tabel S2). Egger test viste, at der ikke var tegn på signifikant publikationsbias efter at have vurderet tragten plot for de undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse (figur S1-S2).

Diskussion

Hypoxi er en funktion de fleste tumorer, og det ofte opstår på grund af hurtig celledeling og uregelmæssig tumor angiogenese og blodgennemstrømningen. Vedvarende hypoxi fører til et udvalg af genotyper fremmer overlevelse og fremme tumorangiogenese, epithelial-til-mesenchymal overgang, invasionsevne og metastase samt undertrykke immunreaktivitet [39]. På grund af disse virkninger på tumor udvikling, er hypoxi foreslået at være en prognostisk faktor i forbindelse med resistens mod terapi og sygdomsprogression i forskellige typer af kræft, herunder HNC.

En vigtig molekylær mediator af de cellulære responser på hypoxi er den HIFs (HIF-1 /2α). Under aerobe betingelser, er HIF-1 /2α hydroxyleret af specifikke prolyl hydroxylaser (PHD’ere), som letter binding af von Hippel-Lindau-proteinet (pVHL) til HIF-1 /2α. pVHL danner substratgenkendelsessted modul af en E3 ubiquitin ligase kompleks. Derefter HIF-1 /2α protein hurtigt og konstant nedbrydes af ubiquitinering og proteasomalaktivitet nedbrydning. Men under hypoxiske betingelser, prolylhydroxylases bliver inaktiveret, og dermed er HIF-1 /2α stabiliseret og aktiveret. Efterfølgende vil det aktivere ekspression af nedstrøms target gener, der regulerer flere biologiske processer, herunder angiogenese, celledeling og overlevelse, glukosemetabolismen, pH-regulering og migration. Der er en voksende mængde af beviser, der peger på en grundlæggende rolle HIFs i tumor progression. Men nogle ændringer i hypoxiske celler kan også resultere i øget narkotika følsomhed [40]; disse undtagelser advare mod at hypoxiske celler er uvægerligt kemoterapi. Desuden er der er ikke enighed om sammenhængen mellem høj ekspression af HIFs og negative prognostiske funktioner i HNC på nuværende tidspunkt. Således udførte vi en kvantitativ meta-analyse for at bestemme associationen mellem HIFs ekspression og prognosen for HNC.

I denne meta-analyse, 28 undersøgelser vurderede associering mellem HIFs og HNC overlevelse, viste resultaterne, at overudtrykt HIFs var signifikant forbundet med øget risiko mortalitet (HR = 2,12; 95% CI: 1,52-2,94; i

2 74%). Undergruppe analyser på forskellige HIF isoformer med OS viste, at både HIF-1α og HIF-2α var forbundet med dårligere prognose. De samlede HRs var 1,72 (95% CI 1,34-2,20; I

2 70,7%) og 1,79 (95% CI: 1,42-2,27, jeg

2 0%). Yderligere undergruppe analyse blev udført ved forskellige geografiske steder, sygdom subtype, stadium, typer variate analyse og cut-off værdi. Resultaterne viste, at overudtrykt HIF-1α blev kun signifikant associeret med dårlig prognose i de asiatiske lande, mens ikke i de europæiske lande. Det foreslås, at HIF-1α overekspression kunne være racistisk anderledes som en prognostisk faktor. Endvidere blev HIF-1α overekspression signifikant associeret med dårligere OS i mundtlig karcinom, nasopharyngeal carcinom og oropharynx karcinom, men ikke i larynx karcinom (HR = 1,38; 95% CI: 0,87-2,19; I

2 74%). Dette resultat antydede, at HIF-1α havde tydelig prognostisk betydning i forskellige HNC sygdomstilstande typer. Desuden fandt vi, at og en positiv definition af HIF-1α ændres også den prognostiske betydning. Den prognostiske værdi af HIF-1α overekspression eksisterede kun ved brug af farvning og procent (HR = 1,82; 95% CI 1,42-2,33; I

2 9,9%). Det foreslås, at vi havde brug for at kombinere farvning og procentvise metoder til at evaluere udtrykket af HIF-1α i klinikken diagnose. Endvidere blev signifikante sammenhænge også observeret, når den metodiske kvalitet af undersøgelserne var ≥6, betydningen forsvandt, da 6. I denne metaanalyse, havde vi behandlet højsignifikant heterogenitet blandt de 26 undersøgelser, der vurderer sammenhængen mellem HIF-1α og OS. Undergruppe analyse foreslog, at heterogenitet i disse undersøgelser kan delvist forklares ved sygdom undertype, definition af positive og sygdom scenen. Når analysen af ​​OS blev udført uden hensyn til disse andre faktorer, blev opdaget heterogenitet (I

2 70,9% P = 0,000). Når analysen var begrænset til studier af nasopharynx og oropharynx, blev heterogenitet ikke detekteret. Heterogenitet blev heller ikke opdaget, når analysen var begrænset til undersøgelser, der definerede HIF-1α positive ved hjælp af farvning og procentvise metoder og undersøgelser af II-IV og III-IV patienter. Følsomhed analyser blev udført for at sikre, at resultaterne var pålidelige og gyldige.

Der var imidlertid flere begrænsninger, der skal overvejes i denne meta-analyse. Først blev prøvestørrelse af de samlede patienter er begrænset, og kun 7 omfattede undersøgelser var 100 i vores meta-analyse, den gennemsnitlige stikprøvestørrelse var relativt lille med 89,7 (lige 21-233). Den relative lille størrelse af prøven uundgåeligt kan øge risikoen for bias i denne meta-analyse. For det andet kan visse rapporter med negative eller kontroversielle resultaterne ikke rapporteres, og derfor publikation biasis var uundgåelig.

Som konklusion, resultaterne fra denne systematiske gennemgang foreslog, at overudtrykte HIFs var signifikant forbundet med øget risiko dødelighed. Undergruppe analyse afslørede, at overudtrykt HIF-1α var signifikant associeret med dårligere prognose af HNC i asiatiske lande. Endvidere blev HIF-1α overekspression signifikant associeret med dårligere OS i oral carcinoma, nasopharyngeal carcinom og oropharynx carcinoma, men ikke i larynx carcinoma. Men mere godt designet og der er behov for store undersøgelser prøve størrelse til at give yderligere beviser.

Støtte Information

Figur S1.

Egger s Offentliggørelse skævhed plot til undersøgelser vedrørende deltagelse af HIF-1α udtryk med samlet overlevelse: forholdet mellem effekten størrelsen af ​​de enkelte studier (HR, lodrette akse) og præcisionen af ​​estimatet undersøgelsen (standard fejl, vandret akse) .

doi: 10,1371 /journal.pone.0075094.s001

(TIF)

Figur S2.

Egger s Offentliggørelse skævhed plot til undersøgelser vedrørende sammenslutning af HIF-2α udtryk med samlet overlevelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0075094.s002

(TIF)

tabel S1. Salg Karakteristik af undersøgelser indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0075094.s003

(DOCX)

tabel S2.

HRs (95% CI) af følsomhedsanalyse for metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0075094.s004

(DOCX)

tabel S3.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0075094.s005

(DOC)