PLoS ONE: Faktorer, der påvirker brug og Delay (≥8 uger) af adjuverende kemoterapi efter kolorektal cancer kirurgi og virkningen af ​​kemoterapi-brug og Forsinkelse på Oncologic Resultater

Abstrakt

Formål

For at evaluere faktorer, der påvirker brugen og forsinke ≥8 ugers adjuverende kemoterapi og virkningen af ​​kemoterapi brug og forsinkelse på overlevelse.

Metoder

Mellem 2005 og 2012, konsekutive patienter med stadie II og III kolorektal cancer, der blev behandlet med stor helbredende resektion blev indrulleret.

Resultater

Blandt 750 patienter med stadie II (n = 318) og III (n = 432) sygdom, 153 (20,4%) har ikke modtaget kemoterapi. Blandt 597 patienter med adjuvans kemoterapi, 31 (5,2%) begyndte kemoterapi 8 uger eller mere efter kirurgi. Faktorer forbundet med ikke modtager kemoterapi var: alder ≥80 år (hazard ratio [HR] = 5.2), American Society of Anesthesiologists score ≥3 (HR = 1,9), underliggende cerebrovaskulær sygdom (HR = 1,7), fase II sygdom (HR = 2.0), tilstedeværelse af postoperative komplikationer (HR = 2,2) eller intensivafdelingen optagelse (HR = 2,4). Faktorer forbundet med kemoterapi forsinkelse ≥8 uge var: mandlige køn (HR = 4,2), rektal primær cancer (HR = 5,4), eller tilstedeværelse af postoperative komplikationer (HR = 2,5). Uafhængige prognostiske faktorer for samlet overlevelse inkluderet TNM III etape (HR = 2,04) og kemoterapi forsinkelse ≥8 uger (HR = 0,39) eller 8 uger (HR = 0,22). Uafhængige prognostiske faktorer for sygdomstilbagefald overlevelse var TNM III etape (HR = 2,26) og kemoterapi forsinkelse. 8 uger (HR = 0,35)

Konklusioner

postoperative komplikationer var forbundet med både mangel af og forsinket kemoterapi. Rettidig initiering af kemoterapi, defineret som 8 uger, var en gunstig prognostisk faktor for den samlede og tilbagefald overlevelse. For at øge andelen af ​​patienter i kemoterapi og rettidig påbegyndelse af kemoterapi, bør kirurgiske komplikationer minimeres efter kurativ resektion

Henvisning:. Kim IY, Kim BR, Kim YW (2015) Faktorer, der påvirker brug og Delay (≥8 uger) af Adjuverende kemoterapi efter kolorektal cancer kirurgi og virkningen af ​​kemoterapi-brug og Forsinkelse på Oncologic resultater. PLoS ONE 10 (9): e0138720. doi: 10,1371 /journal.pone.0138720

Redaktør: Ramon Andrade de Mello, University of Algarve, Portugal

Modtaget: April 6, 2015; Accepteret: September 2, 2015; Udgivet: 18 September, 2015

Copyright: © 2015 Kim et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Den aktuelle data kommer fra det institutionelle databasen og indeholder fortrolige patientoplysninger. Patienterne havde ikke godkende fordelingen af ​​deres oplysninger til offentligheden. Vores Institutional Review Board (Wonju Severance Christian Hospital) begrænser distributionen af ​​data af etiske grunde, og disse begrænsninger er i overensstemmelse med den godkendte godkendelsesproceduren. Alle data er tilgængelige efter anmodning. Interesserede forskere kan indsende anmodninger om data til den tilsvarende forfatter

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har ingen konkurrerende interesser at erklære

Introduktion

Helbredende kirurgisk resektion er den primære behandling modalitet for tarmkræft. Efter resektion, er adjuverende kemoterapi udføres for at reducere risikoen for metastase og tilbagefald [1]. Selvom kvantificere onkologiske fordele ved adjuverende kemoterapi er svært, kemoterapi med fluoruracil og folininsyre forbedrer overlevelsen med 3,6% hos patienter med stadie II tyktarmskræft [2]. Ifølge en metaanalyse af Dube

et al

. [3], adjuverende kemoterapi med fluorouracil forbedret overlevelse med 5% for patienter med Dukes C tyktarmskræft og adjuverende chemoradiation terapi øget overlevelse med 9% for patienter med Dukes B og C rektal cancer. I 2011 kun 64% af patienter med stadium III tyktarmskræft modtaget adjuverende kemoterapi i USA [4]. Anvendelse af kemoterapi er forbundet med alder, race, underliggende sygdom, ægteskabelig og økonomisk status, og forekomsten af ​​postoperative komplikationer [5].

Virkningen af ​​forsinket kemoterapi på overlevelse er kontroversiel på grund af mangel på højt niveau beviser. Faktorer forbundet med kemoterapi forsinkelse er alder, race, postoperative opsving, underliggende sygdom, histologiske kvalitet, og civilstand [6].

Selvom nuværende National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer anbefaler adjuverende kemoterapi for folk med trin II og III kolorektal cancer efter kirurgi [7, 8], der ikke er fastlagt retningslinjer for tid til kemoterapi indvielse. Fleste kliniske forsøg begunstiger initiering af adjuvans kemoterapi for tyktarmskræft inden 6 til 8 uger efter kirurgi [9, 10]. Således et randomiseret forsøg evaluere effekten af ​​forsinket kemoterapi på patientens overlevelse ville være uetisk.

Til dato, begrundelse for brug og forsinkelse af adjuverende kemoterapi er ikke blevet grundigt undersøgt og sammenhængen mellem kemoterapi forsinkelse og onkologisk udfald fortsat uklart. Denne undersøgelse havde til formål at evaluere faktorer, der påvirker brugen og forsinke ≥8 ugers kemoterapi efter kolorektal cancer kirurgi og virkningen af ​​kemoterapi brug og forsinkelse på onkologiske udfald.

Metoder

Patienter

Denne retrospektiv kohorteundersøgelse blev udført på et tertiært henvisning center efter styrkelse Indberetning af observationsstudier i Epidemiologi (Strobe) retningslinjer [11]. Alle kliniske undersøgelser blev udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-deklarationen og blev godkendt af Institutional Review Board of Wonju Severance Christian Hospital (YWMR-14-5-099). Alle deltagere, forudsat at deres skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse, og den etiske komité godkendte denne godkendelsesproceduren. Informeret samtykke opnåedes fra alle patienter før kirurgi. Mellem 2005 og 2012, blev 750 patienter i træk gennemgår større resektion for fase II og III kolorektal cancer tilmeldt. Kriterier blev histologisk bekræftet kolorektal cancer og større kolorektal resektion med helbredende hensigt. Patienter med stadium I og IV sygdom og dem, der gennemgår R2 resektion for makroskopisk residual sygdom eller nonresectional procedurer for colorectal cancer, blev udelukket.

Undersøgelse endepunkter

Det primære effektmål var identificere faktorer, der påvirker brug og forsinkelse ≥ 8 uger adjuvans kemoterapi efter kolorektal cancer kirurgi. Det sekundære endepunkt var effekten af ​​brug og forsinkelse af kemoterapi ≥8 uger på onkologiske udfald.

Præoperativ chemoradiation terapi

Patienter med klinisk fase T3 eller T4 og /eller lymfeknude-positiv endetarmskræft gennemgik præoperativ chemoradiation terapi. En lang kursusplan blev brugt og samlede stråledosis var 50,4 Gy. Stråling blev leveret til hele bækken (45 Gy i 25 fraktioner) med et løft til den primære tumor (5,4 Gy i 3 fraktioner) i løbet af 5 uger. Intravenøs kemoterapi (425 mg /m

2 5-fluorouracil og 20 mg /m

2 leucovorin) blev administreret under uge 1 og 5 i strålebehandling.

Kirurgi, adjuverende behandling, og opfølgning op

Efter standardiserede præoperative forberedelser, standard kirurgiske procedurer blev udført. Komplet mesocolic excision for tyktarmskræft og total mesorectal excision for endetarmskræft blev udført ved hjælp af standard kirurgiske procedurer.

Efter genopretning fra kirurgi, alle patienter med stadie II og III sygdom blev anbefalet at få kemoterapi ifølge NCCN retningslinjer. Alle sager blev drøftet på ugentlige teammøder tværfaglige. Oxaliplatin eller irinotecan-holdige regimer blev anset for stadie II patienter med høj risiko funktioner (tumorer, der var T4 eller histologisk grad 3 eller 4, peritumoral lymphovascular engagement, tarmobstruktion, T3 læsioner med lokaliseret perforering, positiv resektion margin, eller perineurale invasion) . Kemoterapi omfattede fluoropyrimidin (fluorouracil med folinsyre og capecitabin) alene eller i kombination med oxaliplatin (FOLFOX) /irinotecan (FOLFIRI).

Adjuverende strålebehandling blev brugt til patienter med stadie II og III endetarmskræft. Adjuverende strålebehandling blev udført som følger. Fluoruracil kemoterapi bestod af 425 mg /m

2 af 5-fluorouracil og 20 mg /m

2 af leucovorin i 5 dage hver 28. dag for seks cyklusser. Strålebehandling blev udført efter den anden runde af kemoterapi og bestod af 50,4-54 Gy leveres i 28 til 30 fraktioner.

Alle kirurgiske patienter blev registreret i en dedikeret kolorektal database og følges på 3- eller 6-måneders interval for de første 5 år og derefter årligt derefter.

Effektmål

Tid til kemoterapi blev defineret som varigheden fra kirurgi til initiering af adjuverende kemoterapi. Kemoterapi forsinkelse blev defineret ved hjælp af 8 uger som cutoff. Postoperative komplikationer blev defineret som hændelser, der krævede yderligere behandling inden for 30 dage kirurgi, baseret på Clavien-Dindo klassificering. Konvertering til åben kirurgi blev defineret som færdiggørelse af planlagte kirurgiske procedurer ved hjælp af en konventionel laparotomi snit. Behandlingsrelaterede variabler såsom intensiv pleje enhed (ICU) pleje eller blodtransfusion blev inkluderet i analysen, hvis de var forpligtet inden for 48 timer efter den primære operation. Den 48-timers grænse søgte at vurdere intraoperative patient byrder frem for postoperative komplikationer. Vi antog, at ICU optagelse eller transfusion inden for 48 timer indikeret øjeblikkelig kirurgisk stress.

Statistisk analyse

Alle statistiske analyser anvendes MedCalc Statistisk Software version 15.2.2 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgien) og IBM SPSS Statistics til Windows, version, 21,0 (IBM, Armonk, NY, USA). Kategoriske variabler blev beskrevet af frekvenser og procenter og sammenlignet under anvendelse af chi-square test eller Fishers eksakte test efter behov. Kontinuerlige variabler blev beskrevet som middelværdi og standardafvigelse og analyseret af Students

t

-test. Faktorer i forbindelse med anvendelse og forsinkelse af kemoterapi blev identificeret ved logistisk regressionsanalyse. Overlevelsesanalyse var ved Kaplan-Meier-metoden med log rank test og Cox proportional hazard model. En

s

-værdi. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Nærmere oplysninger om adjuverende kemoterapi

Blandt 750 patienter med stadie II (n = 318) eller III (n = 432) sygdom, blev adjuverende kemoterapi udført i 597 (79,6%). Blandt 597 patienter med adjuverende kemoterapi, 31 (5,2%) modtog kemoterapi 8 uger eller mere efter operationen. Detaljerede kemoterapi data er præsenteret i tabel 1.

Faktorer forbundet med ingen brug af adjuverende kemoterapi

Baseret på multivariat analyse, faktorer forbundet med ikke modtager kemoterapi var alder ≥80 år (hazard forholdet [HR] = 5,2), American Society of anesthesiologists (ASA) score ≥3 (HR = 1,9), underliggende cerebrovaskulær sygdom (HR = 1,7), fase II-sygdom (HR = 2,0), tilstedeværelse af postoperative komplikationer (HR = 2,2 ) og ICU optagelse (HR = 2,4). Brugen af ​​præoperativ chemoradiation for endetarmskræft øget brugen af ​​adjuverende kemoterapi (11,4% vs. 4,6%, p = 0,012). Men i multivariat analyse, var dette ikke en selvstændig faktor for brugen af ​​kemoterapi (tabel 2).

Faktorer forbundet med adjuverende kemoterapi forsinkelse

Baseret på multivariat analyse, faktorer, der påvirker kemoterapi delay ≥8 uger var hankøn (HR = 4,2), rektal primær cancer (HR = 5,4), og tilstedeværelsen af ​​postoperative komplikationer (HR = 2,5). Brugen af ​​præoperativ chemoradiation behandling for endetarmskræft påvirkede ikke adjuverende kemoterapi forsinkelse. Satser for adjuverende kemoterapi var 19,4% hos patienter med 8 eller flere uger og 11% hos patienter, der fik behandling i mindre end 8 uger (tabel 3).

Oncologic resultater ved brug og forsinkelse af adjuverende kemoterapi

5-års samlede overlevelsesrate var 39,4% i ikke-kemoterapi gruppe, 56,5% i ≥8-uge, og 80,1% i 8-ugers (p 0,001) (figur 1 ). Det 5-års gentagelse overlevelse sats var 44,8% i ikke-kemoterapi gruppe, 39,6% i ≥8 ugers forsinkelse gruppe og 71,2% i 8-ugers (p 0,001) (figur 2).

Fem-års satser med gruppe: 39,4% ingen kemoterapi; 56,5% delay ≥8 uger; 80,1% 8 uger (p 0,001)

Fem-års satser med gruppe:. 44,8% ingen kemoterapi; 39,6% delay ≥8 uger; 71,2% 8 uger (p 0,001).

Prognostiske overlevelse faktorer ved Cox proportional hazard modellering

Uafhængige prognostiske faktorer for samlet overlevelse inkluderet TNM III etape (HR = 2,04) , kemoterapi brug (efter ≥8 uge: HR = 0,39 og inden for 8 uger: HR = 0,22). Uafhængige prognostiske faktorer for tilbagefald overlevelse var TNM III etape (HR = 2,26) og kemoterapi brug. (Inden for 8 uger, HR = 0,35) (tabel 4)

Diskussion

De vigtigste resultater af denne undersøgelse var, at forskellige faktorer påvirkede manglende kemoterapi (ældre alder, ASA score, underliggende cerebrovaskulær sygdom, stadie II-sygdom, postoperative komplikationer, og ICU optagelse) og forsinkelse af kemoterapi (mandlig, endetarmskræft, og postoperative komplikationer), med undtagelse af postoperative komplikationer. Begge manglende kemoterapi og delay ≥8 uger negativt påvirket samlet og tilbagefald overlevelse. Rettidig initiering af kemoterapi ( 8 uger) var en positiv prognostisk faktor for den samlede og tilbagefald overlevelse

Faktorer, der er forbundet med brugen af ​​adjuverende kemoterapi

Forskellige faktorer var forbundet med brugen. adjuverende kemoterapi. Ældre patienter får adjuverende kemoterapi sjældnere end yngre patienter [12, 13]. Dobie

et al

[14] fandt, at antallet af adjuverende kemoterapi faldt med fremskreden alder.; i deres undersøgelse, 78,9% af patienterne i 66- til 70-årige gruppe modtaget kemoterapi mod 71,2% i 71- til 75-årige gruppe, 56,3% i 76- til 80-årige gruppe , 29,8% i 81- til 85-årige gruppe og 8,1% i 86-års-eller-ældre gruppe. Vi observerede det samme mønster af fald i kemoterapi brug med stigende alder.

Patient komorbiditet er også relateret til kemoterapi brug. De fleste undersøgelser, der måler dette resultat bruger Charlson komorbiditetsindeks, med en højere indeks score forbundet med en lavere sats for kemoterapi brug [13, 15]. Gross

et al

. [16] viste, at kroniske sygdomme såsom kongestiv hjerteinsufficiens, kronisk obstruktiv lungesygdom og diabetes indflydelse faldt brugen af ​​adjuverende kemoterapi. I denne undersøgelse, underliggende cerebrovaskulær sygdom var en negativ prædiktor for kemoterapi brug.

Patient funktionelle status er en anden vigtig faktor, når man overvejer kemoterapi brug. Age, komorbiditet, og funktionel status er tæt knyttet til præoperativ sundhedsstatus. Selvom data er knappe på funktionelle status og anvendelse af kemoterapi i en adjuverende patienter med stadium IV sygdom og reduceret performance status er mindre tilbøjelige til at modtage palliativ kemoterapi [17]. Som et mål for funktionel status, brugte vi ASA score, som er et udbredt klassificeringssystem til forudsigelse postoperativ morbiditet og mortalitet. Vi observerede, at ASA score på 3 og 4 var uafhængige negative prædiktorer for brug af kemoterapi.

Tumor histopatologi er relateret til kemoterapi brug. Større antal metastatiske lymfeknuder er forbundet med mere hyppig brug af kemoterapi [13], sandsynligvis på grund af øget konsultation behov [18]. Kirurgiske og medicinske onkologer tendens til at være mere aktive i at anbefale kemoterapi hos patienter med højere risiko tumorer. I vores undersøgelse, blev antallet af metastatiske knuder ikke er relateret til brug af kemoterapi, men stadie III sygdom blev forbundet med mere hyppig brug af kemoterapi i forhold til fase II.

postoperative komplikationer resultere i forlænget patient opsving, længere hospital ophold, og en højere sandsynlighed for tilbagetagelse [19, 20]. Følgelig er tilstedeværelsen af ​​postoperative komplikationer forbundet med mindre hyppig anvendelse af kemoterapi, [21] som blev bekræftet i denne undersøgelse.

Hospital eller læge faktorer kan også påvirke kemoterapi brug. Denne undersøgelse blev udført i en enkelt tertiær henvisningscenter, som tillod god kontrol af systemiske faktorer. I vores hospital, blev adjuverende behandling planer baseret på de endelige patologi rapporter og besluttede efter operation i ugentlige møder tværfaglige teams. De behandlende onkologer forklarede den overordnede adjuvans behandlingsplan og anslået patientens prognose. Patienter og familie valgte derefter, om ikke at modtage adjuverende kemoterapi og nogle afviste yderligere behandling. Vi kunne ikke vurdere hyppigheden af ​​patientens afslag. Hertil kommer, socioøkonomisk status og race /etnicitet, civilstand, område bopæl, og indkomst påvirker brugen af ​​kemoterapi [5, 12, 22, 23].

Faktorer forbundet med forsinkelse af adjuverende kemoterapi

Ældre alder, sorte race, langvarig postoperative opsving, svær komorbiditet, avanceret histologiske kvalitet, og ugift status er forbundet med forsinkelse af adjuverende kemoterapi [19, 22, 24]. I denne undersøgelse, tilstedeværelse af postoperative komplikationer var en uafhængig prædiktor for kemoterapi forsinkelse. I forsinket kemoterapi gruppe, 90,3% var mænd (

vs

. 62,5% i det nondelayed gruppe), 83,9% havde endetarmskræft (

vs

. 43,6% i det nondelayed gruppe), 58.1% erfarne postoperative komplikationer (

vs

. 26,9% i nondelayed gruppe) og 25,8% havde anastomotiske lækage (

vs

. 2,8% i nondelayed gruppe). Disse faktorer syntes at være relateret til kirurgiske resultater. Mand sex er en velkendt risikofaktor for anastomotiske lækage efter rektal cancer kirurgi [25]. Således bør kirurger være opmærksom på de skadelige virkninger af postoperative komplikationer til tiden til kemoterapi indvielse.

Institutionel forsinkelse mellem høringer er blevet foreslået som en anden faktor relateret til kemoterapi forsinkelse [6]. I denne undersøgelse, alle inkluderede patienter opereret i vores hospital og blev drøftet på tværfaglige teammøder. Derfor er effekten af ​​institutionelle forsinkelse sandsynligvis ville være lille.

Oncologic udfald relateret til brugen og forsinkelse af kemoterapi

Adjuverende kemoterapi forbedrer de overordnede og tilbagefald-fri satser for overlevelse i fase II og III kolorektal cancer [12]. En meta-analyse viste, at mere end 8 ugers forsinkelse til adjuverende kemoterapi i fase III kolorektal cancer forværret samlet overlevelse [22]. Zeig-Owens

et al

. [23] viste imidlertid, at en kemoterapi forsinkelse på mere end 45 dage ikke var forbundet med overlevelse af patienter med stadie II og III tyktarmskræft. Yderligere kontroverser er over definitionen af ​​forsinkelse, som er blevet defineret som 45 dage [23, 26], 8 uger [27-29], og 3 måneder [19] i forskellige undersøgelser. I denne undersøgelse, forsinkelse af kemoterapi ≥8 uger viste onkologiske fordele i form af samlet overlevelse sammenlignet med ingen kemoterapi, men ingen fordele i tilbagefald overlevelse. Rettidig initiering af kemoterapi i 8 uger var en gunstig prognostisk faktor for den samlede og tilbagefald overlevelse. Postoperative komplikationer er foreslået at være risikofaktorer for ringere onkologiske resultater [30]. I denne undersøgelse blev kirurgiske komplikationer forbundet med manglende og forsinkelse af kemoterapi, men var ikke en prognostisk faktor. Denne undersøgelse anvendte 8 uger som cutoff for kemoterapi forsinkelse. Denne beslutning var baseret på sygesikring Anmeldelse Assessment service Sydkorea hævder data til tiden til kemoterapi initiering hos patienter med colorectal cancer. I Korea, hvis patienterne ikke modtager adjuverende kemoterapi eller underkastes kemoterapi efter mere end 8 uger, skal behandlende læger anmelde et statsligt organ.

Denne undersøgelse var begrænset af sin single-center, retrospektive design. Hertil kommer, data vedrørende nedsættelse eller afbrydelse kemoterapi dosis var ikke tilgængelig. Selv om alle medicinske journaler blev gennemgået, vi anerkender, at nogle behandlingsrelaterede bivirkninger såsom ICU optagelse eller transfusion kunne have været savnet.

Sammenfattende vi identificerede faktorer i forbindelse med ikke modtager kemoterapi eller oplever en ≥8 uger forsinkelse på kemoterapi i en adjuverende efter operation for fase II eller III kolorektal cancer. Blandt de undersøgte faktorer, tilstedeværelsen af ​​postoperative komplikationer korrelerede med både ikke modtager og forsinkelse af kemoterapi. Rettidig initiering af kemoterapi ( 8 uger efter operation) var en positiv prognostisk faktor for den samlede og tilbagefald overlevelse. For at øge andelen af ​​patienter i kemoterapi og rettidig påbegyndelse af kemoterapi, bør kirurgiske komplikationer minimeres efter kurativ resektion.

Tak

Vi vil gerne takke professor Jee Hyun Kong (Department of Hematology- Oncology), Hyun Soo Kim (Institut for Intern Medicin), Jong Young Lee (Department of Radiation Oncology), og Seung Whan Cha (Department of Radiology) for deres indsigtsfulde kommentarer til dette manuskript og støtte i tværfaglige teammøder. Dette håndskrift blev præsenteret på 2015 American Society of Clinical Oncology Mave Cancers Symposium (Januar 15-17, 2015 i San Francisco, Californien). Vores Institutional Review Board har etiske restriktioner om fordeling af data; disse begrænsninger er i overensstemmelse med den godkendte godkendelsesproceduren. Alle data er tilgængelige efter anmodning. Interesserede forskere kan forelægge en ansøgning data til den tilsvarende forfatter.