Struktur af klasse C GPCR metabotropiske glutamat receptor 5

Glutamat er den dominerende excitatoriske neurotransmitter i centralnervesystemet. De metabotrope glutamatreceptorer (mGlu) -receptorer kan opdeles i tre grupper på grundlag af deres sekvenslighed. Den mGlu5 er rigeligt overalt i cortex, hippocampus, striatum, og nucleus caudatus, der er involveret i følelser, motivation og kognition.

Her har vi rapporteret, at strukturen blev løst ved molekylær udskiftning med en kopi af receptor i den asymmetriske enhed. Struktur analyse viser, at mGlu receptorer har en usædvanlig struktur omfattende et stort ekstracellulært domæne bestående af VFT, som binder glutamat og et cystein-rige domæne (CRD). Den mest markante forskel mellem mGlu5 og anden receptor er positionen ofTm5.

Som mGlu5 er en lovende terapeutisk mål og negative allosteriske modulatorer (Nams), som reducerer mGlu5 receptor-aktivering er under kliniske forsøg til behandling af fragilt X-syndrom, depression, angst.

Dette arbejde giver en detaljeret fortolkning af kernen domæne af en klasse C GPCR, tilføje de ekstra cellulære domæne strukturer. Den mGlu5 receptorstruktur øger også vores forståelse af virkningsmekanismen for allosteriske modulatorer til metabotropiske receptorer, og vil gøre udformningen af ​​modulatorer. Der er en meget lovende i behandlingen af ​​alvorlige neuropsykiatriske lidelser.

DNA methylering spiller en vigtig og afgørende rolle i mange biologiske processer, herunder undertrykkelse af gentranskription, vedligeholdelse af gen prægning og X-kromosom inaktivering. I denne undersøgelse, vi systematisk profilere methylome af menneskelige tidlige embryoner fra zygotisk scenen igennem til efter implantation af hel-genom bisulfit sekventering.

methylome af menneskelige embryoner ligner dem af musefostre, men gør har distinkte features.A dramatisk fald i DNA-methylering forekommer mellem befrugtning og 2-celle stadiet, med det gennemsnitlige niveau af methylering faldende. Dette er i modsætning til tidligere observationer i mus.

Næste vi analyserede ligheder og forskelle i DNA-methylering mellem sperm og oocyter. Resultaterne viser, at demethylering af den faderlige genomet er meget hurtigere end den maternale genom. Når man overvejer forholdet mellem DNA methylering og histon modifikationer, bruger vi chip-Seq tilgang, og fandt, at theH3K27me3 regioner generelt har lave niveauer af DNA methylering i humane ES-celler og ICM.

Vores arbejde giver forståelse af kritiske funktioner i methylome af menneskelige tidlige embryoner, såvel som for dets forhold til reguleringen af ​​genekspression og undertrykkelse af transposoner.