PLoS ONE: Den gennemsnitlige legemsoverflade Voksne cancerpatienter i UK: et multicenter Retrospective Study

Abstrakt

De fleste af kemoterapi narkotika doseres baseret på kroppens overfladeareal (BSA). Ingen standard BSA værdier for patienter, der behandles i Det Forenede Kongerige er tilgængelige på at basen dosis og omkostningsberegninger. Vi har derfor efterfølgende vurderede BSA af patienter i kemoterapi behandling på tre onkologiske centre i Storbritannien mellem 1

st januar 2005 og 31

st december 2005.

I alt 3613 patienter, der fik kemoterapi for hoved og hals, ovarie-, lunge-, øvre GI /bugspytkirtel, bryst eller tarmkræft blev inkluderet. Den samlede gennemsnitlige BSA var 1,79 m

2 (95% CI 1,78-1,80) med en gennemsnitlig BSA for mænd af 1,91 m

2 (1,90-1,92) og 1,71 m

2 (1,70-1,72) for kvinder. Resultaterne var konsistent på tværs af de tre centre. Ingen signifikante forskelle blev bemærket mellem behandling i adjuvans eller palliativ indstilling i patienter med bryst- eller tarmkræft. Men statistisk signifikant, omend lille, blev påvist forskelle mellem nogle tumor grupper.

I betragtning af konsistensen af ​​resultater mellem tre geografisk adskilte engelske cancer-centre, mener vi, at resultaterne af denne undersøgelse kan generaliseres og anvendes i fremtidige omkostningsberegninger og budgettering for nye kemoterapeutiske stoffer i Storbritannien

Henvisning:. Sacco JJ, Botten J, Macbeth F, Bagust A, Clark P (2010) den gennemsnitlige legemsoverflade Voksne cancerpatienter i Storbritannien: En multicenter retrospektiv undersøgelse. PLoS ONE 5 (1): e8933. doi: 10,1371 /journal.pone.0008933

Redaktør: Beverley J. Shea, CIET, Canada

Modtaget: Juni 30, 2009; Accepteret: 18. december 2009; Udgivet: 28 Januar 2010

Copyright: © 2010 Sacco et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Liverpool anmeldelser og implementering Group, herunder AB, blev finansieret af National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme at foretage anmeldelser af fremlagt beviser til støtte for NICE teknologiske vurderinger, herunder STA’er nævnt i tillæg C (projekt numre 08/88/01, 08/40/01, 08/207/01, 09/59/01). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. De synspunkter og holdninger her, er forfatternes og afspejler ikke nødvendigvis de af National Institute of Health and Clinical Excellence eller Department of Health

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser .

Introduktion

Krop overfladeareal (BSA), på trods af veldokumenterede begrænsninger, forbliver den hyppigst anvendte foranstaltning til beregning af dosis af cytotoksiske lægemidler i kemoterapi [1], [2] . Doseringen af ​​cytostatika er baseret på den iagttagelse, at fysiologiske variabler i relation til stofskifte narkotika og elimination, såsom basal stofskifte, nyrefunktion og leverfunktion, variere mellem individer efter overfladeareal [3]. Denne type dosering beregning har traditionelt været anset for at reducere variation i eksponeringen narkotika mellem patienterne. nyere forskning har imidlertid sat spørgsmålstegn ved pålideligheden af ​​BSA-baseret forudsigelse af narkotika clearance, da den samme dosis af lægemiddel (per m

2) ofte resulterer i meget forskellige farmakokinetiske profiler og toksicitet i forskellige patienter [4], [5] . Et eksempel er den betydelige den individuelle variabilitet af etoposid clearance (variationskoefficient på 30%) observeret i en undersøgelse foretaget af Ratain et al [6].

Den mest udbredte formel for BSA beregning at udtænkt af Du Bois og Du Bois i 1916. gips forme af ni individer blev skåret i små stykker i et forsøg på at måle den todimensionale overfladeareal af huden. Hver enkelt krop /hud overfladeareal blev derefter beregnet og Du Bois og Du Bois besluttet, at BSA var relateret til højde og vægt ved formlen: (kg)

0,425 × højde (cm)

0,725 × 0,007184 [7 ]. Især blev denne formel stammer fra 9 emner kun, hvoraf den ene var et barn. Den alder, køn og ernæring af disse fag, studerede i midten af ​​første verdenskrig, er usandsynligt, at være sammenlignelig med patienter i kemoterapi i 2009. Men selv om flere andre formler, siden er blevet fremsat [8], [ ,,,0],9], [10], ingen af ​​disse har vundet udbredt accept.

Drug dosering bestemmes sædvanligvis ved at gange patientens BSA med en konstant, der er blevet udledt for hvert lægemiddel i fase 1 og 2 studier. Trods opfordringer til BSA dosering skal udskiftes med dosering baseret på farmakokinetik eller farmakodynamik, disse nye metoder er endnu ikke aftalt [5], [11]. De få undtagelser omfatter carboplatin dosering, som er baseret på kreatininclearance [12] og folinsyre redning efter methotrexatinfusionen som er baseret på serum methotrexat niveauer.

Med udviklingen af ​​nye, som regel dyre kemoterapi og immunterapi narkotika de kommissærer og udbydere af kræftbehandling samt National Health service (NHS) som helhed er nødt til at vurdere, hvor meget en bestemt terapi i gennemsnit vil koste om året. Sådanne skøn er afhængige dels på en præcis vurdering af kroppens overfladeareal. Selv om en gennemsnitlig BSA på 1,73 m

2 er blevet citeret i tidligere arbejde [13], denne historiske værdi er usandsynligt at repræsentere patienter aktuelt behandles i Det Forenede Kongerige (UK), og tager ikke hensyn til kønsspecifikke forskelle eller seneste stigninger i fedme i befolkningen generelt.

nyere undersøgelser udført uden for Storbritannien give nogle retningslinjer. En australsk undersøgelse [2] af 2838 patienter i kemoterapi mellem maj 1996 og december 2000 ankom en samlet gennemsnitlig BSA på 1,80 m

2 (kvinde 1,70 m

2, mandlig 1,89 m

2), mens der i en international retrospektiv audit af 1650 patienter på fase i forsøg mellem 1991 og 2001, Baker et al [14] rapporterede en BSA på 1,86 m

2. Især sidstnævnte undersøgelse potentielt repræsenterer en montør gruppe af patienter med en højere BSA end den generelle befolkning.

Manglen på en standard BSA-værdi som grundlag disse beregninger dosis og omkostninger afspejles i de forskellige værdier anvendt af National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) i vurderingen af ​​nye agenter. For eksempel, i de seneste vejledning om administration af cetuximab og bevacizumab til patienter med metastatisk kolorektal cancer en gennemsnitlig BSA på 1,75 m

2 blev anvendt [15]. Men beviserne reviewgruppen for brug af cetuximab for patienter med planocellulært karcinom i hoved og hals [16] brugte en gennemsnitlig BSA på 1,7 m

2. I en vurdering af pemetrexed til den anden linje behandling af ikke-småcellet lungekræft, producenterne antaget en gennemsnitlig BSA på 1,7 m

2, mens beviserne reviewgruppen brugt en BSA på 1,83 m

2 [17]. Selv om disse værdier virker ret ens, kan små forskelle være af stor betydning, da de kan have en effekt på brugen af ​​en ekstra hætteglas med kemoterapi, der fører til potentiel affald og derfor øgede omkostninger del.

Dosis banding, hvorved ordineret kemoterapi doser rundes op eller ned til forudbestemte standard doser, er en almindelig praksis, herunder i de tre centre undersøgt. I nogle maligniteter, dette reducerer spild, behandling forsinkelser og minimerer fejl ved fremstilling usædvanlige mængder af kemoterapimiddel [2], [18]. Dosis banding er næsten altid udføres inden for en 5% tolerance grænse og derfor ikke medfører en væsentlig ændring af den indgivne dosis.

Denne undersøgelse blev designet til at etablere den gennemsnitlige BSA af patienter i kemoterapi i Storbritannien, og om der er statistisk signifikante forskelle i BSA værdier for:

Typeface = “12”, patienter i forskellige dele af landet

Typeface = “12” mænd og kvinder

Skrifttype = “12”, patienter med forskellige tumortyper

Typeface = “12”;. patienter, der fik adjuverende kemoterapi, og dem, der modtager palliativ eller anden linje behandling

med denne information, mere præcise estimater kan være lavet af den gennemsnitlige dosis af en agent og den sandsynlige deraf følgende omkostninger for en tjeneste af dyre lægemidler.

Metoder

Etik Statement

undersøgelsen gjorde ikke kræver patient samtykke eller godkendelse af en etisk komité, som ingen intervention var involveret, blev data anonymiseret, og ingen patient identificere oplysninger var inkluderet.

en retrospektiv undersøgelse blev udført vurdering af patienter i kemoterapi behandling i tre kræftcentre i forskellige områder i England og Wales-the Clatterbridge Center for Onkologi i Merseyside, Velindre Cancer Centre i Cardiff og Dorset Cancer Center i Poole.

i hvert af disse centre, blev der indsamlet data om patienter, der startede en kemoterapi mellem 1

st januar 2005 og 31

st december 2005. i Patienter, der får kemoterapi for følgende kræftformer blev inkluderet: hoved og hals, ovarie-, lunge-, øvre GI /bugspytkirtel, bryst og tyk-. Alle intravenøse og orale kemoterapi blev inkluderet undtagen enkeltstof carboplatin, fordi beregningen af ​​dosis for dette stof er uafhængig af BSA. Immunterapi, intratekal og intrapleural kemoterapi blev også udelukket. Ingen minimumsalder blev anvendt.

I Poole og Cardiff, hvor dokumentationen for alle kemoterapi recepter holdes elektronisk, var det muligt at få alle de relevante data ved at eksportere patienternes detaljer fra edb kemoterapi programmer (Clinichemo og ChemoCare) . En del af patienterne de lungekræft i Cardiff fik deres kemoterapi på Llandough Hospital og data om højde, vægt og BSA blev opnået fra den lokale tumor-specifikke database.

I Clatterbridge, er kemoterapi recepter ikke registreret elektronisk og så kun demografiske data kunne opnås elektronisk fra MAXIMS databasen. Højde, vægt og BSA blev opnået fra de oprindelige kemoterapi scripts, som er indgivet til patienternes kliniske optegnelser.

alder, køn, højde og vægt for hver patient blev registreret. BSA på deres kemoterapi recept blev også bemærket. Hvis en patient begyndte mere end en kemoterapi i perioden 12 måneder, blev de indsamlede data for hver regime, fordi deres vægt og dermed BSA kunne have ændret sig. Behandling hensigtserklæring (dvs. neo /adjuvans eller palliativ) blev også registreret for alle patienter med bryst- eller tarmkræft. Kun en lille procentdel af patienterne fik neoadjuverende kemoterapi, og disse sager indgik i adjuverende gruppen til analyse.

Ovenstående data blev indgået Excel-regneark. Vi genberegnede BSA for hver patient ved hjælp af Dubois og Dubois metode (BSA (m

2) = Vægt (kg)

0,425 × Ht (cm)

0,725 × 0,007184), og denne værdi blev anvendt til yderligere beregninger. Dette blev gjort for at kontrollere rigtigheden af ​​den oprindelige beregning og fjerne enhver dosis udjævningen.

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS-version 15. Alle betydning testning ansat en uafhængig prøve t-test, og var 2- halet .

Resultater

i alt 4318 patienter blev identificeret som opfylder kriterierne for støtteberettigelse. Et komplet datasæt blev opnået for 3613 patienter (84%), og over 80% af patienter fra hvert center blev inkluderet (figur 1). De resterende patienter blev ekskluderet, fordi et komplet datasæt var ikke tilgængelig på grund af unøjagtige arkivering og manglende eller utilgængelige optegnelser. Tabel 1 viser de demografiske data for patienter inkluderet i studiet.

Kun sager, hvor en fuld datasæt kunne opnås, blev inkluderet i undersøgelsen. Det var muligt for over 80% af patienterne i alle 3 centre, med kun et relativt lille antal udelukket, hovedsageligt på grund af misfiling eller tab af kemoterapi scripts.

Den samlede gennemsnit BSA for patientpopulation var 1,79 m

2 (95% CI 1,78, 1,80). For begge køn, BSA fordeling var ca. normale som vist i figur 2. Den gennemsnitlige BSA for mænd var 1,91 m

2 (1,90, 1,91) sammenlignet to1.71 m

2 (1,70, 1,72) for kvinder, med en median på 1,90 og 1,70 hhv. Tidligere undersøgelser har beskæftiget middelværdien frem for medianen, en konvention, vi har fortsat som fordelingen tilnærmet normal, og den gennemsnitlige bedre inkorporerer outliers, som kan have væsentlig indvirkning på koster.

Som illustreret fordelingen tilnærmer normal . i begge køn

forskel i den gennemsnitlige BSA mellem mandlige og kvindelige patienter var statistisk signifikant (p 0,0005), og tydelig i alle undergrupper, som vist i tabel 2. i begge køn, der var en svag negativ korrelation mellem BSA og alder, som vist i figur 3. fordelingen af ​​BSA-dataene for hver tumorstedet ved hver onkologiske center er vist i tabel 3. i hver tumorstedet, middelværdien BSA er konsistent på tværs af de tre centre med overlappende konfidensintervaller.

BSA var negativt korreleret med alderen hos begge køn som vist i ovenstående scatterplots. Den Pearson korrelationskoefficient var -0,124 og -0,157 henholdsvis og begge resultater var statistisk signifikante (p 0,0005). Vejviser

blev foretaget en sammenligning mellem BSA for patienter, der fik neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi og dem, der modtager behandling i palliativ indstilling for bryst- og kolorektal carcinom. I begge tilfælde var der ingen statistisk signifikante forskelle (p = 0,323 og p = 0,152 henholdsvis).

Til gengæld forskelle mellem tumorsteder er tydelige. Den gennemsnitlige BSA for kvinder med brystkræft var signifikant højere end for kvinder med colorectal, hoved og hals, lunge, øvre GI og ovariecancer (p 0,0005, 0,001, 0,0005, 0,0005 og 0,002 henholdsvis). Imidlertid ingen statistisk signifikante forskelle blev observeret blandt de sidstnævnte fem grupper.

Hos mænd, en højere gennemsnitlig BSA blev observeret i patienter med colorectal cancer sammenlignet med dem med øvre GI, lunge eller hoved- og halscancer (p = 0,019, 0,002 og 0,0005 henholdsvis). Mænd med hoved- og halscancer havde også en signifikant lavere BSA end dem med enten lunge eller øvre GI cancer (p = 0,026 og 0,010 henholdsvis).

Diskussion

Seneste mediedækning fortsætter med at fremhæve problemer med at indføre nye, dyre cancer kemoterapeutiske stoffer i NHS. Tilsynsorganer i flere lande, herunder Storbritannien, overveje rutinemæssigt dokumentation for omkostningseffektivitet, når der træffes beslutning om tilbagebetaling af nye terapeutiske midler. Evaluering af omkostningseffektivitet som udføres af NICE teknologi vurderingsprocessen [19] kræver, at anslå omkostningerne narkotika for den gennemsnitlige patient, som for de fleste kemoterapi narkotika indebærer beregninger baseret på forventede BSA værdier.

Vigtigheden af ​​at bruge nøjagtig data og passende beregningsmetoder kan illustreres af erfaring i England, hvor NICE overvejet fordelene ved pemetrexed [17] og erlotinib [20] sammenlignet med docetaxel til behandling af ikke-småcellet lungekræft. I begge tilfælde producenterne antages, at doser af docetaxel kunne beregnes på grundlag af en gennemsnitlig BSA på 1,7 m

2 for alle patienter (mandlige og kvindelige). Omkostningerne til pemetrexed blev beregnet på et lignende grundlag (erlotinib i tabletform kræver ikke dosisjustering ifølge BSA). På dette grundlag, viste det sig, at de ekstra omkostninger ved at skifte til pemetrexed er £ 3006 per patient og for erlotinib er £ 1.865 per patient.

Men beregningerne ansat en forholdsvis lav gennemsnitlig BSA, og ikke tage ind hensyn til virkningerne af distibution af BSA-værdier i befolkningen. Sidstnævnte kan have en betydelig indvirkning på den endelige vurdering af ekstraomkostninger, primært som følge af virkninger på hætteglas brug. Kemoterapeutiske stoffer ofte markedsføres i store størrelser hætteglas, hvilket fører til en trinvis frem for kontinuerlig stigning i hætteglas (og dermed omkostninger) med stigende BSA. Selv hætteglas deling kan hjælpe med at forhindre spild, dette er kun muligt i relativt store centre for mere almindelige tumortyper, og kan være påvirket af stabiliteten af ​​midlet.

Brug af BSA resultater for patienter med lungecancer i tabel 2 , og under forudsætning af 70% af disse patienter er mænd, det kombinerede befolkning betyde BSA ville være 1,818. En ny beregning ved hjælp af denne middelværdi BSA og under hensyntagen til fordelingen af ​​BSA-værdier er vist i tillæg S1. Incremental narkotika omkostninger per patient ville være £ 3712 (23% mere end oprindeligt foreslået) for pemetrexed og £ 1840 (1% mindre) for erlotinib. Forskelle af denne orden kan forventes at få stor betydning for apotek budgetter, og kan være afgørende i tilskudsafgørelser. Yderligere diskussion og eksempler på nytten af ​​de data, som denne undersøgelse findes i bilag S2, baseret på flere NICE teknologiske vurderinger.

I mangel af pålidelige skøn over BSA distribution i UK voksne patienter med cancer, omkostninger -effectiveness evalueringer har tidligere afhang af brugen af ​​data fra undersøgelser i andre lande (tabel 4). I denne undersøgelse, giver vi et skøn for det samlede gennemsnit BSA for patienter i kemoterapi på tre centre i England og Wales. Derudover har vi analyseret BSA efter geografisk område, køn og tumor site. Resultaterne var konsistent mellem de tre geografiske områder (North West England, South England og South Wales), og vi mener derfor, at disse værdier kan ekstrapoleres i hele den britiske befolkning.

Ikke overraskende BSA varieret med både køn og alder. Mænd havde en signifikant højere BSA værdi end kvinder (p 0,0005) og for både mænd og kvinder BSA faldt med alderen (fig. 2). Men sammenhængen mellem alder og BSA var relativt svag (Pearson korrelationskoefficient på -0,124 og -0,157 for henholdsvis mænd og kvinder). Især de Dorset patienter var ældre i gennemsnit end de to andre centre, men dette blev ikke afspejlet i væsentligt lavere BSA-værdier.

Denne undersøgelse blev designet til at tillade beregning af den gennemsnitlige BSA for patienter med forskellige tumor typer. Tumorstederne udvalgte afspejler de patienter almindeligvis behandlet med kemoterapi (som brystkræft). På den anden side prostatacancer, som primært behandlet med hormonbehandling var ikke inkluderet. Dette afspejles i den højere andel af kvindelige patienter i denne undersøgelse, som brystkræft og prostatakræft er de mest almindelige kræftformer hos mænd og kvinder henholdsvis. Vi specifikt koncentreret om større grupper til at fjerne bias fra små antal patienter behandlet med kemoterapi for andre tumor sites. Vi mener, at de fleste af tumorstedet grupper er store nok til at tillade generalisering af resultater selv om vi erkender, at vi havde data om forholdsvis få (155) hoved- og halscancer patienter. På grund af dette kriterium, har vi inkluderet to tumorsteder, bryst og ovarie, for hvilke patienter er næsten alle kvindelige, som tegner sig for den højere andel af kvindelige patienter i denne undersøgelse.

Det er almindeligt antaget, at patienter får palliativ kemoterapi har en lavere BSA end dem, der fik behandling i neoadjuverende eller adjuverende fordi de mere avancerede tumorer kan være forbundet med betydelig anoreksi og vægttab. Vi analyserede data fra to tumorsites (bryst og kolorektal carcinom) for at undersøge denne hypotese. I begge tilfælde var der ingen statistisk signifikant forskel mellem middelværdien BSA resultater, selv om palliativ kemoterapi inkluderet anden og tredje linje regimer. Dette kan skyldes strenge patient selektion for palliativ kemoterapi gør det mindre sandsynligt, at patienter med signifikant vægttab modtaget kemoterapi.

Der blev dog observeret små, men statistisk signifikante forskelle mellem nogle tumor grupper. Især kvinder med kræft i æggestokkene havde en signifikant lavere BSA end dem med brystkræft og patienter med lungecancer havde en signifikant lavere BSA end dem med tyktarmskræft. I begge tilfælde er det formentlig relateret til den velkendte sammenslutning af både æggestokkene og lungekræft med signifikant vægttab og anoreksi.

En maksimal BSA på 2 m

2 er almindeligt anvendt til dosisberegninger i overvægtige patienter . Denne capping er delvist baseret på små forsøg, som indikerer reduceret clearance af nogle kemoterapeutiske stoffer hos overvægtige patienter [21], [22]. Men resultaterne af en nylig farmakokinetisk undersøgelse tyder på, at for de fleste evaluerede lægemidler bør fuld BSA anvendes til beregning dosis [23]. Derudover har de seneste undersøgelser i brystkræft angivne dosis capping kan resultere i underdosering af nogle patienter [24], [25]. Derfor har vi ikke medtaget dosis udjævningen i vores BSA beregninger. Men vi har vedhæftet de rå BSA-dataene for hver tumor gruppe (tillæg S3), hvilket således tillader genberegning af BSA, idet capping i betragtning. Især dosis loft på en BSA 2 kan have betydelige økonomiske konsekvenser, som patienter doseret på grundlag af en BSA over 2 ville kræve en yderligere hætteglas. I vores undersøgelse havde 28% af mandlige patienter og 6,6% af de kvindelige patienter en BSA løbet 2.00, og ville muligvis falde i dette beslag. Antages dosis banding med 5% tolerance andelen ville blive reduceret til 14,5% for mænd og 2,4% for kvinder.

Denne undersøgelse giver et pålideligt skøn for den gennemsnitlige BSA af mænd og kvinder, der får kemoterapi i Storbritannien (1,91 og 1,71 henholdsvis). Mens en tumorspecifik skøn kan være mere nøjagtig for nogle tumortyper, disse forskelle var forholdsvis lille. Disse oplysninger vil ikke kun være af værdi for dem at beregne fremtidige omkostninger virkningerne af nye kemoterapeutiske stoffer, for hvilke dosen beregnes fra BSA, men også til dem, estimering af omkostningseffektiviteten af ​​nye og etablerede agenter.

Støtte Information

Appendiks S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0008933.s001

(0,05 MB XLS)

appendiks S2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0008933.s002

(0,03 MB DOC)

appendiks S3.

legemsoverflade rådata

doi:. 10,1371 /journal.pone.0008933.s003

(0,58 MB XLS)

Tak

Vi vil gerne takke Sian Evans og Lyn Jackson, Chief Apotekere på Velindre Cancer Centre og Dorset Cancer Center henholdsvis for deres deltagelse i tilfælde identifikation og indsamling af data. Særlige tak også til Dr. Helen Wong (statistiker og kliniske effekt Koordinator, Clatterbridge Center for Onkologi) for hendes uvurderlige hjælp.