FUS dysregulering forstyrrer synaptisk homeostase

Parkin er en E3 ligase, mutation af parkin årsag autosomal recessiv juvenil parkinsonisme. Her rapporterer vi, at Parkin interagerer med kainatreceptoren (KAR) GluK2 underenhed og regulerer KAR funktion.

første har vi sammenlignet niveauet af GluK2 i patienter, og fandt GluK2 subunit niveauer var højere i hjernen lysater fra patienter end i dem fra kontroller. Og så, vi spekulerer på, om der er vekselvirkning mellem disse to proteiner. Fra vores co-immunpræcipiteret assay, vi drage en konklusion, at Parkin interagerer med GluK2. Og dette resultat er yderligere valideret i hjernevæv, som endogen GluK2 co-immunpræcipiteret med parkin i lysater fra vildtype (wt) musehjerner.

Dernæst vi spekulerer på, om GluK2 er et substrat for parkin. Fra begge sider af in vitro og in vivo, vores data understøtter, at Parkin kan ubiquitinere GluK2.

Til sidst viser vi, at tab af Parkin funktion i primære dyrkede neuroner forårsager GluK2 protein at ophobe sig i cellen, potenserer KAR strømme og øger KAR-afhængige excitotoksicitet.

Ved at identificere KAR som et direkte mål for parkin, vores resultater giver et skridt foran til at forstå den mekanisme, gennem hvilken parkin modulerer synaptiske funktioner. Og mere, patienter med PARK2 mutationen kan Benes t fra neurobeskyttende terapi målretning KAR.

RNA-bindende protein fusioneret-i-sarkom (FUS) er forbundet med amyotrofisk lateral sklerose, og overekspression af vildtype FUS-protein kan være patogene i humane patienter. Methylering af C-terminale RGG3 domæne af FUS er nødvendig for transportin 1 interaktion og kernelokalisering. Her rapporterer vi FUS dysregulering forstyrrer synaptisk homeostase.

Vi genereret transgene mus udtrykker human vildtype FUS eller R521G mutationen med CAG promotor. Vi fandt ingen detekterbare cytoplasmatiske FUS lokalisering eller proteinaggregater på vildtype FUS. CAG-FUS R521G mus, der undslipper tidlig letalitet blev overvåget yderligere. De viste lavere legemsvægt. Dyrkede neuroner fra FUS-knockout-mus har unormal rygsøjle morfologi samt rygsøjlen tæthed.

Aktivering af metabotropiske glutamatreceptorer 1/5 i neocorticale skiver og isolerede synaptoneurosomes øger endogene mus FUS og FUSWT protein niveauer, men formindsker FUSR521G protein . Ændringen fra FUS niveauer som respons på mGluR-aktivering er lokale synaptiske begivenheder, sandsynligvis relateret til proteinsyntese. At FUS dysfunktion forstyrrer synaptisk homeostase ved dendritiske pigge ligesom en anden RNA-bindende protein, fragilt X mental retardering protein (FMRP).

I fremtiden ønsker vi at vide forstyrrelse af synaptisk homeostase forårsaget af dysfunktion af RNA stofskifte er et fælles tema for hjernesygdomme eller ej.

til resumé, denne undersøgelse identificerer centrale spaltning domæne IL-33 (aminosyrer 66-111) som en vigtig funktionel domæne af protein og foreslår, at forordningen med IL-33-spaltning og aktivering af mast celle og andre inflammatoriske proteaser kan være nyttige til at reducere IL-33-medierede responser i allergisk astma og andre inflammatoriske sygdomme.