Abstrakt
Baggrund
Den underliggende mekanisme for dynamisk kontrol af genomet-dækkende udtryk er et grundlæggende spørgsmål i biovidenskab. Vi rettet det i form af faseovergang ved en systemisk tilgang baseret på både tæthed analyse og karakteristika for tidsbestemte svingninger for tidsforløbet mRNA-ekspression i differentiere MCF-7 brystkræftceller.
Metode
i et nyere arbejde, foreslog vi kritikalitet som et væsentligt aspekt af dynamisk styring af genom-dækkende genekspression. Kritikalitet var tydeligt ved en unimodal-bimodal overgang gennem fladtrykt unimodal udtryk profil. Fladhed på overgangen antyder eksistensen af en kritisk overgang hvor op- og ned-reguleret ekspression er afbalanceret. Mean felt (middelværdi) opførsel af mRNA’er baseret på de tidsmæssige udtryk ændringer afslører en sandpile type overgang i fladtrykt profil. Endvidere omkring overgangen, en selv-lignende unimodal-bimodal overgang af hele ekspression forekommer i tætheden profilen af en samling af mRNA-ekspression. Disse ental og skalering adfærd identificerer overgangen som udtryk faseovergangen drevet af selvorganiseret kritikalitet (SOC)
vigtigste resultater
Emergent egenskaber SOC gennem en gennemsnitlig felt tilgang bliver afsløret: i. ) SOC, som en form for genomisk faseovergang, konsoliderer distinkte kritiske tilstande af udtryk, ii) Kobling af sammenhængende stokastiske svingninger mellem kritiske tilstande på forskellige tidsperioder giver anledning til SOC, og iii) Specifikke gen klynger (stregkode gener) spænder i størrelse fra kbp til Mbp afsløre lignende SOC at genom-dækkende mRNA-ekspression og ON-OFF-synkronisering til kritiske tilstande. Dette antyder, at den kooperative genregulering af topologisk genom underenheder medieres af de sammenhængende faseovergange af megadomain-skaleret konformationer mellem kompakte og hævede kromatin stater.
Konklusion og betydning
Sammenfattende vores undersøgelse giver ikke kun en systemisk metode til at påvise SOC i hel-genom udtryk, men også introducerer roman, fysisk funderet koncepter for et gennembrud i studiet af biologiske regulering
Henvisning:. Tsuchiya M, Giuliani a, Hashimoto M, Erenpreisa J, Yoshikawa K (2015) Emergent selvorganiseret kritikalitet i genekspression Dynamics: Temporal Udvikling af Global Phase Transition Revealed i en Cancer Cell line. PLoS ONE 10 (6): e0128565. doi: 10,1371 /journal.pone.0128565
Redaktør: Christof Markus Aegerter, University of Zürich, Schweiz
Modtaget: November 25, 2014 Accepteret: April 28, 2015; Udgivet: 11 juni 2015
Copyright: © 2015 Tsuchiya et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed: Data er tilgængelige fra Gene Expression Omnibus database ID:. GSE13009
Finansiering: Denne undersøgelse blev støttet delvist af Japan Society for fremme af Science (Tilskud-i-Aid, KAKENHI: Nos.15H02121 og 2.510.301) og af den Europæiske Socialfond Fund (bevilge Nr 1DP /1.1.1.2 /APIA /VIAA /037), Letland
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Inde levende celler, et stort antal molekylære arter (DNA, RNA, proteiner og metabolitter) interagerer med hinanden som reaktion på miljømæssige stimuli. Det er interessant at overveje, hvordan celler kan vælge bestemte veje, såsom differentiering eller immunreaktion, ud af det store antal af kombinatoriske muligheder skyldes komplekse multi-molekylære interaktioner. Denne robuste organisation går hånd i hånd med en ekstrem følsomhed over for specifikke stimuli: fx i mammale stamceller, et par vigtige transkriptionsfaktorer, såsom Oct4, Sox2, og Nanog eller Yamanaka s faktorer i iPS celler, koordinere ekspressionen af tusinder af gener [1-3].
koordineret kontrol af ekspressionen af et stort antal gener i en celle skal overvinde flere vanskeligheder. Tilstedeværelsen af stokastisk støj på grund af den iboende virkning af en lavt kopital af specifikt gen mRNA’er per celle og manglen på et tilstrækkeligt antal molekyler for at nå en termodynamisk udløb, kan føre til følgende problemer, henholdsvis:
Den relative overflod af genetiske produkter, hvis de udelukkende er baseret på en meget lang række specifikke nøgle-lås interaktioner uden systemiske bidrag fra det molekylære mikro-miljø, forventes at gennemgå vilde variationer og betydelige ustabilitet [4], og
Ved overvejer de termiske og antal udsving på interaktioner, der involverer ekstremt små heltal af centrale og lås molekyler i nucleus, bør den centrale grænseværdisætning nedbryde [5], hvilket tyder på, at kinetisk differentialligning nærmer tilpasse parametrene for kontinuerte variable er ugyldige.
det er således naturligt at opgive en “enkelt molekyle ‘niveau af forklaring, når man overvejer selvorganisering i diskrete” fænotypiske staters som stabile attraktor stater i gen-ekspression landskab [6-8 ].
begrebet attraktor forudser systemet som udvikler sig i retning af en foretrukken (minimal energi) state kaldes en attraktor sæt, som er formaliseret som et punkt, en kurve eller en manifold i staten rum udspændt af den relative koncentrationer af et stort antal molekylære spillere. Fremkomsten af en begunstiget “globalt konvergerende” løsning, der tiltrækker systemet dynamik overvinder problemet med stokastiske udsving relateret til et gen-for-genregulering paradigme. Dette kan ske i overværelse af en generel “energifelt”, der former en barske landskab, hvor dalene svarer til attraktor stater. Formen på “energifelt” ville blive drøftet med hensyn til symmetrien argument Landau [9].
For at fortolke biologiske regulering inden for rammerne af fysik (selvom stadig stort set fænomenologisk), må vi fjerne brug for Maxwells dæmoner [10], dvs., intelligente agenter, der aktivt driver systemet mod et ønsket mål. Den biovidenskab litteratur byder på mange af sådanne midler: f.eks proteiner, ‘se’ eller ‘rekruttere’ andre proteiner, der bekymrer sig for hver vej, hvilket hæmmer superposition gennem samtidige regulering (det samme behov er klart angivet af Laue og Demeler [11]) . En attraktor-baserede globale dynamik under termodynamisk åbne forhold for alle levende materiale muliggør regulering uden behov for sådanne intelligente agenter. Derefter ser en celle dynamisk styring af genom-dækkende udtryk, et grundlæggende spørgsmål for en sådan genomisk aktivitet opstår:
Hvad er ‘drivkraften’, der tiltrækker hele systemet mod et par foretrukne globale tilstande, hvilket gør genomet fungere som et enkelt integreret system?
statistiske mekanik postulerer, at energisk foretrukne konfigurationer af et system opstår gennem tilfredsstillelse af relationer mellem dets bestanddele udsættes for eksterne begrænsninger. Disse sammenhænge forme statens rum af cellen som et “epigenetisk landskab«. I Waddington oprindelige formulering [12,13], en epigenetisk landskab er det sæt af ‘kausale interaktioner mellem gener og deres produkter, som bringer den fænotype til at være »[13].
I lighed med standard ramme af klassisk termodynamik, kan en epigenetisk landskab fortolkes som en fri energi profil baseret på hele ensemblet af samtidige interaktioner [14], med den fri energi for hvert molekyle udtrykt som Δ
G
=
n
Δ
H
–
T
Δ
S Hotel (n = antallet af bindingssteder). Da Tompa og Rose anslået tilstedeværelsen af en transfinite antal samtidige interaktioner, i størrelsesordenen 10
7200 for en simpel organisme såsom gær [15], ville det være umuligt at vurdere en sådan fri energi profil.
fra fysisk kemi, ved vi, at en samling af molekyler kan passere fra en gas til en væske og fast fase i henhold til temperaturen. I tilstandsændringer såsom faseovergangen der opstår i et ferromagnetisk materiale på Curie temperatur (
T
c), spin af forskellige molekyler opfører sig som én sammenhængende objekt for at vise spontan magnetisering nedenfor
T
c, hvorimod ovennævnte
T
c, den termodynamiske bevægelse af molekyler ødelægger bestilling af spins. Endvidere i en ikke-lineær miljø, spontant symmetribrud er mulig i tilfælde af en enkelt-brønd til dobbelt brønde fri energi overgang ledsages af forgreningen af nye attractor stater (som energi lokale minimumsværdier). Gennem symmetri bryde, multi-stabile attraktor stater dukke spontant; muligheden for en rig attractor landskab (Hopfield model) blev påvist i forbindelse med frustrerede systemer [16]. Den Hopfield model viser systemet som er indlejret i en uensartet tilstandsrum (et ensemble af alle mulige systemkonfigurationer) kendetegnet ved en såkaldt “barske landskab«, i hvilken energien Minima (dale i landskabet, kvasi-ligevægt konfigurationer ) svarer til attraktor stater. Hvert system kan rumme til den nærmeste energi minimum, i overensstemmelse med den markerede “kontekst afhængighed« (f.eks, følsomhed over for mikromiljø) af biologisk regulering.
Fase overgange viser, hvordan valget af ‘globale tilstande “kan fintunet af nogle få kontrolparametre (såsom temperatur), der bestemmer den generelle skæbne af systemet. Som postuleret af Yamanaka [17], kan kun opnås omprogrammering af celletilstande meget sjældent på grund af tilstedeværelsen af meget høje kinetiske barrierer. Ikke desto mindre, at en sådan omprogrammering kan forekomme betyder, at de tilsvarende stater »tilladt«. Med andre ord, kun den relative sandsynlighed for disse stater (og ikke deres eksistens
per se
) afhænger miljøforhold som bevirker en “foretrukken tilstand” ud af mange mulige konfigurationer.
Vi har for nylig foreslog nærvær af kritikalitet om hele mRNA-ekspression på modellen af en tidlig reaktion på vækstfaktorer i en MCF-7 brystcancer cellepopulation [18]. Kritikalitet karakteriserer distinkte udtryk domæner: dynamisk, transit og statiske domæner efter graden af tidsmæssige variation i udtrykket (
nrmsf
: Materialer og metoder). Figur 1 viser et unimodal-bimodal omstilling gennem fladtrykte unimodal ekspressionsprofil. Desuden den tidsmæssige udvikling af kritikalitet (dynamisk kritikalitet) giver anledning til en selvstændig bistabil kontakt (ABS) for hvert domæne med et pendul oscillerende system af sammenhængende udtryk stater (CESS) [18].
kritikalitet hele udtryk ved 10-15 min af MCF-7 celle stimuleret af HRG udstiller tre distinkte respons domæner går fra højere til lavere
nrmsf
(venstre til højre i figuren): (venstre) dynamisk domæne (
nrmsf
0,16; unimodal profil:
N
= 3269 mRNA), (i midten) transit domæne (0,08
nrmsf
0,16 fladtrykt unimodal profil:
N
= 9707 mRNA), (højre) statisk domæne (
nrmsf
0,21; bimodal profil:
N
= 9059 mRNA). Første række viser de tilsvarende formodede energi profiler (
x
-aksen: stater;
y
aksen: energi, her angivet i abstrakte udtryk, der henviser til et fysisk system undergår en overgang) fra en enkelt -Nå til dobbelt brønde profiler gennem fladtrykt enkelt brønd profil (blå: 10 min; 15 min: rød). Disse energi profiler bør svare til fri energi i form af symmetri argument Landau. Anden række viser frekvens fordelinger af mRNA-ekspression fra unimodal til bimodal distribution gennem en flad unimodal distribution (
b
: Sarle s bimodalitet koefficient;
x
: naturlige log over udtryk,
ln
(
ε
(t)) og y: naturlige log over frekvens, blå polygonal linje: 10 min; rød histogram: 15 min); Tredje række rapporter tætheden profil i reguleringsområde (
x
: naturlige log over udtryk,
ln
(
ε
(10min)) på 10 min vs.
y
: log over ændringen i udtryk på 10-15 min,
ln
(
ε
(15min) /
ε
(10min))), der viser klar unimodal til bimodal overgang (farve søjler: sandsynlighedsfordeling). Match af toppene af histogrammer og tæthed profiler bekræfter den statistiske pålidelighed unimodale-bimodale overgang frekvens distribution. Den tidsmæssige invariant fladhed energiprofil antyder eksistensen af det kritiske punkt (CP) (
ln
(
ε
(CP)), sort, fast cirkel), som er det punkt, hvor up- og nedregulering balance, dvs. det punkt, hvor ændringen i udtryk mellem forskellige tidspunkter er omkring nul.
Her får vi en dybere indsigt i dynamisk kritikalitet ved påvisningen af, at der findes en kritisk overgang, hvor en global faseovergang i hele genekspressionsprofilen finder sted. Omkring overgangen, et klart skift i frekvensbåndene profiler af ensemblet af (tusinde) stokastisk mRNA ekspression forekommer, fra unimodal til bimodal gennem udfladning af unimodale profil. Resultatet viser tydeligt, at dynamikken i genekspression vise nogle ejendommelige (skalering og ental) funktioner i kritisk adfærd i nærheden af en overgang selvorganiseret kritikalitet (SOC). Så vi foretaget en korrelationsanalyse af udtryk grupper sorteret efter normaliseret rod-middelværdi-square-udsving (
nrmsf
: Se materialer og metoder) til at demonstrere tidsmæssige udvikling af globale fase overgang og at belyse en underliggende mekanisme til dannelsen af SOC forhold til en tidlig reaktion (de første 30 min) til vækstfaktorer i en MCF-7 brystcancer cellepopulation.
Her er det vigtigt at understrege, at et enkelt gen niveau er ikke den korrekte skala, hvor til at løse de reelle emergente natur global genom respons gennem SOC. Som vist i figur 2A, enkelt udtryk viser bare et spredt stokastisk udtryk distribution. Derfor er en andet spørgsmål opstår:?
Hvordan kan forekomsten af en global faseovergang gennem kritikalitet bekræftes i en sådan stokastisk udtryk
Dynamisk emergent gennemsnit adfærd (DEAB) af udtrykket (gennemsnitlig felt adfærd) afslører en unimodal til bimodal overgang gennem en fladtrykt unimodalitet: a) Spredte enkelt mRNA-ekspression (orange prik) overlejringer med DEAB af udtrykket (sorte faste stof prik) for HRG respons af MCF-7-celler ved 15 min på en plads udspændt af
ln
(
ε
(15min)) og ln (1-
nrmsf
) med regionen
nrmsf
for tre kritiske tilstande. DEAB af udtrykket præsenterer ensemble af punkter, {
nrmsf
,
ln
ε
(15min) } (gruppestørrelse:
n
= 440 mRNA’er). B) Forskellen point mellem nabolande gruppestørrelser:
D
(
n
;
n
-1) = {(
x
n-
x
n-1) + (
y
n-
y
n-1)} konvergerer mod nul for tre punkter (1: rød, 2: blå, 3: lilla) på DEAB (
n
50), der viser store tals lov i statistik i denne gennemsnitsværdi konvergerer til en vis værdi som ensemblet størrelse,
n
øges.
x
aksen repræsenterer gruppestørrelse,
n
og
y
aksen repræsenterer D (
n
;
n
-1). En indledende element i en gruppe (
n
= 1) bygger fra sit højeste
nrmsf
. C) Frekvens (histogram med bin = 0,1) fordeling af tre gruppeformænd punkter (1, 2, 3) på DEAB afslører en unimodal (1:
b
= 0,43) til bimodal (3:
b
= 0,70 5/9) overgang gennem en flad unimodalitet (2:
b
= 0,49), hvor
b
er Sarle s bimodalitet koefficient for et endeligt prøve når b 5/9 kan indikere en bimodal eller multimodal fordeling. Resultatet viser, at der eksisterer et knækpunkt ved en affladet profil. Sandpile typen ental adfærd er åbenbares fra gruppering ved ekspression ændring: D) Grupperingen af mRNA-ekspression (forskellige middelværdi-felt fra en baseret på
nrmsf
) på
t
=
t
j
efter graden af udtrykket forandringer på
t
j + 1
-t
j
(
j
= 10, 15, 20, 30 min) afslører en skarp overgang ligner den sandpile model-øverste række for mRNA (gruppe størrelse:
n
= 440), og midterste række til stregkode gener (
n
= 182; se fig 8) overlejring med enkelt udtryk distribution (orange: mRNA; red: stregkode). Tværtimod randomiserede stregkode gener (
n
= 78; tilfældig stregkode II, se hovedteksten) viser ingen tegn på overgang (nederste række, grøn: enkelt stregkode) i udtrykket vs. udtryk ændring flyet. Venstre paneler: 10 min vs. 10-15 min; Middle paneler: 15 min. vs. 15-20 min .; Højre paneler: 20 min. vs 20-30 min, repræsenterer simple aritmetiske gennemsnit i løbet af et ensemble eller en gruppe.
Det grundlæggende formål med vores rapport er at vise forekomsten af selvorganiseret kritikalitet (SOC) i hele udtrykket gennem en gennemsnitlig felt tilgang, hvor på enkelt gen-niveau, udtryk er stokastisk, svingende omkring gennemsnittet udtryk værdien af hver gruppe langs globale profil. Figur 2 viser, at der findes en jævn kurve (manifold, fig 2A) opstået ved at gruppere mRNA, hvilket tyder på, at der findes en gennemsnitlig felt adfærd (gruppestørrelse:
n
50; Fig 2B) i genomet -dækkende udtryk dynamik. Mean felt adfærd indebærer tilstedeværelsen af simple styrende principper i fysisk mange-legeme (f.eks molekylær) systemer, såsom spontan symmetribrud i kritiske fænomener [19].
SOC er en emergent egenskab udstillet i en gennemsnitlig felt ( gennemsnit) adfærd; således, at sammenslutte med bestemmelse af minimal gruppe størrelse (tærskel) for karakteristiske adfærd af SOC vil blive undersøgt.
Valget af
nrmsf
for bestilling gen udtryk stammer fra den konsoliderede forestilling om, at enhed af genekspression skalaer med den fraktale aggregering tilstand chromatin;
nrmsf
bør være relateret til den fysiske plasticitet af genomisk DNA, dvs. en højere
nrmsf
bør være forbundet med en mere bøjelig DNA struktur, især i dets højere orden struktur. Derfor
nrmsf
(dvs. den rumlige /tidsmæssige varians af elementer) skal svare til graden af udsving /frihed i statistiske termodynamik. For at understrege biofysiske rolle af den observerede adfærd på
nrmsf
, vil vi belyse kvantitativt forhold af ensemble gennemsnit mellem
nrmsf
og mRNA-ekspression gennem deres magt lov adfærd udstillet i SOC.
Endelig forbindelsen mellem kromatin sammenlægning og genekspression er en for grov korn koncept; derfor er det afgørende vigtigt at kigge efter den biofysiske oprindelse af selvorganiseret kritikalitet. I denne undersøgelse så vi efter egnede observable forbundet med at koordinere overgangsbestemmelser adfærd på kromosom-niveau, som vil støtte hypotesen om, at den strukturelle omstilling af kromatin er den biofysiske umiddelbare årsag til genom-dækkende regulering. Derfor er disse resultater sammen med de seneste fremskridt i fuld genomsekvensering og kromatin capture teknikker forventes at åbne nye horisonter på Epigenomics samt cellebiologi.
Resultater
Emergent selvorganiserede kritikalitet Gennem Mean Field konsoliderer kritisk stater Expression
Vi grupperet hele mRNA udtryk profil MCF-7 celler i
m
lige befolkede grupper på
t
=
t
j
(
j
= 1, 2, .., 17) med hensyn til at øge
nrmsf
(se materialer og metoder). Denne gruppering viste karakteristiske tidsafhængige sammenhænge blandt gennemsnitsværdierne for grupper med alle-eller-ingen reaktioner på heregulin (HRG) og epidermal vækstfaktor (EGF) (bifasisk statistik) på omkring 10-20 min. Den emergente kollektive adfærd i forhold til ensemblet af gener for både mRNA udtryk som sådan og tidsmæssige ændringer i udtryk tyder kritikalitet [18].
Figur 1 viser, at ensemble af hele mRNA udtryk i henhold til
nrmsf Hotel (udtryk varians) udviser tre kritiske tilstande (se nedenfor), der viser en unimodal-bimodal overgang gennem fladtrykt unimodal profil af mRNA-ekspression (detaljer i [18]), og at den flade profil er næsten tidsmæssigt invariant på 15-20 min . Interessant, selv en mindre ensemble fra hver kritisk tilstand afslører en unimodal- fladtrykt unimodal- bimodal overgang (fig 2C), hvilket tyder på eksistensen af en skalering adfærd i kritikalitet.
Scenariet for overgangen mellem forskellige symmetrier fundet på
nrmsf
tyder på, at der forventes en faseovergang at forekomme gennem en tidsmæssigt invariant fladtrykt energiprofil; således kritiske punkt (CP) af overgangen bør eksistere omkring et punkt, hvor op- og ned-reguleret ekspression er afbalanceret, dvs. ændringen i ekspression (udtryk ændring) mellem forskellige tidspunkter er nul. Bemærk her, at det kritiske punkt i en gennemsnitlig felt angiver en kritisk overgang, som driver et ensemble af tusindvis af udtryk.
Derfor, som den næste, vi tage en anden mener felt tilgang, den sammenslutning af mRNA-ekspression ved
t
=
t
j
efter graden af udtrykket forandringer på
t
j + 1 –
t
j
(
t
j
= 0, 10, 15, 20, 30 min, …). I planet af ekspression versus ekspression, Fig 2D viser en skarp overgang ligner den sandpile model [20,21] som en middelværdi felt adfærd, hvor vendetangentpunktet eksisterer nær nul ekspression forandring. Det er værd at minde om, at en sandpile er den første og mest almindelige model af selvorganiseret-kritikalitet.
Denne ental adfærd er også til stede i løbet af
nrmsf
versus udtryk (data ikke vist ), hvilket bekræfter CP eksistens. Derfor CP opstår omkring nul udtryk ændring som forventet, og placeringen af CP i form af udtryk og
nrmsf
bestemmes. CP er omkring grænsen mellem lav og høj-udtryk (
ln
(
ε
) = 2,075, se definitionen af udtrykket niveau [18]) – det er den region i balance mellem op- og ned-bestemmelser og
nrmsf Drømmeholdet værdi af CP er næsten tidsmæssig invariant (
nrmsf
~ 0,09, omkring midten sted fra det højeste).
Næste undersøger vi udtryk adfærd omkring CP. Shu og kolleger [22] påvist ved hjælp af densitet analyse af støjende gen-udtryk profiler, robustheden af genekspression klyngedannelse. Således har vi anvendt density analyse til at vise en bakke ligesom tæthedsfunktion i udtrykket rum (se eksempler i fig 3 og 7 i [18]). Denne bakke-lignende funktion markerer en dynamisk stabil profil udtryksform, som igen er defineret som en “sammenhængende udtryk tilstand (CES)« for et sæt af gener
Panel A):. Først række- frekvens fordeling (bin size = 0,1) af mRNA’er (
n
= 440 mRNA) på 10 min viser en unimodal til bimodal forandringer omkring kritiske punkt (0.090
nrmsf
0,092).
x
aksen repræsenterer den naturlige log af mRNA-ekspression,
ln
(
ε
(10min)) til et bestemt udvalg af
nrmsf
: unimodal (venstre panel: 0,105
nrmsf
0,109), fladtrykt unimodal (midterste panel: 0.090
nrmsf
0,092), og bimodal (højre panel: 0,084
nrmsf
0,086). Y-aksen repræsenterer frekvensen af ekspression. Anden række- den tilsvarende sandsynlighedsfordeling profil i reguleringsområde-udtryk vs. udtryk ændring i log skala med tæthedsfunktion (farvelinjer) bekræfter unimodale til bimodale overgang gennem fladtrykt unimodalitet, hvor en sort pil peger på tvedeling af lav-udtryk tilstand (LES). Panel B): Første række-frekvens fordeling af stregkode gener (
n
= 182 stregkoder) viser en unimodal til bimodal forandringer omkring et kritisk punkt (0,108
nrmsf
0,112) for unimodal (til venstre), fladtrykt (midten) og bimodale (højre) distributioner. Anden række-dette bekræftes af sandsynlighedsfordeling profil i reguleringsområde. Både mRNA og stregkode gener på kromosomer afslører eksistensen af selv-lignende magt lov (skalering) adfærd omkring CP analog med hele mRNA-ekspression (se figur 1), hvilket er en væsentlig egenskab ved SOC.
i det sidste værk [18] undersøgte vi fremkomsten af tidsafhængige dannelse af en CES på en plads udspændt af udtryk og tidsmæssige ændring i udtrykket (som vi kalder
reguleringsområde
). Den tvedeling af CES blev observeret i form af gradvis ændring i et segment med et bestemt interval af
nrmsf
(
v
nrmsf
v
+
r
: variabel,
v
og en fast værdi,
r
), som omfattede udtryk for tusindvis af mRNA (se forgreningen diagram af CES af HRG respons i figur 5 i [18]). Denne tvedeling scenario afslørede tre distinkte udtryk domæner (se tabel 1 i [18] med relationen:
rmsf = nrmsf
×
2
64
.): Dynamisk domæne :
nrmsf
0,16, overgang domæne: 0,08
nrmsf
0,16, og statisk domæne:
nrmsf
0.08. Figur 1 viser den karakteristiske adfærd et udtryk profil går fra unimodal til bimodal gennem udfladning af unimodal profil som gruppen gennemsnit af
nrmsf
(
nrmsf
). Falder
det er interessant, den mindre ensemble af mRNA’er (
n
= 182) nær CP ændres også fra en unimodal til en bimodal tæthed profil, viser eksistensen af selv-lignende (unimodal-bimodal) power lov adfærd til den for hele udtrykket (figurerne 1 og 3A). Derfor kan vi trygt bekræfte, at skaleringen adfærd omkring det kritiske punkt sammen med sin sandpile-lavine type ental adfærd har karakter af
selvorganiseret kritikalitet
(SOC) [23-26].
Derfor beviserne for SOC i hele udtrykket plads gennem unimodale-til-bimodal faseovergang ved CP, tyder på, at
nrmsf
spiller en rolle analog med graden af udsving /frihed i statistiske termodynamik, hvor
nrmsf
er rækkefølgen parameter diskriminere tre udtryk domæner som adskilte kritiske tilstande i mRNA udtryk: super-, kort- og sub-kritiske tilstande. Denne adfærd tyder sameksistensen af tre genomiske multi-rum strukturer:
Super-kritisk tilstand: fleksibel genomisk rum svarende til en dynamisk domæne (
N
= 3269 mRNA art) for en høj varians af udtryk:
nrmsf
0,16 med en unimodal densitet profil. Den mest levende tidlig stress respons i super-kritisk tilstand afsløres
Nær-kritisk tilstand: ligevægt rum svarende til en transit domæne (9707 mRNA arter) for et mellemliggende varians af udtrykket:. 0,08
nrmsf
0,16 med en fladtrykt unimodal profil. Det kritiske punkt af udtrykket profil (
nrmsf
: 0,09) ligger i nær-kritisk tilstand på grænsen mellem lav og høj-udtryk, hvilket tyder SOC-baserede faseovergangen sker i nær-kritisk tilstand.
Sub-kritisk tilstand: stiv rum svarende til en statisk domæne (9059 mRNA arter), for minimal varians af udtryk:
nrmsf
0,08 med en bimodal profil svarende til høj- og lav-udtryk stater. Genomisk DNA faseovergange forventes at spille en væsentlig rolle i reguleringen af lav varians genekspression (se sidstnævnte sektioner).
Fig 4A viser profil korrelation dynamik for HRG sub -critical (statisk), nær-kritisk (transit) og super-kritiske (dynamiske) ensembler, hhv. Y-aksen viser Pearson korrelationskoefficienter med den indledende (
t
0
) tilstand langs hele mRNA-ekspression profil for ensembler af tre kritiske tilstande. Alle tre sæt viser en klar singularitet (maksimal forskydning fra
t
0
profil) på 15-20 minutter, der er meget højere (som forventet) for den dynamiske domæne (P (
t
0
;
t
j
) = 0,75). Den dynamiske domæne viser en højere forskydning fra den oprindelige tilstand i forhold til de andre områder på tværs af hele tidsvindue (p 0,0001, repeated-målinger ANOVA)
Panel A) viser Pearson korrelation (stiplet linie.:
P Hotel (
t
0;
t
j)) mellem
t
0 udtryk profil og ekspression profiler ved stigende tid. Solid linje rapporterer sammenhængen mellem tilstødende tidsmæssige udtryk profiler (
P Hotel (
t
j;
t
j + 1)) i forhold til forskellige kendetegn domæner (
x
: fælles logaritme minutter;
y
: korrelation værdi). Korrelationsfaktorer dynamik afslører en skarp kløft på 15-30 min i den dynamiske domæne (super-kritisk: rød) med færre og mindre virkninger på overgangen (nær-kritisk: blå) og statisk (sub-kritisk: sort) domæner, hhv. Panel B) viser, at ental reaktion skyldes bifurkationen af en sammenhængende udtryk tilstand (CES angivet med en sort pil, svarende til HES2 i fig 6A: højre panel) ved 15-20 min og dets udslettelse ved 20-30 min ( venstre: 10 min vs. 15 min; middle; 15 vs. 20 min, højre, 20 min vs. 30 min i udtryk). Dette er relateret til den hurtige /korte span mode i SOC (se hovedteksten)
Genomisk Avalanche:. Indtræder Skalering-divergerende adfærd på kritisk punkt
I vores tidligere arbejde [18,27-30], vi observeret, i distinkte biologiske processer, fremkomsten af globale asymptotiske korrelation tendenser. Dette blev gjort muligt af den sammenslutning af mRNA-ekspression ved tidsmæssige ændring i udtryk og mængden af tidsbestemte svingninger.
For yderligere at undersøge dette fænomen i lyset af SOC, vi udførte korrelation analyser af mRNA-ekspression mellem
nrmsf
grupper, mens vedtage forskellige skaleringsmuligheder:
Ingen skalering: korrelationen evalueres på data som sådan;
Ensemble gennemsnit udtryk for hver gruppe på
t
=
t
j
: dvs, er udtryk data trækkes fra midten af massen (CM
gruppe) af gruppen (Pearson korrelation), og
Ensemble gennemsnit af den samlede udtryk: dvs. er udtryk data subtraheres fra centrum af massen af hele genomet for hvert tidspunkt (CM
helhed) ved
t
=
t
j Vejviser
Pearson korrelation viser tydeligt stokastisk udtryk omkring gruppe gennemsnit (dvs. CM
gruppe):. vi observeret nær nul Pearson korrelation (fig 5A) mellem den højeste
nrmsf
gruppen og
i
th
gruppe på
t
=
t
j
, dvs. stokastisk udtryk omkring CM
gruppe
hele mRNA-ekspression (enhed: mRNA) og stregkode gener (enhed:. stregkode gen;
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.