PLoS ONE: ingen sammenhæng mellem TIMP2 -418 G & gt; C Polymorfi og øget risiko for kræft: Beviser fra en meta-Analysis

Abstrakt

Sigt

Tissue inhibitor af metalloproteinase (TIMP2) er involveret i reguleringen af ​​matrixmetalloproteinase 2 (MMP2) og vist at indblande i cancer udvikling og progression. Resultaterne fra de offentliggjorte undersøgelser baseret på sammenhængen mellem TIMP2 -418 G C polymorfi og kræft risiko er uforenelige. I denne metaanalyse, vi havde til formål at vurdere den potentielle sammenhæng mellem TIMP2 -418 G . C polymorfi og kræftrisiko

Metode

Vi søgte PubMed (Medline) og EMBASE web-databaser til at dække alle undersøgelser baseret på forholdet mellem TIMP2 -418 G C polymorfi og risiko for kræft indtil oktober 2013. meta-analyse blev udført for udvalgte case-kontrol studier og oddsene (periferi) og 95% konfidensintervaller (95% CIS) blev beregnet for alle genetiske modeller.

Resultater

i alt 2225 kræfttilfælde og 2532 kontroller blev inkluderet fra ti støtteberettigede case-kontrol-studier. Resultater fra den samlede samlet analyse foreslog ingen tegn på væsentlig risiko mellem TIMP2 -418 G C polymorfi og kræft risiko i en af ​​de genetiske modeller, såsom allel (C vs G: OR = 1,293, 95% CI = 0,882-1,894 , p = 0,188), homozygot (CC vs. GG: OR = 0,940, 95% CI = 0,434-2,039, p = 0,876), heterozygot (GC vs. GG: OR = 1,397, 95% CI = 0,888-2,198, s = 0,148), dominerende (CC + GC vs. GG: OR = 1,387, 95% CI = 0,880-2,187, p = 0,159) og recessive (CC vs. GG + GC: OR = 0,901, 95% CI = 0,442-1,838 , p = 0,774) modeller. Der blev ikke fundet bevis for offentliggørelse partiskhed under analysen

Konklusioner

Den nuværende meta-analyse tyder på, at TIMP2 -418 G . C polymorfi kan ikke være involveret i disponerende risikofaktor for kræft i samlede population. Der er imidlertid behov fremtidige større studier med gruppe af befolkninger til at analysere den mulige sammenhæng

Henvisning:. Mandal RK, Akhter N, Haque S, Panda AK, Mittal RD, Alqumber MAA (2014) ingen sammenhæng mellem TIMP2 – 418 G C Polymorfi og øget risiko for kræft: Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 9 (8): e88184. doi: 10,1371 /journal.pone.0088184

Redaktør: Shama Ahmad, University of Colorado, Denver, USA

Modtaget: December 4, 2013; Accepteret: 30 Juni 2014; Udgivet: 19 August, 2014

Copyright: © 2014 Mandal et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er en multifaktoriel sygdom, der skyldes komplekse vekselvirkninger. mellem forskellige genetiske og miljømæssige faktorer [1], er det stadig et stort globalt sundhedsproblem og fører til øget sygelighed og dødelighed på verdensplan [2]. Den præcise ætiologi af denne dødelige sygdom er også uklart. Den mest almindelige form for genetisk variation, dvs. single nucleotide (SNP’er) er kendt for at bidrage individuel modtagelighed for kræft gennem samspil med miljøfaktorer [3]. Derfor forventes det, at identifikationen af ​​værten genetiske faktorer for modtagelighed for kræft i høj grad ville hjælpe den globale styring og terapeutiske strategier af denne dødelige sygdom.

Tissue inhibitor af matrixmetalloproteinase (TIMP2, placeret på 17q25) er en sekretorisk protein, som inhiberer den proteolytiske aktivitet af matrixmetalloproteinase 2 (MMP2), et medlem af protease familien hovedsageligt involveret i nedbrydningen af ​​den ekstracellulære matrix (ECM) [4]. Derudover TIMP2 også regulerer cellevækst og apoptose [5]. Balancen mellem TIMP2 og MMP2 spiller en væsentlig rolle i at bevare integriteten af ​​sunde væv. Sekvensen varianter inden TIMP2 gener formentlig forstyrre denne ligevægt og er tilsyneladende forbundet med modtagelighed for udvikling af tumorvækst og progression. Lave og høje mængder af TIMP2 ekspression har vist sig at være forbundet med forskellige typer og metastase af cancer og i flere tilfælde har det vist sig at være associeret med en dårlig prognose patient [6] – [8]. En enkelt nukleotid G C (rs8179090) polymorfi er blevet identificeret ved position -418 i promotorregionen af ​​TIMP2 genet [9] og det postuleres, at denne variant kan påvirke genekspression, måske påvirke bindingen af ​​Sp1 transkriptionsfaktoren på en konsensus sekvens i promoter region af TIMP2 genet [10].

i betragtning af den afgørende rolle TIMP2 i carcinogenese, flere molekylære epidemiologiske case-kontrol er blevet udført for at undersøge den mulige sammenhæng mellem TIMP2 -418 G C polymorfi og kræft modtagelighed i forskellige neoplasme i forskellige populationer [11] – [20]. Selvom resultaterne var usammenhængende og selvmodsigende. Inkonsistens i resultaterne af disse undersøgelser kan muligvis tilskrives etnicitet af befolkningen eller prøve størrelse fra enkelte studier, der har lav effekt til at vurdere den samlede effekt. Det er således nødvendigt at kvantificere og sammenfatte resultaterne fra alle berettigede undersøgelser med strenge metoder. I den foreliggende undersøgelse, udførte vi meta-analyse for at vurdere den samlede associering -418 G C polymorfi i risiko /modstand mod udvikling af kræft. En meta-analyse er et kraftfuldt værktøj til at udlede præcis konklusion fra poolede data og for det meste anvendt til undersøgelse af risikofaktorer forbundet med genetiske sygdomme. Den beskæftiger kvantitativ metode til at kombinere data fra de enkelte studier, hvor de enkelte stikprøvestørrelser er små og har lav statistisk styrke [21], [22].

Materialer og Metoder

Identifikation og berettigelse af relevant undersøgelser

Denne meta-analyse blev organiseret og rapporteres i overensstemmelse med foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring (Tjekliste S1). Vi søgte elektronisk forskningslitteratur fra PubMed (Medline) og EMBASE web-databaser med kombinationen af ​​følgende nøgleord: “TIMP2, Tissue hæmmer af metalloproteinase 2-genet (polymorfi eller mutation ELLER variant) og kræft modtagelighed eller risiko (sidst opdateret i oktober 2013). Søgningen var fokuseret på undersøgelser, der var blevet udført på mennesker. Alle hentede artikler blev vurderet ved at læse titler og abstracts, samt alle offentliggjorte undersøgelser matcher med de ovenfor nævnte støtteberettigede kriterier blev inkluderet i denne meta-analyse. Vi gjorde også manuel søgning af referenceliste fra de hentede artikler til andre støtteberettigede forskningsartikler

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Artikler der indgår i den nuværende meta-analyse skulle opfylde alle følgende kriterier.: a) skal vurderes sammenhængen mellem TIMP2 (-418 G C) polymorfi og risikoen for kræft, b) brugte en case-kontrol undersøgelse design og blev gennemført i mennesket, c) i det engelske sprog, d) har til rådighed genotype frekvens i tilfælde og kontroller. Inklusionskriterier for cases og kontroller var, bør a) kræfttilfælde bekræftet histologisk eller patologisk, b) kontrol bør være sunde og fri for enhver type malignitet, c) begge, kontrollerne og de tilfælde bør have samme etnicitet. Derudover, når den samme patientpopulation blev optrådt i mere end én publikation, da kun den seneste eller fuldstændig undersøgelse blev inkluderet i denne meta-analyse. De vigtigste årsager til undersøgelse udelukkelse var, overlapning af data, case-only studier, oversigtsartikler og genotypefrekvenser eller numrene på de emner blev ikke rapporteret. Den understøttende oplysninger om udvælgelsesproceduren (viser inklusion og eksklusionskriterier) af studierne er vedlagt som figur S1 (PRISMA 2009 Flow Diagram).

Data udvinding og vurdering

kvalitet

For hver hentet publikation, kvaliteten vurdering metodiske og dataudtræk blev uafhængigt indvindes i to eksemplarer af to uafhængige efterforskere beskæftiger en standardprotokol. Data-indsamling formular blev brugt til at sikre nøjagtigheden af ​​de indsamlede data ved strengt at vedtage inklusionskriterierne som nævnt ovenfor. De vigtigste karakteristika indvindes af hentede undersøgelser omfattede navnet på den første forfatter, årgang forskningspublicering, oprindelsesland, antallet af sager og kontroller, type kræft, genotypefrekvenser for cases og kontroller og kilde til genotypning. Sager relateret med konflikt eller uenighed om et emne af data fra de indsamlede studier var fuldt drøftet med efterforskere for at opnå en endelig enighed.

Statistisk analyse

For at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem TIMP2 -418 G C polymorfi og kræftrisiko, poolede yderste periferi og deres tilsvarende 95% CIs blev beregnet [23]. Heterogenitet antagelse mellem studier på tværs af støtteberettigede sammenligning blev gjort ved chi-square-baserede Q-test [24]. Heterogenitet blev betragtet som signifikant ved p-værdi 0,05 undgå undervurdering af tilstedeværelsen af ​​heterogenitet. En fixed effect model (hvis p-værdi 0,05) [26] blev anvendt til at samle resultaterne. Også, jeg

2 statistik var ansat til effektivt teste heterogenitet [27]. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrollerne blev målt via chi-square test. Tragt plot asymmetri blev målt ved Eggers lineær regression test, som er en form for lineær regression tilgang til at estimere tragten plot asymmetri på den naturlige logaritme omfanget af OR. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt ved t-test (p-værdi 0,05 blev betragtet som repræsentation af statistisk signifikant publikationsbias) [28]. For at vælge den bedst egnede program til at udføre den aktuelle metaanalyse, en online sammenligning af ‘meta-analyse’ softwareprogrammer blev udført ved hjælp af Uniform Resource Locator (URL) fat https://www.meta-analysis.com/sider /comparisons.html. Den omfattende meta-analyse (CMA) version 2 software program fra Biostat Inc., NJ, blev USA benyttet til at udføre alle statistiske analyser er involveret i den nuværende meta-analyse. Alle p-værdier var tosidet og statistisk signifikans niveau blev betragtet som p-værdi mindre end 0,05 for denne meta-analyse.

Resultater

Litteratur søgning og meta-analyse databaser

Ifølge inklusionskriterierne og eksklusionskriterier, i alt ti forskningsartikler blev endeligt inkluderet i denne metaanalyse gennem litteratursøgning fra PubMed (Medline) og EMBASE web-databaser. Vi udelukkede en artikel under vores udvalg studie procedure, som blev offentliggjort i det kinesiske sprog [29]. Alle hentede artikler blev gennemgået grundigt ved at læse titler og abstracts, og den fulde tekst for de potentielt relevante forskningsartikler blev yderligere undersøgt for deres egnethed til denne meta-analyse (figur S1: PRISMA 2009 Flow Diagram). Undersøgelser enten viser TIMP2 polymorfi at forudsige overlevelse hos kræftpatienter eller overvejer TIMP2 varianter som en indikatorer for respons på terapi, blev udelukket straks fra denne meta-analyse. Tilsvarende studier, der undersøger niveauerne af TIMP2 mRNA eller protein udtryk eller relevante oversigtsartikler blev også udelukket fra denne undersøgelse. Vi indgår kun case-kontrol eller kohorte designstudier har hyppigheden af ​​alle tre genotype. Udover databasesøgning blev referencer til rådighed i de hentede artikler også vurderet for andre potentielle artikler (tabel 1). Udlodning af genotyper og mindre allel frekvens (MAF) i kontrollerne og sager er blevet givet i tabel 2.

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev gennemført ud at gennemgå publikationsbias blandt de udvalgte publikationer for metaanalysen. Udseendet af formen af ​​Begg s funnel plots var syntes symmetrisk i alle de genetiske modeller af denne undersøgelse (figur S2). Den Egger test blev udført for at være tilstrækkeligt statistisk dokumentation for tragt plot. Denne test vurderer skævhed ved at bruge præcision at forudsige den standardiserede effekt. Den Egger test ikke afsløre publikationsbias, men med 10 studier, der er ringe chance det kunne, og dermed en ikke-signifikant test betyder ikke, at der ikke var nogen publikationsbias (tabel 3).

Evaluering af heterogenitet

for at teste heterogenitet blandt de udvalgte publikationer, Q-test og jeg

2 statistik blev anvendt. Heterogenitet blev observeret i alle de genetiske modeller, dvs. allel (C vs. G), homozygot (CC vs. GG), heterozygot (GC vs. GG), dominant (CC + GC vs. GG) og recessive (CC vs. GG + GC). Således blev tilfældige effekter anvendte model til at syntetisere data for denne analyse (tabel 3)

Foreningen af ​​TIMP2 -418 G . C polymorfi og overordnede kræft modtagelighed i hele befolkningen

Vi samles data fra alle ti undersøgelser sammen og det bar i 2225 kræfttilfælde og 2532 kontrolpersoner, for at kunne vurdere den samlede sammenhæng mellem TIMP2 -418 G C polymorfi og kræftrisikoen. Den samlede ELLER fra overordnede undersøgelser viste ingen signifikant øget eller nedsat risiko mellem -418 G C polymorfi og kræft modtagelighed i allel (C vs G: OR = 1,293, 95% CI = 0,882-1,894, p = 0,188), homozygot ( CC vs GG: OR = 0,940, 95% CI = 0,434-2,039, p = 0,876), heterozygot (GC vs. GG: OR = 1,397, 95% CI = 0,888-2,198, p = 0,148), dominerende (CC + GC vs. GG: OR = 1,387, 95% CI = 0,880-2,187, p = 0,159) og recessive (CC vs. GG + GC: OR = 0,901, 95% CI = 0,442 til 1.838, p = 0,774) sammenligning modeller ( Figur 1 og 2)

Bemærk:. de pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI

Bemærk:. de pladser og vandrette linjer svarer til den studere-specifikke OR og 95% CI.

følsomhedsanalyse

for at vurdere robustheden af ​​vores meta-analyseresultater, vi udførte følsomhedsanalyse for at vurdere, om kriterierne for inklusion denne meta-analyse påvirket resultatet eller ej [30]. Sekventielt blev enkelt undersøgelse slettet hver gang for at afspejle indflydelsen af ​​individuelle data. Resultatet af følsomhedsanalyse viste, at poolede yderste periferi før og efter udelukkelse af undersøgelsen var generelt ens i alle de fem genetiske modeller (Figur S3). Derfor resultater af metaanalysen var relativt stabil og troværdig.

Diskussion

behandling og vurdering af risikoen og progression af kræft er fortsat et alvorligt problem, da det går igen på trods af dens fjernelse via kirurgi, og kemoterapi ikke falde kræfttilfælde. Det er blevet allerede etableret, at genetiske faktorer spiller en vigtig rolle i ætiologien af ​​cancer og flere lave penetrans gener er involveret i progressionen af ​​cancer. Derfor kan genetisk markør baseret risikovurdering tilbyde nogle fordele for bedre at forudsige risikoen for kræft og tidlig påvisning af sygdommen. TIMP2 hæmmer væksten af ​​endotelceller induceret af basisk fibroblastvækstfaktor, hvilket undertrykker angiogenese og regulere apoptose, indikerer en negativ rolle i cancer [31], [32]. TIMP2 besidder en kompleks rolle i cancer gennem sin evne til at regulere MMP-aktivitet og at inhibere især MMP2. Angiogenese er signifikant i carcinogenese og proangiogene faktorer spiller en central rolle i angiogenese [33]. I betragtning af de vigtige roller TIMP2 i tumorvækst, angiogenese, invasion og metastase, det er rationelt at spekulere, at vært genomisk polymorfi af TIMP2 kan påvirke tumor forekomst. I de senere år har genetiske varianter af TIMP2 genet og dets rolle i ætiologien af ​​flere typer cancer blevet undersøgt udtømmende, men resultaterne er ikke fyldestgørende og selvmodsigende. Da det er kendt, at, kan individuelle studier med en lille stikprøve har ikke tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise en lille risikofaktor. For at udlede mere præcise resultater, vi udførte den aktuelle meta-analyse for at vurdere, om der foreligger en sammenhæng mellem TIMP2 genpolymorfisme og risikoen for at udvikle kræft. Det er blevet fastslået, at poolede yderste periferi genereret fra stor stikprøvestørrelse og population kan øge statistiske styrke af resultaterne og kombinere data fra forskellige undersøgelser har den fordel af reducerede tilfældige fejl [34].

Så vidt vores viden, er dette den første meta-analyse studie undersøger sammenhængen mellem TIMP2 -418 G C genpolymorfisme og samlede kræftrisiko. Foreningerne for allelen kontrast blev dominant og recessiv model undersøges i meta-analyse. Resultaterne viste, at -418 G C polymorfi er ikke signifikant associeret med modtagelighed for cancer sammenlignet med GG-genotypen i den samlede befolkning. En af de mulige forklaringer er, at TIMP2 genet har flere andre SNP’er og hver polymorfi risiko kræft kan skyldes koblingsuligevægt (LD). Det er velkendt, at flere SNPs måske handle uafhængigt, kollektivt eller interagere med hinanden for at påvirke forekomsten af ​​kræft. Det er derfor muligt, at flere alleler eller gener bidrager modtagelighed for cancer risiko og TIMP2 -418 G C analyserede variant har ingen indflydelse individuelt. Ikke desto mindre er genetisk komplekse sygdomme adskiller sig fra simple mendelske sygdomme og kræft ætiologi er polygent, en enkelt genetisk variant er normalt tilstrækkelig til at forudsige risikoen for denne dødelige sygdom, der har en kompleks sygdom fænotype.

Heterogenitet er et afgørende spørgsmål, mens fortolkning af resultaterne af enhver metaanalyse undersøgelse. Selv heterogenitet kan minimeres ved at udføre tilfældig-effects model [35]. I den foreliggende undersøgelse påvist vi inter-undersøgelse heterogenitet. Der er flere faktorer, der bidrager til en sådan heterogenitet, til f.eks, de genetiske baggrunde til cases og kontroller, klinisk karakteristiske for forskellige tumorer, forskelligartede genotype fordeling af TIMP2 i forskellige etniske grupper, og foreslår, at de er næsten /altid underlagt naturlig selektion [36 ]. I nogle af de udvalgte undersøgelser blev kontrollen ikke ensartet defineret og nogle undersøgelser inkluderet patient med godartet sygdom, der kan bidrage til TIMP2 genmutation og udvikling af forskellige kræftformer.

På trods af de væsentlige resultater fra vores aktuelle analyse, vi stadig nødt til at erkende nogle af de begrænsninger af denne analyse. Først, vi kun medtaget undersøgelser offentliggjort i engelsk, indvindes og indekseret af de udvalgte elektroniske databaser blev inkluderet til dataanalyse; Det er muligt, at nogle relevante artikler offentliggjort på andre sprog og /eller indekseret i nogle andre elektroniske databaser kan have overset. For det andet blev resultatet af denne meta-analyse baseret på ukorrigerede yderste periferi, fordi ikke alle udvalgte støtteberettigede undersøgelser erklærede justerede yderste periferi. For det tredje blev rollen som gen-miljø interaktioner og undergruppe analyse ikke i denne undersøgelse på grund af begrænsede publikationer og utilstrækkelige data. På trods af dette, vores aktuelle meta-analyse har en vis fordel. Først var der ingen klare beviser for offentliggørelse skævhed gennem kvalitative tragt plot og kvantitativ Egger lineær regression, som viste, at vores resultater er statistisk robust. For det andet, vi brugte eksplicitte kriterier for at studere integration og udførte streng dataudtræk og analyse til at gøre tilfredsstillende og pålidelig konklusion.

Konklusion

Som konklusion, en meta-analyse er et yderst værdifuldt og kraftfuld tilgang af data-analyse, som puljer både statistisk signifikante og ikke-signifikante data fra de enkelte studier og genererer en præcis og absolut konklusion. Den nuværende meta-analyse vurderet forholdet mellem TIMP2 -418 G C polymorfi med risiko for kræft og foreslog, at TIMP2 -418 G C polymorfi ikke bidrog øget eller nedsat risiko for kræft. Der bør tilskyndes yderligere veldesignede store studier med hensynet til gen-gen og gen-miljø interaktioner for at undersøge den mulige sammenhæng. Her har vi kun analyseret -418 G C variant til kræftrisiko uden hensyntagen til samspillet mellem flere andre SNPs. I fremtiden vil vi yderligere undersøge de andre relevante interaktioner for at lette opdagelsen af ​​patogenesen af ​​kræft.

Støtte Information

Figur S1. Hotel (PRISMA 2009 Flow Diagram):. Flowdiagram vise identifikation og udvælgelse af undersøgelserne for den nuværende metaanalyse

doi: 10,1371 /journal.pone.0088184.s001

(TIF)

Figur S2. Salg Funnel afbildninger af Egger s test til påvisning publikationsbias i fem forskellige genetiske modeller. Hvert punkt repræsenterer en særskilt undersøgelse. Den OR blev plottet på en logaritmisk skala mod præcisionen af ​​hver undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0088184.s002

(TIF)

Figur S3.

Følsomhedsanalyse af TIMP2 -418 G C polymorfi

doi:. 10,1371 /journal.pone.0088184.s003

(TIF)

Tjekliste S1. Hotel (PRISMA 2009 Tjekliste)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0088184.s004

(DOC)

Tak

Forfattere oprigtigt erkende softwareprogrammet relateret tjeneste støtte til statistisk analyse, som Institut for Life Sciences (Bhubaneshwar, Indien) og Albaha University (Albaha, Saudi-Arabien).