PLoS ONE: Reproducerbarhed, Performance, og kliniske anvendelighed af en genetisk risiko Prediction Model for prostatakræft i Japanese

Abstrakt

Prostata specifikt antigen (PSA) er almindeligt anvendt som et diagnostisk biomarkør for prostatakræft (PC) . Men på grund af dets lave prædiktiv ydelse, lider de skadelige virkninger af unødvendige prostata nålebiopsier, mange patienter uden PC. Nærværende undersøgelse har til formål at evaluere reproducerbarhed og udførelsen af ​​en genetisk risiko forudsigelse model på japansk og vurdere dens anvendelighed som et diagnostisk biomarkør i et klinisk scenarie. Vi skabte en logistisk regressionsmodel inkorporerer 16 SNPs, der var signifikant forbundet med PC i et genom-dækkende forening undersøgelse af japanske befolkning bruger 689 tilfælde og 749 mandlige kontroller. Modellen blev valideret af to uafhængige sæt af japanske prøver omfattende 3.294 sager og 6.281 mandlige kontroller. Områderne under kurven (AUC) af modellen var 0,679, 0,655, og 0,661 for prøverne bruges til at skabe den model, og dem, der anvendes til validering. AUC blev ikke ændret signifikant i prøver med PSA 1-10 ng /ml. 24,2% og 9,7% af patienterne havde odds ratio 0,5 (lav risiko) eller 2 (høj risiko) i modellen. Antages den generelt positive sats for prostata nål biopsier til at være 20%, de positive biopsi satser var 10,7% og 42,4% for de lave og høje genetiske risikogrupper hhv. Vores genetiske risiko forudsigelse model til PC var meget reproducerbar, og dens prædiktive præstation var ikke påvirket af PSA. Modellen kunne have et potentiale til at påvirke den kliniske beslutning, når det anvendes til patienter med grå-zone PSA, der skal bekræftes i fremtidige kliniske studier

Henvisning:. Akamatsu S, Takahashi A, Takata R, Kubo M , Inoue T, Morizono T, et al. (2012) Reproducerbarhed, Performance, og kliniske anvendelighed af en genetisk risiko Prediction Model for prostatakræft på japansk. PLoS ONE 7 (10): e46454. doi: 10,1371 /journal.pone.0046454

Redaktør: Kin Mang Lau, Den kinesiske University of Hong Kong, Hongkong

Modtaget: 19. juni 2012; Accepteret: August 30, 2012; Udgivet: 10. oktober 2012 |

Copyright: © Akamatsu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev udført som en del af BioBank Japan Project, der blev støttet af Ministeriet for Undervisning, Kultur, Sport, Videnskab og Teknologi i den japanske regering, og blev delvist understøttet af forskning tilskud # 22390306 (H. Nakagawa) fra Japan Society til fremme af videnskab, som forskningsfonden Prinsesse Takamatsu Cancer (H. Nakagawa), af Takeda Science Foundation (H. Nakagawa), og af den japanske Foundation for Prostata Research (S. Akamatsu). Multietniske Kohorte (MEC) blev støttet af USA National Institute of Health giver HG004726, CA148537, CA54281 og CA63464. S. Akamatsu er en Japan Society for fremme af Science Research Fellow. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PC) er den hyppigste non-kutant malignitet i de vestlige lande [1], og forekomsten er også blevet hastigt stigende i de asiatiske lande, herunder Japan [2]. Selvom miljømæssige faktorer såsom fedt-rige eller højt kalorieindhold kost indtagelse kan spille nogle vigtige roller i PC carcinogenese, de eneste endelige risikofaktorer for PC er alder, familie historie, og etnicitet [3], [4]. Prostataspecifikt antigen (PSA) er almindeligt anvendt som et diagnostisk biomarkør til PC. Patienter med PSA over cutoff-værdien på 2-4 ng /ml mistænkes for at have PC og underkastes invasive transrektale eller transperineal prostata nålebiopsier. Imidlertid er den prædiktive ydeevne PSA anerkendt at være ufordelagtigt, især for patienter med “grå zone” PSA på mindre end 10 ng /ml. Kun 20-25% af patienterne med grå-zone PSA er histologisk diagnosticeret med PC ved biopsi [5], [6], [7]. Derfor lider mange patienter uden PC fra skader af unødvendige prostata biopsier såsom smerte, hæmaturi, blødning fra endetarmen, prostatitis, og sepsis [8]. Nytten af ​​kompenserende indekser såsom PSA hastighed, PSA tæthed og fri for total PSA-forholdet er begrænset på grund af deres afhængighed af PSA [5], [9], og opførelser af andre biomarkører såsom PCA3 er stadig under undersøgelse [10]. Derfor nye biomarkører, der kan risikere stratificere patienter med grå-zone PSA til at beslutte, hvem der skal anbefales, at gennemgå er et presserende behov prostata biopsier.

For nylig, mere end fyrre genomiske loci forbundet med følsomhed over for PC er blevet identificeret af genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]. Ud over at identificere nye gener eller veje for at afklare ætiologien af ​​sygdomme, kan oplysninger indhentet fra GWAS også bruges til at estimere prædisposition til udviklingslandene sygdomme [21]. Men virkningen størrelse, eller odds ratio (OR) af fælles modtagelighed varianter identificeret af GWAS er generelt små (1,1-2,0), og anvendeligheden af ​​hver variant i estimering sygdomsmodtagelighed er begrænset. Derfor er der gjort en indsats for at udvikle genetisk risiko forudsigelse modeller indarbejde flere modtagelighed varianter [22].

Vi har tidligere identificeret fem nye loci forbundet med pc i GWAS af japansk, og også rapporteret, at selv om 19 af 31 derefter rapporteret loci blev gentaget (

P-værdi

0,05) i den japanske, 12 var ikke, som bekræfter tilstedeværelsen af ​​etnisk heterogenitet i genetisk modtagelighed til PC [20]. Nogle af de fem nye loci vi har identificeret, blev senere gentaget i en kaukasisk population ved lavere odds ratio og nogle var ikke [23], [24]. Disse data tyder på, at genetiske risiko forudsigelse modeller bør individualiseres for hver etnisk gruppe. I den foreliggende undersøgelse, har vi skabt en genetisk risiko forudsigelse model til PC baseret på 16 genetiske varianter, der var forbundet med pc i GWAS af japansk, og bekræftede sin reproducerbarhed ved to uafhængige sæt japanske prøver. Vi har også testet udførelsen af ​​modellen i et klinisk scenarie og estimeret, om modellen kan være klinisk og praktisk anvendelig til risikovægtede stratificere patienter med grå-zone PSA.

Materialer og metoder

genetisk Variant udvælgelse og skabelse af en genetisk risiko forudsigelse model

af de 31 PC modtagelighed germline varianter rapporteret af juli 2010, 15 varianter passerede grænsen betydning efter Bonferroni korrektion (

P

-værdi 1,6 × 10

-3) i vores GWAS fase 1, herunder flere varianter på

8q24

(tabel S1) [20]. Der er fem uafhængige regioner forbundet med PC i

8q24

[25]. Varianterne, der viste den stærkeste association i den japanske GWAS for hver af de fem regioner blev udvalgt til at indgå i modellen. Vi har tidligere fin-kortlagt såkaldte Region 2 af

8q24

[26], og rs1456315, som viste den stærkeste association med PC (

P

= 2,00 × 10

-24 ELLER = 1,74) i de japanske i denne region blev valgt til region 2 af

8q24

. Fem nye varianter vi har identificeret i den japanske GWAS [20] var også inkluderet, og de i alt 16 varianter blev indarbejdet i en genetisk risiko forudsigelse model til PC som forklarende variabler i en logistisk regressionsmodel (tabel 1) .Ingen varianter var inden samme bindingsuligevægt blok, og alle de valgte varianter blev ikke korreleret med (R

2 0,2) hinanden. Til oprettelse af en risiko forudsigelsesmodel, blev hver prøve bedømt for hver af de 16 varianter med antallet af risikofaktorer alleler (0, 1 og 2). En genetisk risiko forudsigelse model blev skabt af ubetinget logistisk regression inkorporerer alle 16 SNPs. Odds ratio (OR) blev estimeret for hver prøve baseret på modellen fra følgende formel: hvor er regressionskoefficienter for hver SNP og er antallet af de risikofaktorer alleler på hver SNP locus. Vi evaluerede også vores genetiske forudsigelse model af to uafhængige japanske prøvesæt ikke anvendes til model byggeri.

Prøver og genotype

De grundlæggende karakteristika for undersøgelsens deltagere er sammenfattet i tabel 2 . de prøver, der blev brugt til at skabe modellen (

AKY

) blev trukket fra Akita-Kyoto Kohorte (

AKYC

), herunder 732 tilfælde og 957 kontroller [27]. Case prøver blev rekrutteret fra japanske PC patienter på Kyoto Universitet og Akita Universitet. Alle case prøver blev histologisk diagnosticeret af lokale patologer, og alle kliniske data blev indsamlet af lokale urologer. De kontrolprøver af

AKYC

inkluderet japanske prøver indsamlet fra de mandlige patienter, besøger urologiske klinikker på de to universitetshospitaler med andre end PC og andre maligne lidelser, og fra raske mandlige frivillige der rejser af lægelige checkups sygdomme. patienter De kontrol havde mindst én PSA test hver 1-2 år sammen med digital rektal eksamen. Selv mangler de nøjagtige PSA data for hver prøve, patienter med PSA 4 ng /mL blev ikke inkluderet i den aktuelle undersøgelse kontrol, undtagen dem, der fik prostata nål biopsi sammen med kirurgi på grund af godartet prostatahyperplasi, og havde ingen malignitet i den patologiske prøve.

AKYC

prøver blev genotype ved multiplex PCR-baserede invader analyser [28]. Sample takster var 99%, og der var ingen afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt for alle de 16 SNPs blandt kontrollerne. Efter genotypebestemmelse blev 689 tilfælde med fuld genotype og alder data og 749 kontroller, der blev matchet af aldersgrupper af 5-års intervaller trukket at skabe den genetiske forudsigelse model risiko. Prøverne, der anvendes til en

st validering undersøgelse (

BBJ

) blev trukket fra fase 2 af vores GWAS af japansk [20]. Alle PC tilfælde og mandlige kontroller blev opnået fra BioBank Japan ved Institut for Medicinsk Videnskab, University of Tokyo [29]. Dette projekt blev startet i 2003 for at indsamle i alt 300.000 sager, der har mindst én af de 47 sygdomme ved et samarbejde netværk af 66 sygehuse placeret på alle områder af Japan. Af de 3001 tilfælde og 5.415 mandlige kontrolprøver anvendes til replikation undersøgelse i GWAS, var til rådighed for de 16 SNPs i 2.950 sager og 5.235 kontroller fuld genotypedata. De 2

nd validering undersøgelse (

BBJ2

) er en nested case-control studie hjælp prøve trukket fra BioBank Japan. De 344 tilfælde af

BBJ2

var blevet indskrevet i BioBank Japan som patienter med andre end PC sygdomme i 2003-2007 og blev efterfølgende diagnosticeret med pc under opfølgende perioder (højst 7 år). De 1.045 kontrol af

BBJ2

blev trukket fra 14,541 mandlige prøver, der anvendes i GWAS i 18 andre end PC sygdomme. Kontrollerne blev modsvaret af aldersgrupper af 5 års mellemrum og af de opfølgende år med sagerne: kontrol-forhold på 1:03. De BBJ2 case prøver blev genotype for de 16 SNPs efter multiplex-PCR-baserede invader assays.

BBJ2

kontrolprøver blev genotype hjælp Illumina HumanHap550v3 eller human 610-Quad Bead Chip. For

BBJ2

case og kontrolprøver, blev baseline-PSA niveauer målt ved hjælp af deres sera samlet på tidspunktet for registreringen til BioBank Japan af kemiluminescerende enzym immunoassay (CLEIA).

Etik Statement

forskningsprojektet og indsamling prøven blev godkendt af de etiske komiteer i Institut for Medicinsk Videnskab, University of Tokyo, Yokohama Institute of Riken, Kyoto University, Akita University, University of Southern California, og University of Hawaii. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle personer.

Modtager opererer karakteristik (ROC) analyse

Vi brugte R statistisk miljø-version 2.61 til analyse. R pakke Epi og PROC blev brugt til at trække ROC plots og beregne arealer under kurven (AUC). AUC blev statistisk sammenlignet med parrede eller uparrede DeLong test.

Beregning af positive prostata nål biopsi satser på givne cutoffs

Under forudsætning af positive prostata nålebiopsi sats før genetiske risiko forudsigelse til at være 20% [5 ], [6], [7], positiv prostata biopsi sats for risikoen befolkning, eller positiv prædiktiv værdi (0,2 SE) /{0,2 SE + 0,8 (1-SP)} og positiv prostata biopsi sats for ikke-risiko population, eller (1-negativ prædiktiv værdi) er 0,2 (1-SE) /{0,2 (1-SE) +0,8 SP}, hvor SE og SP er sensitivitet og specificitet af den genetiske forudsigelsesmodel i en vilkårlig afskæringsværdi.

Resultater

Reproducerbarhed og diskriminerende potentiale af den genetiske forudsigelse model risiko

de regressionskoefficienter af risikoen forudsigelse model var positive for alle de 16 varianter undtagen rs620861, hvilket indikerer, at risikoen alleler af de udvalgte varianter baseret på stage1 af vores GWAS er positive risikofaktorer i

AKY

prøver undtagen ved rs620861 (tabel 1). rs620861 er i den såkaldte Blok 3 af

8q24

, og blev først rapporteret som en PC-modtagelighed locus i et GWAS af europæisk herkomst, og blev bekræftet at være forbundet med PC i fase 1 af vores GWAS af japanerne. Selv om denne variant viste negativ sammenhæng med PC i

AKY

prøver, foreningen var mildt positiv i

BBJ

og

BBJ2

samt i meta-analyse af de tre prøvesæt anvendt i den foreliggende undersøgelse (tabel S2), hvilket indikerer, at den negative sammenslutning af denne variant med PC risiko i

AKY

prøver kan skyldes prøveindsamling bias.

AUC og 95% konfidensinterval (CI) af risikoen forudsigelse model var 0,679 (0,651-0,706) for modellen konstruere prøve sæt

AKY

. Vi anvendte denne pc risiko prognosemodel til to andre uafhængige japanske prøvesæt,

BBJ

og

BBJ2

, og AUC var 0,655 (0,643-0,668) for

BBJ

, 0,661 (0,628-0,693) for

BBJ2

, og 0,659 (0,649 til 0,67), når alle de tre prøvesæt blev kombineret (figur 1). Der var ingen statistisk signifikante forskelle i AUC mellem de prøvesæt, hvilket indikerer høj reproducerbarhed af den prædiktive præstationer denne pc risiko forudsigelse model i de tre uafhængige prøvesæt. Risikoen forudsigelse model viste også lignende reproducerbarhed (AUC 0,655, 95% CI 0,631 til 0,679), når det blev anvendt på en prøve sæt japansk fra det multietniske Kohorte i Hawaii og Californien (26) (

MEC

, 980 tilfælde og 1.005 kontroller) (Figur S1).

AUC for modellen og 95% konfidensintervaller er angivet. De AUC for

BBJ

og

BBJ2

er statistisk sammenlignet med

AKY

, og

P

-værdier rapporteres. (X: logaritmen til odds ratio til den bedste afskåret, Sens: følsomhed af modellen til den bedste cutoff, Spec:. ​​Specificitet af modellen til den bedste cutoff)

Når vi undersøgte distribution af yderste periferi anslået fra forudsigelse model risiko i alle de prøver, der anvendes i den foreliggende undersøgelse (

BBJ

,

BBJ2

, og

AKY

), der var næsten ti- fold forskel i yderste periferi mellem dem i de øverste og nederste 5 percentil af befolkningen (figur S2A). De yderste periferi af case prøverne var beskedent, men væsentligt højere end kontrollerne (figur S2B).

Den intelligente ydeevne af den genetiske risiko model er ikke påvirket af serum PSA-niveau

Vi næste evaluerede prædiktiv ydelse af modellen i prøverne med serum PSA 1-10 ng /ml, hvor beslutninger om at gå videre til prostata nål biopsier er ofte vanskeligt at foretage. Da serum PSA data for kontrolprøverne var ikke tilgængelige i

AKY

og

BBJ

, den intelligente ydeevne blev analyseret ved hjælp af case prøver med PSA 1-10 ng /ml og alle kontroller. I

BBJ2

indlejrede case-kontrol undersøgelse prøver, serum PSA-niveau blev målt for alle case og kontrolprøver, og dem med PSA 1-10 ng /ml blev anvendt til analyse. Som et resultat, er AUC af risikoen forudsigelse model var 0,676 (0,642-0,71) for

AKY

, 0,643 (0,617-0,669) for

BBJ

, og 0,655 (0,608 til 0,703) for

BBJ2

(figur 2). Disse data var ikke statistisk forskellige fra AUC observeret, når prøverne ikke var begrænset til dem med PSA 1-10 ng /ml, hvilket viser, at den prædiktive ydeevne af risikoen model ikke væsentligt påvirket af serum PSA-niveau. Den intelligente ydeevne risikoen modellen blev heller ikke påvirket af serum PSA-niveau i

MEC Hotel (AUC 0,683, 95% CI 0,631 til 0,734 for prøverne med PSA 1-10 ng /ml) (figur S1). Endvidere var der ingen sammenhæng mellem PSA og OR beregnes ud fra vores risiko prognosemodel (r

2 = 0,02) (Figur S3)

I (A)

AKY

og (B )

BBJ

, case prøver med PSA 1-10 ng /ml og alle kontrolprøver anvendes til analyse. I (C)

BBJ2

, prøver er begrænset til dem med PSA 1-10 ng /ml i både case og kontrolprøver. De AUC af modellen og 95% konfidensintervaller er angivet. I hver af de prøvesæt, er AUC statistisk sammenlignet med AUC, når serum PSA-niveau ikke er begrænset (som vist i figur 1), og

P

-værdier rapporteres.

Anvendelse af den genetiske forudsigelse model i en klinisk scenarie

kliniske og praktiske værktøjer af biomarkører kan ikke vurderes kun af følsomhed, specificitet eller AUC. Udbredelse af sygdommen, der skal testes eller pre-test sandsynlighed skal også overvejes. For at vurdere den kliniske anvendelighed af den genetiske risiko forudsigelse model hos personer med PSA grå-zone, har vi beregnet sandsynlighederne for positive prostata nål biopsier i genetisk høje og lave risikogrupper ved forskellige cut-off eller værdier under forudsætning af, at den samlede sandsynlighed for positive prostata nålebiopsier er 20%, en typisk værdi hos patienter med grå-zone PSA [5], [6], [7]. Som et resultat, der var mere end to gange forskel i positiv prostata biopsi satserne mellem den høje og lave risikogrupper på ethvert cutoff ELLER værdi (tabel 3). Ved cutoff OR 0,5, blev 24,2% af befolkningen er klassificeret som lav risiko, og sandsynligheden for en positiv prostata biopsi var 10,7%. På den anden side, ved cutoff OR 2,0, blev 9,7% af befolkningen klassificeret som høj risiko, og sandsynligheden for en positiv biopsi var 42,4%. Disse skøn indikerer, at selv om AUC af den genetiske forudsigelsesmodel er ikke høj som biomarkør, kan det være klinisk og praktisk anvendelig, når det anvendes i en begrænset situation, hvor præ-test sandsynligheden er forholdsvis høj, såsom i PSA gråzone .

Diskussioner

PSA er et protein, der udskilles specifikt fra prostata, og er blevet bredt accepteret som et serum biomarkør til PC. andre medicinske tilstande, såsom godartet prostatahypertrofi og inflammation, kan imidlertid forårsage serum PSA elevation [30]. Derfor er den diagnostiske specificitet PSA er ganske lav, især ved boarder-line niveauer af PSA, eller “gråzone”. Patienter med mistanke om PC ved PSA-screening normalt undergå prostata nålebiopsi, som er en invasiv procedure, der ledsager komplikationer, hvoraf nogle er alvorlige. Desuden har nylige randomiserede kontrollerede forsøg vist ingen eller ringe gavn af PSA screening i strækker kræftspecifikke overlevelse [31], [32]. Økonomisk byrde af prostata nål biopsier, efterfulgt af overdiagnostik og overbehandling til PC, er et andet alvorligt problem, da det skønnes, at der hvert år, mere end en million patienter gennemgår prostata nål biopsier i USA, en procedure, der koster $ 500-1.000 for hver [ ,,,0],33], [34]. Derfor er der en verdensomspændende polemik PSA screening, og yderligere biomarkører, som bedre kan identificere de patienter, der har brug for prostata nål biopsier absolut påkrævet.

Risikoen for PC er 2,5 gange højere i patienter med positive familie historie PC i deres første grads slægtninge [35]. Imidlertid har kun en lille andel af patienter kendt positivt familie historie PC i asiater herunder den japanske [36], [37], og indsamling af detaljeret familiens historie er ofte problematisk. I vores GWAS af den japanske, som omfatter 4.584 PC, kun 6,6% af patienterne havde positive arvelig PC, og data manglede i 15,5% af patienterne. Modsat, kan risikoen forudsigelse modeller baseret på lettilgængelige genetisk information anvendes til den almindelige befolkning. Desuden, i modsætning til andre biomarkører, der viser en vis grad af udsving, der kan påvirke deres reproducerbarhed, genetiske risikofaktorer scoringer er stabile i hvert enkelt. Hidtil har kun få undersøgelser studeret reproducerbarheden af ​​genetiske risikofaktorer prognosemodeller hjælp uafhængige sæt prøver. Selv reproducerbarhed af genetisk risiko forudsigelse modeller kunne blive påvirket af prøvetagningen bias, ved hjælp af uafhængige sæt prøver vi har vist, at vores model er meget reproducerbar i en enkelt etnisk gruppe. Faktisk viste vores model lignende reproducerbarhed, da den blev anvendt på en prøve sæt japansk fra det multietniske Kohorte i Hawaii og Californien (

MEC

). Disse data berettiger lignende prædiktiv ydeevne vores model i andre japanske befolkning eller østasiatiske befolkning så godt.

Genetisk risiko forudsigelse af PC blev først rapporteret ved hjælp af kun fem almindelige modtagelighed varianter [38]. Modellen blev etableret ved blot at tælle antallet af risikofaktorer alleler. Efterfølgende modeller inkorporeret stigende antal varianter, og logistiske regressionsmodeller blev tilpasset for at tage højde for effekten størrelsen af ​​hver variant [39], [40], [41]. I den foreliggende undersøgelse har vi også skabt en model baseret på trinvis logistisk regressionsanalyse. I forhold til den model, som indeholder 9 af de 16 varianter, der forblev signifikant i en trinvis model, den prædiktive resultater af modellen herunder alle de 16 varianter var beskedent men statistisk signifikant bedre (fig S4). Over fyrre PC modtagelighed varianter er blevet rapporteret hidtil, og stadig flere mangler at blive identificeret. forventes optagelse af nye varianter nyligt identificerede at være forbundet med PC for yderligere at forbedre den prædiktive resultater af modellen, selv om omhyggelig udvælgelse af varianterne baseret på associationsstudier i hver herkomst gruppe er nødvendig. Af note, selv når vi har medtaget kun 16 pc modtagelighed varianter identificeret at være forbundet med PC i GWAS af japansk, viste én variant negativ sammenhæng med PC i prøverne bruges til at skabe risiko forudsigelse model, hvilket tyder på, at en variant med meget mild effekt ville vise enten positiv eller negativ sammenhæng i forskellige prøve sætter selv i en enkelt herkomst gruppe, der kan sænke den prædiktive resultater af modellen.

der er stadig en stor debat den kliniske anvendelighed af genetisk risiko forudsigelse modeller. De overordnede prædiktive opførelser af genetisk risiko forudsigelse modeller som vurderet af ROC-analyse er som regel beskedne, da fordelingen af ​​den yderste periferi mellem sagen og kontrol stort set overlapper. Det har imidlertid været impliceret i brystkræft, genetiske risikofaktorer forudsigelsesmodeller kunne være klinisk anvendelig blandt en undergruppe af højrisikopatienter [42]. I tilfælde af PC, kan patienterne være risiko-stratificeret hjælp PSA, og genetisk risiko prognosemodeller kan være et nyttigt kompenserende markør på grå-zone PSA, hvor patienter har relativt høj risiko for PC, og den diagnostiske evne PSA er lavest. Desuden pc’er er generelt langsomt voksende, og selv om patienter med pc er falsk negativt klassificeret som lav risiko ved en genetisk forudsigelse model, kan de stadig følges med serielle PSA målinger, og kan have prostata biopsi med stigende PSA, før de når fremskredne stadier undtagen i sjældne tilfælde af meget aggressiv tumor. Identifikation af aggressive pc’er er et andet vigtigt spørgsmål i PC diagnose. De fleste af de pc-modtagelighed varianter identificeret af GWAS har levet op til at diskriminere aggressiv fra ikke-aggressive pc’er [43], og der var ingen signifikant forskel i fordelingen af ​​yderste periferi mellem de aggressive og ikke-aggressive pc’er i vores genetiske risiko forudsigelse model brønd (figur S5). Yderligere biomarkører, der kan skelne aggressive og indolente pc’er bør undersøges.

Det forhold, hvor der anvendes biomarkører er også vigtigt at vurdere deres kliniske værdier. Når forekomsten af ​​en sygdom er meget lav, selv en markør med meget høj følsomhed og specificitet viser lav positiv prædiktiv værdi. Da den samlede prædiktive værdi af genetiske risikofaktorer prædiktionsmodeller er lave, er det vigtigt at udnytte modellen i en situation, hvor sygdom prævalens eller præ-test sandsynligheden er forholdsvis høj. Vi har vist, at den prædiktive ydeevne forudsigelsesmodel genetiske risiko ikke påvirkes af serum PSA-niveau, og at modellen kan anvendes i patienter med grå-zone PSA, hvor der som regel 20-25% sandsynlighed for en positiv prostata nålebiopsi. For nylig, er blevet rapporteret et par almindelige varianter at være forbundet med serum PSA-niveau [44], og to af dem, rs10993994 på

10q11

rs7501939 på

17q12

indgik i vores genetiske risiko forudsigelse model. Det formodes, at den lille effekt størrelsen af ​​disse varianter på PSA-niveau ikke signifikant påvirke den samlede prædiktiv ydeevne vores risiko forudsigelse model på grå-zone PSA. Nogle andre studier, der har evalueret en model inkorporerer PSA og genetik har argumenteret, at der kun var mindre stigning i AUC, når blev tilføjet genetisk information [45]. Men PSA udsving er problematisk i PSA grå-zone, og det er muligt, at den sande effekt af at kombinere PSA med oplysninger genetiske risiko beskæmmet af disse forskelle i PSA.

Vi har vist, at mens den genetiske risiko model kan ikke være nyttig klinisk i alle patienter med grå-zone PSA, kan det i høj grad påvirke beslutningsprocessen i en del af patienterne. I vores kliniske simulering, 24,2% af patienterne havde OR 0,5, og disse patienter havde 10,7% chance for at være positive efter prostata nålebiopsi. I betragtning af de komplikationer af prostata nålebiopsier, kan disse patienter valgte serielle PSA opfølgning snarere end øjeblikkelig prostata nålebiopsi. På den anden side, 9,7% af patienterne med OR kan 2, som har mere end 42,4% chance for at være positive for prostatakræft, vælge at gennemgå øjeblikkelig prostata nålebiopsi. Selvom forudsigelsen model genetiske risiko yderligere bør evalueres fremadrettet i klinikker, vores data tyder på, at det kan være en yderligere biomarkør, der kan risikere-stratificere enkeltpersoner på grå-zone PSA på japansk, hvilket fører til skræddersyet medicin.

Konklusioner

Vi har skabt en genetisk risiko forudsigelse model baseret på 16 almindelige varianter vist sig at være forbundet med PC i japansk GWAS. Modellen var meget reproducerbar og dens prædiktive præstation blev ikke påvirket af PSA. Modellen har et potentiale til at blive en klinisk anvendelig biomarkør, der kan risikere stratificere patienter med grå-zone PSA, der skal bekræftes i fremtidige prospektive studier.

Støtte oplysninger

tabel S1.

resuméet af resultaterne af de tidligere rapporterede SNPs forbundet med prostatakræft modtagelighed i GWAS af japanerne.

doi: 10,1371 /journal.pone.0046454.s001

(DOCX)

tabel S2.

Resultaterne af foreningen undersøgelse for rs620861.

doi: 10,1371 /journal.pone.0046454.s002

(DOCX)

figur S1.

Reproducerbarhed af modellen i

MEC

japanske prøver. ROC kurver af risikoen forudsigelse model i et sæt af japanske prøver fra det multietniske Kohorte i Hawaii og Californien (

MEC

). Højre panel viser ROC-kurven, når alle prøver blev anvendt. Venstre panel viser ROC-kurven for prøverne med PSA 1-10 ng /ml (kun de prøver, hvis serum PSA niveauer blev kendt før genotypning er inkluderet). AUC af modellen og 95% konfidensintervaller er angivet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0046454.s003

(TIF)

Figur S2.

Fordeling af odds-ratio estimeres fra forudsigelse model. (A) Fordeling af odds ratio i alle tilfælde og kontrolprøver anvendes til analyse i nærværende undersøgelse. Odds ratio på hver percentil af befolkningen er beskrevet. (B) Fordeling af odds-forhold i tilfælde (rød) og kontrol (blå) prøver plottes. Forskellen i odds ratio mellem tilfælde og kontroller er statistisk sammenligning af Students

t

-test, og

P

-værdi er rapporteret

doi:. 10,1371 /journal.pone.0046454 .s004

(TIF)

Figur S3.

Korrektion mellem serum PSA-niveau og OR. Serum PSA-niveau og OR er plottet for alle case og kontrolprøver med PSA 1-10 ng /ml, og korrelationskoefficienten (R

2) er indikeret

doi:. 10,1371 /journal.pone.0046454. S005

(TIF)

figur S4.

En risiko forudsigelse model skabt af trinvis logistisk regression. ROC-analyse af en risiko forudsigelse model skabt af trinvis logistisk regression. 9 varianter, der forblev signifikant blev indarbejdet i modellen. ROC plot er baseret på de kombinerede data for alle tre prøvesæt anvendes i den foreliggende undersøgelse. AUC af modellen og 95% konfidensintervaller er angivet. AUC af modellen er statistisk sammenlignet med den model, skabt af ubetinget logistisk regression baseret på 16 SNPs af DeLong test, og

P

-værdi er rapporteret

doi:. 10,1371 /journal.pone .0046454.s006

(TIF)

figur S5.

Fordelingen af ​​odds-ratio i høje og ikke-høj risiko tumorer. Fordeling af odds-ratio i

AKY

er plottet separat i høj (rød) og ikke-høj (blue) risiko tumorer. risiko tumorer Høje opfylder et af følgende kriterier; PSA≥20 eller GS≥8, eller klinisk stage≥C. forholdet Odds mellem høje og ikke-høj risiko tumorer er statistisk sammenligning af Students

t

-test, og

P

-værdi er rapporteret.

Y

aksen viser kumulativ frekvens

doi:. 10,1371 /journal.pone.0046454.s007

(TIF)

Tak

Vi takker Ms Yoko Mitobe i Urologisk afdeling, Akita Universitet og Ms. Megumi Kishida i Urologisk afdeling, Kyoto University for prøve ledelse og klinisk dataindsamling. Vi er også taknemmelige for medlemmerne af biobanken Japan projektet og Rotary Club of Osaka-Midosuji District 2660 Rotary International i Japan for at støtte vores undersøgelse.