PLoS ONE: D-Dimer: Ikke blot en indikator for venetrombose, men en Predictor af Asymptomatisk hæmatogen Metastase i Gastric kræftpatienter

abstrakt

Baggrund

Plasma D-dimer niveauer har vist sig at være høj i avancerede tumor stadie patienter og kan bruges til at forudsige det kliniske resultat hos cancerpatienter. Da de fleste avancerede tumor patienter fase udviser asymptomatisk metastase, hvilket bidrager til tidlig tumor tilbagefald efter operation, vi hypotese, at plasma D-dimer niveauer kan bruges til at forudsige patienter med potentiel metastase.

Metoder

Vi indskrevet 1042 primære gastrisk kræftpatienter i tre flere cancer-centre i det nordvestlige Kina og undersøgt plasma D-dimer niveauer ved hjælp af latex forbedret immunturbidimetrisk assay (LEIA) metode. Plasma D-dimer niveauer blev sammenlignet med de klinisk-patologiske karakteristika i dette omfattende case-kontrol undersøgelse med opfølgning. Vi udførte også regelmæssige opfølgende undersøgelser for 395 patienter til at analysere den 2-årige overlevelsesrate og tidlig tumor tilbagefald.

Resultater

I denne storstilet klinisk studie, fandt vi, at plasma D -dimer niveauer blev øget hos patienter med fjernmetastaser og især hæmatogene metastase patienter. Cut-off værdien af ​​D-dimer niveauer blev bestemt til at være 1,5 mg /ml baseret på ROC-kurve, og følsomheden og specificiteten for metastase forudsigelse var 61,9% og 86,6%, henholdsvis. Derudover patienter med høje D-dimer niveauer viste tidligt tumor tilbagefald og dårligt resultat i follow-up undersøgelse.

Konklusion

Plasma D-dimer kan udgøre en nem at måle og lavere omkostninger markør til afprøvning af gastrisk kræftpatienter til at forudsige asymptomatisk hæmatogen metastaser

Henvisning:. Diao D, Wang Z, Cheng Y, Zhang H, Guo Q, Song Y, et al. (2014) D-Dimer: Ikke blot en indikator for venøs trombose, men en Predictor af Asymptomatisk hæmatogen Metastase i Gastric kræftpatienter. PLoS ONE 9 (7): e101125. doi: 10,1371 /journal.pone.0101125

Redaktør: Jörg D. Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Tyskland

Modtaget: November 13, 2013; Accepteret: 3 juni 2014; Udgivet: Juli 1, 2014

Copyright: © 2014 Diao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra National Natural Scientific Foundation of China (nr 30.973.489 (til CD)). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

hæmatogen metastaser betyder blodbårne metastaser er den mest kritiske komplikation af malignitet; Men vores forståelse af dette fænomen stadig ufuldstændig [1]. Når maligne celler ind i kredsløbet, må de være i stand til at overleve flere spændinger, herunder fysiske skader fra hæmodynamiske forskydningskræfter og immun-medieret celledrab [2], [3]. Det er blevet foreslået, at dannelsen af ​​blodplade-fibrin-tumor celleaggregater kan spille en kausal rolle i endotel adhæsion og metastatisk potentiale [4]. kan detekteres aflejring af fibrin inden adhærerende tumorcellelinier-blodplade aggregater så tidligt som 5 minutter efter tumorcelleinokulering og vedvarer i mere end 9 timer [5]. Fibrinogen er et afgørende kilde til biotilgængeligt fibrin til tumorceller i vaskulaturen, som er nødvendig for tumorceller i vaskulaturen, tumorcelle ekstravasation og metastasedannelse [2], [3]. Således kan plasma D-dimer være involveret i fremme af en metastatisk fænotype i blodbanen.

D-dimer, som er et stabilt slutprodukt af nedbrydningen af ​​tværbundet fibrin, er et resultat af øget fibrindannelse og fibrinolyse. D-dimer niveauer er almindeligt anvendt til at detektere patienter med formodet dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), tromboemboliske hændelser, og myokardieinfarkt [6] – [8]. For nylig er det blevet rapporteret, at forhøjet D-dimer-niveauer korrelerer med malignitet [9], [10]. Derudover har en række undersøgelser rapporteret, at D-dimer-niveauer er forbundet med tumor fase, tumor prognose, lymfeknude involvering, og samlet overlevelse i patienter med solide tumorer, såsom lungekræft [11], [12], brystkræft [ ,,,0],13], kræft i spiserøret [10], mavekræft [14], tyktarmskræft [15], og gynækologiske maligniteter [16]. Plasma D-dimer-niveauer blev vist at være høj i avancerede tumor stadie patienter og kan bruges til at forudsige det kliniske resultat hos cancerpatienter [17], [18], [19], [20], [21]. Desuden er de fleste af de avancerede patienter tumor stadie nærede asymptomatiske hæmatogene metastaser. Vi antager, at plasma D-dimer niveauer kan være en nyttig klinisk markør for hæmatogen metastaser i malignitet.

Baseret på tidligere studier, vi har designet denne undersøgelse for at undersøge effektiviteten af ​​forvalter mistanke metastaser hjælp plasma D-dimer test i kliniske kræftpatienter. I denne undersøgelse, vi etableret et prospektivt klinisk studie i tre række kliniske cancer centre i det nordvestlige Kina. Gastrisk cancer (GC) er en af ​​de mest almindelige ondartede tumorer rapporteret i Asien; imidlertid prognosen for patienter med fremskreden sygdom er fortsat meget dårlig [22], [23]. En række kliniske og biologiske variable, der er foreslået som prognostiske faktorer for GC, men den præcise molekylære mekanisme, der ligger til grund og forudsige udviklingen og progressionen af ​​GC i klinisk anvendelse stadig uklar [24]. Derfor undersøgte vi niveauerne af plasma D-dimer, fibrinogen (FIB), fibrin nedbrydningsprodukter (FDP), og tumormarkør carcinoembryonisk antigen (CEA), som er også almindeligt anvendt i GC klinikker i primære GC patienter. Vi evaluerede sammenslutningen af ​​disse resultater med kliniske og patologiske faktorer samt sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) resultat. Derudover undersøgte vi plasma D-dimer niveauerne i andre maligniteter, der let metastaserer, herunder melanom og kræft i bugspytkirtlen, at estimere den kliniske anvendelse D-dimer test.

Materialer og metoder

1. Undersøgelsens design

Denne undersøgelse var baseret på den hypotese, at D-dimer niveauer kan anvendes til påvisning af metastaser hos cancerpatienter. Vi først bekræftet vores hypotese i en storstilet klinisk undersøgelse. Plasma D-dimer-niveauer blev vurderet i 1042 primær GC patienter og sammenlignet med kliniske og patologiske faktorer. Effektiviteten af ​​forvaltningen mistanke metastase baseret på plasma D-dimer-niveauer i GC patienter blev evalueret via Receiver operatør karakteristik (ROC) kurve. Endelig udførte vi en opfølgende undersøgelse med en delmængde af de GC patienter til at estimere den samlede overlevelse (OS) og tidlig tumor recidiv (ETR, gentagelse inden for 2 år) baseret på høj og lav D-dimer niveauer baseret på ROC-kurven. Vi verificerede også vores konklusion ved at vurdere andre solide tumorer (melanom og kræft i bugspytkirtlen) i vores kliniske undersøgelse.

2. Patienter

Primære kræftpatienter inkluderet i undersøgelsen blev diagnosticeret via patologisk undersøgelse via endoskopisk biopsi og indlagt i en af ​​tre kræftcentre (Første Affiliated Hospital i Xian Jiaotong Universitet, Anden Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong Universitet og Xijing Hospital i fjerde Military Medical University) mellem den 1. januar

st 2009 og den 1. januar

st 2012. Patienter med tidligere venøs trombose eller antikoagulationsbehandling, kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom, akut eller kronisk inflammatorisk sygdom , tidligere malignitet, eller forrige anticancer behandling blev udelukket. Efter at udelukke visse patienter (i alt 367 patienter udelukket, af følgende grunde: 135 med infektion 94 med tidligere anticancer behandling 79 med hjerte–cerebral vaskulær sygdom, og 59 med andre udelukkede årsager og tegn af dem udelukket var ens til tilfælde indgår efter statistiske analyser.), 1123 patienter (dvs. 1042 GC, 44 bugspytkirtelkræft, 37 melanom patienter) blev inkluderet i vores undersøgelse. Derudover blev 50 sundhed frivillige, 31 patienter med gastrisk polypper (GP) og 35 gastriske stromale tumor (GST) patienter indrulleret i denne undersøgelse på samme tid. Baseret på resultaterne af den kliniske evaluering, blev 1042 GC patienter inkluderet, 787 patienter blev komplet resektion med negative magins (R0 resektion), 19 patienter gennemgik gastrisk resektion og regional lymfeknude resektion, men med mikroskopisk residual sygdom (R1 resektion); 172 gennemgik palliativ operation og 64 patienter modtog kun sonderende laparotomi. En regelmæssig opfølgning blev udført for 395 ud af 420 GC patienter, der blev indlagt på First Affiliated Hospital i Xian Jiaotong Universitet og opfølgning for alle tilfælde blev afsluttet i Dec. 2012. Det første endepunkt refererer til patienter, som blev diagnosticeret med tumor tilbagefald, og det andet punkt blev fulgt i 2 år eller indtil døden. Tumor stadier blev registreret ved hjælp af retningslinjerne fra amerikanske Blandede Cancer (AJCC) klassificering. Metastase blev normalt påvises ved billeddannelse detektion (Computed Tomography (CT) scanning, en ultralyd B-scanning eller positronemissionstomografi-computertomografi (PET-CT), knoglemarv scanning) og patologi detektion. Lymphovascular invasion blev vurderet i resektion prøve, og skelne mellem lymfe eller blodkar infiltration var ved immunhistokemi (IHC), blodkar blev farvet af CD34 i vores undersøgelse. For GC patienter, opfølgning omfattede en komplet historie og fysisk undersøgelse hver 3-6 måneder for 1 til 2 år, CT-scanning af brystet og maven, en ultralyd B-scanning af maven (levende og binyrerne), knoglemarv scanning og endoskopi biopsi for at udelukke tilbagefald og metastaser. GC patienter med fremskreden tumor stadium blev behandlet med den samme supplerende behandling (5-fluorouracil, oxaliplatin og folinsyre, 4 gange, en gang om måneden) efter kirurgi i dette hospital mens et stort antal GC patienter med fremskredne tumor stadier ikke gik adjuverende behandling som ikke kan bære de store omkostninger ved behandlingen. Vores undersøgelse blev godkendt af adfærd for Human Ethics Committee of Xi’an Jiaotong Universitet, og skriftligt informeret samtykke blev leveret af alle patienter.

3. D-dimer assays

Venøse blodprøver blev opsamlet i rør med natriumcitrat til måling af D-dimer niveauer. Plasma CEA-niveauer i GC patienter blev analyseret under anvendelse af ELISA-metoden. I det kliniske studie, D-dimer, FDP, og FIB-niveauer blev analyseret via latex-forstærket immunturbidimetrisk assay som beskrevet i vores tidligere undersøgelse [25].

4. Statistisk analyse

Dataanalyse blev udført under anvendelse af SPSS 13.0 Software (SPSS, Chicago, IL, USA). Som D-dimer niveauer ikke var normalfordelt, er resultaterne af de D-dimer niveau test rapporteret som median (M) og kvartil interval (Q). Statistiske tests blev udført ved anvendelse af Mann-Whitney U-test og Kruskal-Wallis H test. For univariat analyse blev Spearman Correlation analyse ansat. Multipel lineær regression modeller blev anvendt til at identificere uafhængige variable, der korrelerede med plasma D-dimer-niveauer. ROC kurve blev anvendt til at estimere effektiviteten af ​​D-dimer-niveauer forudsige metastase. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at estimere fordelingen af ​​overlevelseskurver, og log-rank tests blev anvendt til at sammenligne fordelinger mellem grupper. Cox proportionel risiko regressions analyse blev udført for at identificere uafhængige variable, der forbundet med patientens overlevelse og DFS. P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

1.. Patientdata og D-dimer niveauer for forskellige grupper

Grundlæggende patientdata (alder og køn) og plasma D-dimer niveauer (median og 25.-75. percentil) er anført i tabel S1. I alt blev 1042 GC patienter (837 mænd og 205 kvinder i alderen 22-88 år) indgår i undersøgelsen; andre GC patienter blev ekskluderet af bestemte grunde, som vist i tabel S1. Kontrolgrupperne omfattede 50 sundhed frivillige (25 mænd og 25 kvinder i alderen 36-84 år, median D-dimer niveauer er 0,80 mg /ml), 31 patienter med GP (10 mænd og 21 kvinder i alderen 36-75 år, median D-dimer-niveauer er 0,70 mg /ml) og 35 GST patienter (23 mænd og 12 kvinder i alderen 36-75 år, median D-dimer niveauer er 1,0 mg /ml). Plasma D-dimer-niveauer blev testet mellem de forskellige grupper, og resultaterne er vist i tabel S1. Resultaterne viser en signifikant stigning D-dimer niveauer blandt de trin IV GC gruppe (median 1,4 mg /l) sammenlignet med de andre grupper (p lt; 0,001), mens plasma D-dimer niveauer ikke vise en signifikant forskel i andre grupper ( Figur 1A)

a blev Plasma D-dimer-niveauer steget betydeligt i stadie IV GC patienter (p. 0,001), men viste ikke en signifikant forskel mellem andre grupper. B, C, D, Plasma D-dimer-niveauer var signifikant højere hos patienter med N3 lymfeknude invasion (P 0,001), positiv vaskulær cancer embolus i opereret GC vævsprøver (P = 0,013) og fjern metastase (P 0,01). E, F, ROC-kurven for metastase detektion via plasma D-dimer test (P 0,001, område = 0,80, 95% CI (0,76-0,83)) og CEA niveauer (P 0,001, område = 0,71, 95% CI ( 0,65-0,78)).

2. Korrelation mellem plasma D-dimer-niveauer og tilknyttede faktorer Salg

Korrelationen mellem plasma D-dimer niveauer og associerede faktorer er vist i tabel 1. Resultaterne af korrelationsanalysen via multipel lineær regression model viser, at plasma D-dimer niveauer kun korreleret med lymfeknude invasion (r = 0,167; p = 0,01), tilstedeværelsen af ​​vaskulær cancer emboli i vævsprøver (r = 0,367; p = 0,043) og fjernt metastase (r = 0,466; p = 0,007); resultaterne er vist i tabel 1 og figur 1B-1D

Plasma FDP niveauer vises en lineær sammenhæng med D-dimer (R

2 = 0,853, p 0,001). (fig S1A) . Der blev imidlertid ikke lineær sammenhæng findes mellem FIB-niveauer og D-dimer niveauer (R

2 = 0, p = 0,61) (Figur S1B). Disse resultater var konsistente med in vivo resultater. Derudover viste CEA niveauer en svag lineær sammenhæng med D-dimer-niveauer i GC patienter (R

2 = 0,056, p 0,001). (Figur S1c)

3. Effektiviteten af ​​forvalter mistanke metastase baseret på plasma D-dimer data

Plasma D-dimer niveauer blev markant forøget i distance metastase patienter end hos kontrol patienter, især hos patienter med hæmatogen visceral metastase, som vist i figur 1D. Plasma D-dimer niveauer blev forhøjet i TNM stadie IV patienter og N3 lymfeknude invasion patienter; de fleste af disse patienter havde fjerne metastaser eller potentiel metastase. Derfor fremsatte vi den hypotese, at plasma D-dimer niveauer kan anvendes til at påvise metastaser. Receiver operator karakteristiske (ROC) kurver for D-dimer-assay ved diagnosen af ​​metastaser er vist i figur 1E. De afskæringsværdier for D-dimer niveauer blev bestemt til 1,5 mg /ml baseret på ROC-kurve, og den følsomhed og specificitet for metastaser forudsigelse var 61,9% og 86,6%, hhv. ROC-kurven for metastase detektion via plasma D-dimer test (P 0,001, område = 0,80, 95% CI (0,76-0,83)) og CEA-niveauer i GC patienter i den foreliggende undersøgelse, som vist i figur 1F

.

4. Plasma D-dimer niveauer, OS og DFS

I alt blev 395 patienter med succes undersøgt under opfølgning, 292 patienter gennemgik R0 resektion, 4 patienter gennemgik R1 resektion, 65 gennemgik palliativ operation og 34 patienter kun modtaget sonderende laparotomi, blev 93 GC patienter med fremskreden tumor stadium behandlet med den samme supplerende behandling. Vi definerede de høje og lave niveauer ifølge plasma D-dimer niveauer på 1,5 mg /ml baseret på ROC-kurven. Under opfølgningen, 177 af de 391 patienter døde; 2 års overlevelse var 54,7% samlet. For GC patienter med høje D-dimer niveauer, blev overlevelsestiden korte baseret på log-rank overlevelse analyse. Derudover overlevelsestid korreleret med tumorinvasion (p = 0,002), lymfeknude invasion (p 0,001), kirurgi metode (p = 0,025), vaskulær cancer emboli (p = 0,026) og yderligere behandling (p = 0,026), baseret på log-rank overlevelse test. Imidlertid blev overlevelsestid ikke påvirket af patientens køn (p = 0,778), alder (p = 0,336) eller histologisk bedømmelse (p = 0,39). Baseret på Cox proportionel risiko regressions analyse blev overlevelse påvirket af D-dimer niveauer (p = 0,012, Risk forhold = 1,7) (figur 2A), lymfeknude invasion (p = 0,011, Risk forhold = 1,33) og yderligere behandling (p = 0,045, Risk ratio = 0,61). Resultaterne er vist i tabel 2.

A, B, Efter at have defineret de høje og lave niveauer af plasma D-dimer ved 1,5 mg /l baseret på ROC resultater. Samlet overlevelse og DFS blev reduceret i alle GC patienter med høje D-dimer niveauer (P 0,001, P 0,001 henholdsvis). C, D, I stageI-III GC patienter, overlevelse og DFS blev reduceret i patienter med høje D-dimer niveauer (P = 0,042, P 0,001 henholdsvis).

sygdomsfri overlevelse (DFS) er den mest afgørende klinisk hændelse forbundet med dårlig prognose af kirurgisk GC før døden, og kan betragtes som vigtigere end dødelighed. I denne undersøgelse 203 382 patienter fandt tumortilbagevenden løbet af 2 år; gentagelse sats var 53,1% samlet. For bedre at interviewe betydningen af ​​plasma d-dimer, vi udelukke 83 diagnosticeret distance metastaser GC patienter i begyndelsen, 140 af 299 GC patienter fundet tumor recidiv Whin 2 år med tilbagefald sats er 46,8%. Der sås en signifikant forskel i DFS mellem GC patienter med høje D-dimer niveauer og dem med lave niveauer. Univariate analyse viste, at forhøjede plasma D-dimer-niveauer, tumorinvasion, lymfeknude invasion, og kræft emboli var væsentlige prædiktive faktorer for DFS; dog viste multivariat analyse, at kun forhøjede plasma D-dimer-niveauer (p 0,001, risikoforhold = 2,44) (Figur 2B) og lymfeknude invasion (p = 0,033, risikoforhold = 1,26) var signifikante uafhængige risikofaktorer i Cox ‘proportionale farer model for tid til DFS som anført i tabel 2.

af de 269 patienter med TNM stadie i, II eller III, 105 267paitents døde inden for 2 år med overlevelse er 60,7%, 114 af 259 patienter fundet tumor tilbagefald inden for 2 år med tilbagefald sats er 44,0%. Overlevelsestiden var kort for patienter med højt D-dimer niveauer, men forskellen var ikke statistisk signifikant baseret på Cox proportional hazards regression model (Figur 2C), er interessant, DFS var kort i patienter med høje D-dimer niveauer (p 0,001 , Risk ratio = 2,7) (figur 2D) i henhold til både log-rank og Cox regressionsanalyser som vist i tabel 3.

5. Plasma D-dimer niveauer i andre faste tumorer

I vores tidligere undersøgelse fandt vi, at D-dimer niveauer signifikant højere i TNM stage esophageal cancer patienter [25]. Vi undersøgte også plasma D-dimer niveauer i 44 patienter pancreas cancer (31 metastase) og 37 melanom patienter (9 metastase) og fundet, at plasma D-dimer niveauer blev især forhøjet i bugspytkirtelkræft og melanom patienter med metastaser (figur 3A, 3B) . Cut-off værdi for D-dimer niveauer blev bestemt til at være 1,5 mg /ml baseret på ROC-kurve (figur 3C) og sensitivitet og specificitet for metastase forudsigelse var 73,2% og 92,5%, henholdsvis. Hvis cut-off værdi for D-dimer-niveauer er fast besluttet på at være 1,5 mg /ml, den positive prædiktive værdi er 90,9%, og den negative prædiktive værdi er 77,1%.

A, var plasma- D-dimer niveauer steg i metastase pancreas cancerpatienter (p 0,001). B, Plasma D-dimer niveauer blev forøget i metastase melanom patienter (p 0,001). C, ROC kurven for metastase detektering baseret på plasma D-dimer niveauer (P 0,001, Area = 0,88, 95% CI (0,81-0,96)). * Angiver p-værdi 0,05 (2-halet). ** Angiver p-værdi 0,01 (2-halet)

Diskussion

Metastase er fortsat den vigtigste årsag til svigt kræftbehandling.. Koagulation har længe været kendt for at lette metastase [5], [26], [27], [28], [29]. I kliniske undersøgelser fandt vi, at både plasma- D-dimer-niveauer blev signifikant forhøjet i metastase GC patienter, især hos patienter med hæmatogen visceral metastase, og D-dimer-niveauer korrelerede med vaskulær cancer emboli i reseceret vævsprøver. GC patienter med forhøjede D-dimer-niveauer viste nedsat overlevelse. Vigtigere er det, DFS blev signifikant nedsat i GC patienter med høje D-dimer niveauer. Interessant, patienter med TNM I, II, og III etaper med forhøjet plasma D-dimer-niveauer viste en højere sats for tumor tilbagefald sammenlignet med kontrolgruppen, selv om Cox regression hazard model viste, at OS ikke variere baseret på plasma-D-dimer-niveauer . Disse fund førte os til at tro, at plasma D-dimer er en prædiktiv markør for asymptomatisk metastase, som er forbundet med dårlige resultater i GC patienter.

Analyse fibrinogen-deficiente mus, Palumbo et al. har vist, at fibrinogen spiller en rolle i adhæsion og overlevelse af tumorceller snarere end vækst af tumorceller [30], [31]. Ved begyndelsen af ​​den foreliggende undersøgelse har vi den hypotese, at koagulationsfaktor kan anvendes til at påvise metastaser i kliniske omgivelser; Derfor testede vi fibrinogen i association med faktor D-dimer niveauer og FDP. Vi fandt, at plasma fibrinogen ikke markant variere i GC patienter. Selv om det er en vigtig faktor i cirkulerende tumorceller (CTC) overlevelse og metastase, er det ikke tilgængeligt i kliniske metastase tests. Viste imidlertid, plasma D-dimer-niveauer en fordel i denne vurdering. FDP involverer D-dimer og nedbrydning af fibrinogen blev det primært påvirket af D-dimer niveauer, som angivet ved deres lineære association påvises i den foreliggende undersøgelse.

identifikation af nye molekylære markører til forudsigelse af tumormetastase vil bidrage til udvikling af bedre strategier for patientbehandlingen. Desuden i vores kliniske undersøgelse fandt vi, at forhøjet plasma D-dimer niveauer var en selvstændig risikofaktor forbundet med metastase, vaskulær kræft emboli, og sygdomsfri overlevelse (tumor recidiv) og dermed bidrage til dårlig overlevelse hos patienter. Vi fandt forhøjede plasma D-dimer-niveauer ikke kun i metastase patienter, men også i nogle trin IV patienter, N3 lymfeknude invasion patienter uden åbenlyse metastaser og nogle fase I, jeg jeg, og i i i patienter. Efter en kort opfølgende undersøgelse fandt vi, at de fleste af disse patienter viste tumor recidiv med hæmatogen metastaser. Højden af ​​plasma D-dimer-niveauer er et interessant fænomen forbundet med den underliggende mikro-tumormetastase af de fleste af disse patienter, men det kan ikke påvises via nuværende påvisningsmetoder, på trods af det faktum, at forhøjede plasma D-dimer-niveauer var første påvist i disse patienter. Plasma D-dimer niveauer repræsenterer en bedre indikator for metastaser i GC patienter. Selvom tumormarkører såsom CEA er almindeligt anvendt til opfølgning af patienter med gastrointestinale kræftformer, deres mangel på følsomhed er fortsat et problem. Vi fandt også, at cirkulerende D-dimer-niveauer er bedre prædiktorer for metastase, OS og DFS end CEA niveauer i GC patienter.

På grund af unøjagtigheden af ​​CT og andre modaliteter til påvisning af asymptomatisk hæmatogen metastaser, er det ofte vanskeligt at afgøre, om patienter er berettiget til potentiel kurativ resektion via nuværende generation CT-scanning. Aktuelle billeddiagnostiske metoder og tumormarkører er til tider ubrugelige til overvågning terapi. Måling af D-dimer-niveauer kan være et nyttigt diagnostisk værktøj til at forudsige asymptomatisk hæmatogen metastase.

I nogle høje malignitet sygdomme, såsom pankreascancer og melanom, fandt vi, at D-dimer niveauer var bemærkelsesværdig høj i metastase patienter i denne undersøgelse. I vores tidligere undersøgelse fandt vi, at denne faktor blev forhøjet i metastase patienter med lungekræft og kræft i spiserøret [25]. Derfor vi hypotesen, at denne faktor kan bruges i kliniske test for en række forskellige tumortyper.

Under opfølgende undersøgelse, der er nogle utilstrækkelige eksisterer i vores nuværende undersøgelse. Den første er, hvor mange af patienterne udviklede trombotiske komplikationer ryddes ikke. Patienterne blev fulgt systematisk (se NCCN retningslinjer for GC). For asymptomatiske patienter, opfølgning omfattede en komplet historie og fysisk undersøgelse, CT-scanning af brystet og maven, en ultralyd B-scanning af maven (levende og binyrerne), knoglemarv scanning og endoskopi biopsi for at udelukke en gentagelse og metastase. Men yderligere undersøgelser for at vurdere trombe er ikke inkluderet, medmindre kliniske symptomer fundet under den rutinemæssige opfølgning. Så længe 3 af 395 patienter med symptomatisk trombe, mens i andre patienter, som hyperkoagulabilitet eksisterer i de fleste kræftpatienter, kan så asymptomatisk trombe og mikro-trombe ikke udelukkes. Den anden er den stigning af plasma D-dimer i metastase patienter ikke er så høj, som det var test i VTE patienter. Plasma D-dimer-niveauer i metastase patienter forøget ca. 2 gange og derfor var ikke så høje som observeret i VTE patienter. Følsomheden var ikke tilstrækkelig høj, overvejer patient heterogenitet, og det var let påvirket af andre faktorer, såsom infektion.

Sammenfattende vi beskrev niveauerne af plasma D-dimer, som kan afspejle forbedrede fibrindannelse og fibrinolyse hyper-koagulationsevne i et stort antal GC patienter. Plasma D-dimer niveauer var høje i metastase GC patienter, selv om sensitivitet og specificitet for metastase forudsigelse ikke var tilstrækkelig høj. Men i betragtning af, at testen er billigt og let at udføre, bør det overvejes, til afprøvning af kræftpatienter, især i udviklingslandene.

Støtte oplysninger

figur S1.

Forholdet mellem plasma D-dimer niveauer og FDP, FIB og CEA. A, B, Plasma D-dimer-niveauer viste en lineær relation med plasma FDP niveauer, men ikke med plasma FIB niveauer. C, Plasma D-dimer-niveauer korrelerede med plasma CEA niveauer, selvom de ikke vise en lineær relation

doi:. 10,1371 /journal.pone.0101125.s001

(TIF)

tabel S1.

Patient karakteristika og plasma D-dimer (mg /l) niveauer i forskellige grupper

doi:. 10,1371 /journal.pone.0101125.s002

(DOC)