PLoS ONE: Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler og Kræft Død i den finske prostatakræft Screening Trial

Abstrakt

Ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), især aspirin, har været forbundet med sænket kræft forekomst og dødelighed. Vi undersøgte samlede kræft dødelighed og dødelighed fra bestemte kræft sites blandt de 80,144 mænd i det finske prostatakræft Screening Trial. Oplysninger om brug receptpligtig medicin blev erhvervet fra den nationale narkotika refusion database. Over-the-counter brug oplysninger blev indsamlet af et spørgeskema. Hazard ratio (HR) og intervaller 95% sikkerhedsgrænser (CI) ved recept og over-the-counter NSAID brug for overordnede og konkrete kræftdødsfald blev beregnet ved hjælp af Cox regression. Under den mediane follow-up tid på 15 år, 7.008 mænd døde af kræft. Mænd med recept NSAID brug havde forhøjet kræft dødelighed (HR 2,02 95% CI 1,91-2,15) sammenlignet med ikke-brugere. Dødeligheden Risikoen øgedes for lunge-, tyktarms- og bugspytkirtelkræft dødelighed (HR 2,68, 95% CI 2,40-2,99, HR 1,91, 95% CI 1,57-2,32 og HR 1,93, 95% CI 1,58-2,37, henholdsvis). Den øgede risiko forblev i konkurrerende risici regression (HR 1,11, 95% CI 1,05-1,18). Når anvendelsen i løbet af de sidste tre år af follow-up var udelukket, blev effekten vendt (HR 0,69, 95% CI 0,65-0,73). Kræft dødelighed var ikke faldet for recept eller over-the-counter aspirin brug. Men i konkurrerende risiko regressionsanalyse kombineret recept og over-the-counter aspirin brug var forbundet med nedsat samlet kræft dødelighed (HR 0,76, 95% CI 0,70-0,82). Kræft dødeligheden blev øget for NSAID-brugere. risikoen forsvandt Men når de sidste 3 år blev udelukket

Henvisning:. Veitonmäki T, Murtola TJ, Talala K, Taari K, Tammela T, Auvinen A (2016) Ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler og Kræft Døden i den finske prostatakræft Screening Trial. PLoS ONE 11 (4): e0153413. doi: 10,1371 /journal.pone.0153413

Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ØSTRIG

Modtaget: September 16, 2015; Accepteret: 29 2016 Udgivet: 21 April, 2016

Copyright: © 2016 Veitonmäki et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Data er behandlet og kun anvendes af personer, der er udpeget i forskningen tilladelsen, der har givet deres samtykke til behandling af fortrolige oplysninger. Forskningen tilladelse tildeles af det nationale institut for sundhed og velfærd. Kontaktperson og information: Kirsi Talala, ph.d., forsker, koordinator, finsk Cancerregisteret, [email protected]

Finansiering:. Denne undersøgelse er blevet støttet af tilskud fra Seppo Nieminen Testamente Fund (T. Veitonmäki), finsk Cancer Society, Finlands Akademi (tilskud 132.385 og 260 931) (A. Auvinen) og konkurrencesituationen Research Finansiering af Tampere University Hospital (bevilge nr 9P053) (T. Murtola) .De finansieringskilderne havde ingen rolle i undersøgelsesdesign, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser: T. Veitonmäki har modtaget en forelæsning gebyr fra Abbvie og GlaxoSmithKline;. rejse støtte fra Ferring, Sanofi, Astellas, Olympus, Allure og Medtronic; og ikke-begrænsede tilskud fra Astellas, Amgen og Sanofi Oncology. T. Murtola er modtaget foredrag gebyr fra Janssen-Cilag, har deltaget i videnskabelige kongresser på bekostning af Ferring Pharmaceuticals og Astellas og har modtaget ikke-begrænset forskning præmie fra Astellas. T. Tammela har fungeret som rådgivende medlem i Astellas, Amgen, Janssen-Cilag og Pfizer bord og har modtaget konsulenthonorarer fra Orion Pharma og foredrag gebyrer fra Astellas og Amgen. K. Taari har modtaget forelæsning gebyrer fra GlaxoSmithKline; honorarer for planlægning nationale møder for GlaxoSmithKline, Astellas og Abbvie; og rejse støtte fra Astellas, Janssen-Cilag og Orion. Han har været en betalt konsulent /medlem af advisory board for Astellas, GlaxoSmithKline, Amgen, Sanofi og Janssen-Cilag, og har tilhørsforhold /beskæftigelse for Medivation. Finansieringskilder har ikke påvirket erhvervelse, analyse eller fortolkning af data, eller noget andet aspekt af videnskabelig adfærd. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Epidemiologiske undersøgelser har anslået, at mere end 20% af alle tilfælde menneskelige kræft er forbundet med kronisk inflammation [1]. Inflammation er blevet anset for at fremme kræft ved at forbedre tumorcelleproliferation og modstandsdygtighed over for apoptose. Inflammation stimulerer også angiogenese og vævsremodellering, hvilket bidrager til tumorcelleinvasion og progression [2-4].

cyclooxygenase 2 enzymet (COX-2) er et inducerbart enzym, der letter inflammation ved at katalysere omdannelsen af ​​arachidonsyre syre til prostaglandiner. COX-2 er almindeligt overudtrykt i flere kræftformer, herunder esophageal, mave, bugspytkirtel, colorektal og prostatacancer [5-9].

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er), som inhiberer COX-2 enzym er blevet forbundet med sænket kræftforekomst, progression og langvarig overlevelse [10-15]. Især i kolorektal cancer, observationsstudier og kliniske forsøg tyder på, at NSAID, især aspirin kunne forebygge kræft udvikling og progression [10]. Tilsvarende har NSAID brug blevet forbundet med nedsat risiko for flere andre kræftformer [11-15]. Undersøgelser af NSAID på den samlede dødelighed af kræft er sparsomme.

Vi undersøgte cancer-specifikke og generelle dødelighed ved recept og over-the-counter NSAID forbrug blandt undersøgelsespopulationen af ​​den finske prostatakræft Screening Trial.

Materialer og metoder

Study kohorte

den finske prostatakræft Screening Trial (FinRSPC) er den største del af den europæiske randomiseret studie af prostatakræft Screening (ERSPC) forsøg [16]. Protokollen detaljer har tidligere [17] blevet beskrevet. Kort sagt, mellem 1996-1999 mænd i alderen 55-67 år fra Tampere og Helsinki boligområder blev identificeret fra folkeregisteret i Finland. 80,144 mænd blev randomiseret til screening armen (31,866 mænd) eller kontrol arm med ingen intervention (48,278 mænd). Efter udelukkelsen af ​​gængse sager prostatakræft ingen andre udbredte kræftformer blev udelukket.

De officielle dødsårsager i 1996-2012 blev opnået fra Statistics Finland [18]. I løbet af 1996-2003 evalueret en årsag-of-død udvalg dødsårsager blandt mænd, der tidligere var blevet diagnosticeret med prostatakræft efter en standard-protokol (en forudbestemt beslutning algoritme og et flowdiagram) baseret på anonymiserede medicinske journaler, herunder laboratorie- og billeddiagnostiske resultater [ ,,,0],19]. En død blev tildelt prostatakræft, hvis der var tegn på progressiv prostatakræft, indikeret ved tilstedeværelsen af ​​metastaser fra prostatakræft. Resultaterne viste de officielle dødsårsager at være meget nøjagtig (kappa 0,95 sammenlignet med årsag-of-død udvalg) [20]. I Finland, omstændighederne er gode for korrekt årsag-of-død beslutsomhed og død certificering på grund af høje obduktion satser. Desuden er årsag-of-død beslutsomhed og død certificering praksis rettet, overvåget og dels udføres af læger, der. Lahti et al konkluderede, at dødsattest finske form død certificering praksis og dødsårsag valideringsproceduren tjener kodning af dødsårsager for dødsårsagsstatistik hensigtsmæssigt og danner en relevant henvisning baggrund for evaluering af epidemiologiske undersøgelser af dødelighed [21, 22]. Dødsattest oplysninger omfatter primære, umiddelbare og medvirkende dødsårsager. Vi overvejede primære dødsårsag registreret som International Classification med Disease (ICD-10) koder med lunge (C34), kolorektal (C18), pancreas (C25), gastrisk (C16), lever (C22) eksklusive galdegang kræft, nyre ( C64), non-Hodgkin lymfom (C81), blære (C67) og centralnervesystemet kræft (C71 og C72).

indlæggelse register (Hilmo) vedligeholdes af National Institutes for Sundhed og Velfærd dækker alle Finsk sundhedspleje enheder og optegnelser udledning datoer og diagnoser er konstateret for indlæggelse episoder som ICD-10 koder. Oplysningerne om co-morbiditet blev indsamlet fra Hilmo.

Oplysninger om socioøkonomisk status, såsom uddannelsesniveau, indkomst, blev civilstand opnået fra statistik Finland de langsgående folketælling data. Oplysningerne var tilgængelig for 12,855 mænd i den finske prostatakræft screening retssag.

Oplysninger om medicinforbrug

Folkepensionsanstalten (SII) Finland er et statsligt organ giver refusion for udgifterne til læge-ordineret medicin indkøb i ambulant behandling. Refusionen er tilgængelig for alle finske beboere. Databaseposterne for hvert køb dato, samt type, mængde og dosis af lægemidlet. Køb af receptpligtige gratis medicin optages ikke, hverken er medicin, der bruges af hospitalets indlagte [23]. De NSAID rådighed /licens i Finland i løbet af undersøgelsen periode er anført i S1 tabel. Hele undersøgelsen kohorte var knyttet til databasen køb for individuelle niveau oplysninger om læge-ordineret NSAID indkøb i 1995-2009 ved hjælp af entydigt personligt identifikationsnummer tildelt hver finsk hjemmehørende. Medicinen data blev opnået for 78,615 mænd (98,1% af screeningen retssagen befolkningen).

Mænd inviteret til den tredje screeningsrunde (år 2004-2007) blev sendt et spørgeskema om over-the-counter NSAID og acetylsalicylsyre brug siden 1990 med screeningen invitationen. Spørgeskemaet indeholdt spørgsmål om frekvens og dosering. Yderligere oplysninger såsom højde og vægt for BMI beregning blev erhvervet. Svarprocenten blandt de screenede mænd var 92,6% (11,052 deltagere).

Undersøgelsen protokol blev revideret og godkendt af Tampere og Helsinki University Hospital etiske råd (sporing numre R09159 og R10167). Tilladelse til at bruge kræft registerdata blev opnået fra forskning og udvikling Center for Velfærd og sundhed (stave, i øjeblikket en del af National Institute of Health and Welfare). Ministeriet for Social- og Sundhedsministeriet gav tilladelse til at søge oplysninger om prostatakræft sager fra de medicinske journaler i 1999 og Statens Institut for Sundhed og Velfærd fortsatte tilladelse i 2010. Under disse tilladelser, kunne information opnås af ikke- samtykke mænd i screeningen armen og mænd i kontrolgruppen af ​​undersøgelsen. De samtykkende mænd i screeningen armen gav deres skriftligt informeret samtykke. Patientinformation er blevet anonymiseret og de-identificeret før analyse.

Statistisk analyse

Recept brug.

Cox proportionel risiko regressions blev brugt til at estimere hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for den samlede kræft død og separat for dødsfald som følge af lunge-, tyktarms-, pancreas, mave, lever, nyre, blære og centralnervesystemet kræftformer og non-Hodgkin lymfom, ved medicin forbrug. Risikoen blev analyseret separat for alle brugere af receptpligtige NSAID og separat for aspirin og Coxib brugere. Ikke-brugere af eventuelle NSAID eller ikke-brugere af lægemidlet /lægemiddel-gruppe, der analyseres, blev anvendt som referencegruppe. For hver mand i undersøgelsespopulationen, fra opfølgningen startede på tidspunktet for screening forsøg randomisering og sluttede på datoen for død, emigration eller fælles frist (31 december 2012), alt efter hvad der kom først.

Cox regressionsmodel blev justeret for alder og samtidig brug af andre lægemidler (lægemidler, der anvendes for diabetes, hyperkolesterolæmi og hypertension). Yderligere analyse blev udført med justering for socioøkonomisk status.

NSAID forbrug efter randomisering blev analyseret som tidsafhængig variabel, med forbrugsstatus opdateres separat for hvert år efter baseline. Mænd blev kategoriseret som ikke-brugere, indtil året for den første registrerede NSAID køb. Status ændret til NSAID-bruger, som blev opretholdt for hvert år med optagede køb. Mænd, der ophørte NSAID forbrug under opfølgningen blev kategoriseret som tidligere brugere.

NSAID kan anvendes til smertelindring i metastatisk sygdom. Som opstår denne protopathic skævhed normalt i løbet af de sidste år af livet en separat lag-time analyser bortset NSAID eller acetylsalicylsyre forbrug i løbet af sidste år og tre års opfølgning blev udført. Uhelbredelig, palliativ fase af kræft kan vare fra uger til år, og der er ingen præcise kriterier for at definere den bedste tidsforskydning, der skal anvendes i dødeligheden analyse. I observationsstudier på NSAID brug og kræftrisiko, har brugt lag tid været 1-2 år [24].

Mængden af ​​forbrug mellem forskellige NSAID blev standardiseret ved at dividere det årlige milligram mængde lægemiddel, der anvendes med gennemsnitlige daglige dosis, kaldet Defineret døgndosis (DDD) opført af World Health Organization (WHO ATC /DDD indeks database) [25]. Anvendelsens varighed blev beregnet som år med optagede NSAID køb. Intensitet, dvs. dosering per år blev beregnet ved at dividere det samlede antal DDD købt med mange års forbrug (antal DDD /år).

Dosis-afhængighed blev vurderet ved stratificering brugerne af kumulativ beløb, varighed eller intensitet forbrug. P-værdier for trend blev beregnet ved at lægge den kumulative brug og kvartiler som kontinuerte variable ind i Cox regressionsmodellen.

Undergruppe-analyser blev udført ved at stratificere mænd ved alder ved randomisering, baseline malignitet og medicin forbrug (cholesterol sænkning, antidiabetisk og antihypertensiv medicin). Yderligere analyse blev udført stratificering af BMI og socioøkonomisk status.

Effect modifikation af underliggende co-morbiditet blev evalueret ved hjælp af den opdaterede Charlson Co-morbiditet Score [26] beskrevet i S2 tabel. Indekset blev beregnet på grundlag af ICD-10 koder fra Hilmo. Vi manglede oplysninger om sværhedsgraden af ​​leversygdom og kunne ikke adskille mild, moderat og svær sygdom. Således for enhver leversygdom fik en score på de minimum to point.

Da NSAID-brugere kan have mere co-morbiditet, var en fin-grå konkurrerende risikoanalyse foretaget justering analyse for ikke-cancer dødeligheden som en konkurrerende risiko.

Over-the-counter brug.

Separate analyser blev udført for den overordnede over-the-counter NSAID brug (ibuprofen, ketoprofen, dexibuprofen kombineret), ibuprofen og aspirin alene, og kombineret over-the-counter og recept brug. Analyser for dosering og frekvens blev gjort separat for ibuprofen og aspirin brug (tabletter om dagen, dage pr måned).

Alle Cox regression blev udført ved hjælp af IBM SPSS statistisk software (version 20, Chicago, Illinois, USA) . Fine-Grey konkurrerende risikoanalyse blev gennemført af STATA software (Stata Corporation, College Station, Texas).

Resultater

befolkningskarakteristika

Den mediane alder ved randomisering var 59 år for både NSAID og aspirin brugere. Udbredelsen af ​​receptpligtig NSAID forbrug var 77,8% af hele studiepopulationen løbet 1995-2009. Forekomsten af ​​recept aspirin forbrug var 9,1%.

Under den median opfølgning på 15 år, skete 7.008 kræftdødsfald, 5527 blandt NSAID receptpligtig brugere og 1481 blandt ikke-brugere. Den mest almindelige årsag til kræft død var lungecancer (1.561 dødsfald blandt NSAID brugere og 405 i ikke-brugere). Der opstod 664 kolorektal kræft dødsfald i opfølgningen (518 dødsfald blandt NSAID brugere, 146 blandt ikke-brugere og 51 blandt recept aspirin brugere) (tabel 1).

I forhold til NSAID ikke- brugere, aspirin brugere havde mere komorbiditet og var oftere brugere af antidiabetika, antihypertensiv og kolesterolsænkende medicin (tabel 1).

Over-the-counter brug og kræft dødelighed

Samlet kræft dødelighed ikke afvige med over-the-counter NSAID brug, men kolorektal cancer dødeligheden blev øget hos brugere sammenlignet med ikke-brugere (HR 3,19, 95% CI 1,25-8,12). Ikke desto mindre blev risikoen kolorektal cancer dødelighed ikke er forbundet med brugen af ​​de mest almindelige over-the-counter NSAID, ibuprofen (HR 0,99, 95% CI 0,36-2,77). Ingen klar dosis-afhængighed blev observeret (Tabel 2).

Over-the-counter aspirin brug var forbundet med forhøjet samlet kræft dødelighed (HR 1,60, 95% CI 1,04-2,45). Skønnene risiko blev ikke-signifikant forhøjet også for lunge-, tyktarms- og bugspytkirtelkræft død (tabel 2).

Prescription NSAID brug og kræft dødelighed

Den samlede dødelighed af kræft blev ophøjet til både nuværende og fortid recept NSAID brug (HR 2,02, 95% CI 1,91-2,15 og HR 1.48,95% CI 1,37-1,57, henholdsvis) (tabel 3). Dødeligheden blev ligeledes forhøjet for lunge-, tyktarms-, pancreas (S3 Table) og andre cancertyper (S3 tabel). Risikoen for kræft død steget med kumulative størrelse og intensitet brug (tabel 3). Når ikke-cancer dødeligheden blev inkluderet i analysen som en konkurrerende risiko, blev NSAID brug forblev forbundet med kræft dødelighed (HR 1,11, 95% CI 1,05-1,18).

Udelukkelse af NSAID forbrug under sidste år af follow-up ikke fjerne tilknytningen til forhøjede samlede kræft dødelighed (HR 1,74, 95% CI 1,64-1,84), men udelukkelse af medicin forbrug i de tre sidste år af follow-up vendt foreningen, med en sænket dødelighed i NSAID-brugere (HR 0,85, 95% CI 0,80-0,90) (tabel 3). I den laggede analyse eksklusive de sidste tre år, den samlede kræft dødelighed faldt med stigende varighed af NSAID brug, men ingen klar dosis-afhængighed af beløb eller brugsintensitet blev observeret.

Samlet dødelighed af kræft blev ikke forhøjet i recept aspirin-brugere, når herunder forbrug under hele opfølgningen (tabel 3). Men i den forsinkede analyse blev løbende brug aspirin forbundet med en øget risiko for kræft død (HR 1,31 95% CI 1,12-1,52 i analysen eksklusive aspirin brug fra de tre sidste år). Desuden er det i analysen for varighed af anvendelse, kræft dødelighed risiko synes at falde med varigheden af ​​aspirin brug (tabel 3). Når ikke-cancer dødeligheden blev inkluderet i analysen som en konkurrerende risiko kombineret recept og over-the-counter aspirin brug var forbundet med nedsat samlet kræft dødelighed (HR 0,76, 95% CI 0,70-0,82).

analyseret separat, var risikoen for død ophøjet blandt NSAID brugere til de fleste kræftformer, undtagen CNS kræftformer (S3 tabel). Risiko stiger med aspirin forbrug var ikke signifikant for nogen specifik kræfttype, mens Coxib brugere havde en øget risiko kun for nyrekræft død (HR 1,95, 95% CI 1,13-3,37).

I haltet analyse ikke endelig tre år, lunge-, tyktarms- og bugspytkirtelkræft dødelighed blev reduceret blandt NSAID brugere sammenlignet med ikke-brugere (S4 tabel)

undergruppe analyse

kræft dødelighed forblev forhøjede blandt NSAID-brugere i næsten alle undergrupper ( fig 1). I analysen stratificeret ved Charlson indeks (CCI), NSAID-brugere med de mindst komorbiditeter (CCI 0 eller 1) var faldet samlede kræft dødelighed sammenlignet med ikke-brugere (HR 0,81, 95% CI 0,68-0,96 og HR 0,62, 95 % CI 0,41-0,94, henholdsvis). Den samlede kræft dødelighed risiko var signifikant forøget blandt NSAID brugere med CCI 1 (HR 1,92, 95% CI 1,80-2,05) i forhold til ikke-brugere. Aspirin brug ikke signifikant associeret med risiko for kræft død i hvilken som helst undergruppe med undtagelse af mænd med de fleste comorbiditet (Charlson indeks 2 eller mere), i hvem lavere risiko blev observeret sammenlignet med ikke-brugere (S5 Table). NSAID og aspirin brugere med højere indkomst også havde en forhøjet kræft dødelighed risiko trods kræft typen sammenlignet med ikke-brugere. Lignende resultater blev observeret for pensionister (Fig 1 og S5 Table).

Diskussion

Vi fandt forhøjet kræft dødelighed blandt recept NSAID og aspirin brugere. Dette blev dog hovedsageligt forklares ved NSAID forbrug i løbet af de sidste år før døden, som udelukkelse af brug af medicin i de sidste tre år af follow-up vendt foreningen til et beskyttende niveau. I analysen inkorporerer andre dødsårsager som konkurrerende årsager, kræft dødelighed risiko forblev forhøjet til NSAID brug. I de vigtigste analyse blev kræft dødelighed ikke faldet for recept eller over-the-counter aspirin brug. Men i den konkurrerende risikoen regression aspirinanvendelse blev forbundet med nedsat total dødelighed kræft. Vores resultater viser den afgørende betydning af timingen af ​​NSAID forbrug i forhold til kræft død og er i overensstemmelse med en beskyttende virkning af NSAID i almindelighed og aspirin

Tidligere observationsstudier og endda kliniske forsøg har antydet, at NSAID, især aspirin kunne forebygge kræft udvikling og progression, især i colon cancer. De fleste tidligere studier har vist reduceret kræft dødelighed for aspirin og NSAID-brugere. Oplysninger om NSAID brug i størstedelen af ​​tidligere undersøgelser stammer fra undersøgelser foretaget året før kræftdødsfald, som regel med ingen ajourførte oplysninger om eksponeringer i løbet af de sidste år af livet. Derfor er resultaterne fra vores haltet analyse er nok mest kan sammenlignes med tidligere undersøgelser, og vise overensstemmende resultater. Også, vi observeret nedsat dødelighed af kræft for mænd med mindre komorbiditet (Charlson indeks 0 eller 1). Forhøjet dødelighed af kræft blev observeret i undergruppen af ​​mænd med CCI over 1, hvilket viser confounding ved komorbiditet. Men når ikke-cancer dødeligheden blev justeret som en konkurrerende risiko, den samlede kræft dødelighed risiko forblev forhøjet til NSAID brug. Vores undersøgelse understøtter de tidligere resultater ved at vise, nedsat risiko for kræft død ikke kun vedrører nogle kræftformer, men også samlede risiko for kræft dødsfald reduceres blandt NSAID brugere.

Vores resultater på aspirin og kræft dødelighed afviger fra mange tidligere undersøgelser. Men i de 3 år halter time analyse blev der observeret en faldende tendens for kræftdødeligheden for varighed af brug. En samlet analyse af randomiserede forsøg med daglig aspirin til forebyggelse af vaskulære hændelser fundet en betydelig reduktion i den samlede dødelighed af kræft under opfølgning efter 5 år på aspirin [27]. I vores undersøgelse var den gennemsnitlige tid til recept aspirin brug var kun 2 år. Gavnlige virkninger af aspirin kan kræve en lang eksponering: i to store randomiserede forsøg aspirin skulle bruges dagligt i mere end 5 år med en 10-årig latenstid før risikoen for colorectal cancer blev reduceret [28]. Desuden er det i konkurrerende risikoanalyser aspirinanvendelse blev forbundet med nedsat total dødelighed kræft. Således kan en mulig beskyttende forening for aspirin brug ikke udelukkes. Nogle undersøgelser har rapporteret lignende resultater til vores undersøgelse. I den nationale sundhed og ernæring Undersøgelse Survey (NHANES I), blev der observeret negative associationer mellem aspirin brug og blære (RR 12,31, 95% CI 2,98-50,80) og kræft i hjernen dødelighed (RR 3,13, 95% CI 1,09-9,00), men kun for kvinder [29]. I en stor kohorteundersøgelse blev aspirin brug ikke forbundet med kræft i bugspytkirtlen dødelighed [30].

I vores undersøgelse, recept aspirin var refunderes kun for sekundær forebyggelse af cerebrovaskulære lidelser, der blev vist ved højere Charlson indeks og højere forekomst af brugen af ​​andre lægemiddelgrupper i recept aspirin brugere. Derfor recept aspirin brugerne i vores undersøgelse var ikke helt sammenlignes med tidligere undersøgelser, hvor aspirin meste har været anvendt i primær forebyggelse. Vores oplysninger om over-the-counter aspirin brug blev indsamlet kun under den tredje screeningsrunde i 2004-2008 til en delmængde af emnerne. Derfor havde vi begrænset evne til at vurdere langsigtede over-the-counter brug.

I en nylig undersøgelse blandt kolorektal kræftpatienter, brugere af receptpligtige NSAID og præ-diagnostiske recept aspirin havde en nedsat overlevelse sammenlignet med ikke-brugere [31]. I en kohorteundersøgelse af kolorektal kræftpatienter, samlede dødelighed var lidt lavere med aspirin bruge op til 5 år, mens efter 10 år var der en stigning i dødeligheden (HR 1,94, 95% CI.26-2.99). Høj dosis NSAID brug var forbundet med øget mortalitet (HR 1,41, 95% CI 1,26-1,56) [32]. Pre-diagnostisk brug af aspirin eller ikke-aspirin NSAID ikke reducere lungekræft død og høj udnyttelse af ibuprofen var forbundet med en øget risiko i de vitaminer og Livsstil (VITAL) undersøgelse [33]. Dog kan disse overlevelse undersøgelser ikke kan sammenlignes med dødelighed studier.

De forskellige resultater for aspirin og ikke-aspirin NSAID og kræft dødelighed i denne undersøgelse er mest sandsynligt skyldes flere faktorer. For det første tegn på brug er forskellig for narkotika. Prescription aspirin blev brugt i små kombination dosis (25 mg) med dipyridamol for sekundær forebyggelse af vaskulære hændelser. Receptpligtig NSAID’er bruges primært til lindring af smerter og inflammatoriske symptomer og taget efter behov. For det andet har kræft forebyggende mekanisme af aspirin menes at være via anti-blodplade pathway. Cirkulerende blodplader spiller en vigtig rolle i cancer progression og metastase [34]. Aspirin inhiberer blodpladeaggregering og det er blevet foreslået, at dette kan forsinke eller endog forhindre udviklingen af ​​kræft og metastaser. Traditionelt er NSAID ‘potentielle anti-cancer mekanismer menes at virke via COX-2 reaktionsvejen ved at reducere inflammation. For nylig har også COX-2-uafhængige veje blevet opdaget [35].

De stærke sider ved vores undersøgelse omfatter et stort populationsbaseret kohorte, omfattende og detaljerede data individuelle niveau på recept NSAID køb. Vi havde ikke oplysninger om over-the-counter brug for hele undersøgelsen kohorten, men vi kunne løse effekt for en mindre population af mænd, der deltog i tredje screeningsrunde. Tidligere undersøgelser har ikke adskilt i håndkøb og receptpligtig brug. Vi var også i stand til at vurdere hver gang, og ophørt brug, og kunne styre virkningen af ​​co-morbiditet og andre medikamenter.

Vores undersøgelse har også nogle begrænsninger. Vi havde ikke oplysninger om kræft egenskaber såsom histologi, scene og kvalitet, der forudsiger risiko for kræft død. Også, vi ikke har de oplysninger om tidspunktet for diagnosen eller mulig gentagelse. Men oplysningerne manglede fra NSAID-brugere og ikke-brugere både, og dermed er det usandsynligt at forårsage differentieret bias.

Det er blevet anslået, at 35% af alle kræftdødsfald i 2001 kan henføres til potentielt modificerbare risikofaktorer såsom rygning, alkoholforbrug, fedme, fysisk inaktivitet, usikker sex, lav frugt og grønt [36]. Vi manglede oplysninger om disse risikofaktorer. Disse faktorer kunne have afveg ved NSAID brug og muligvis påvirke kræft resultater og forårsage confounding. Oplysningerne om familiens historie af kræft manglede også, med undtagelse af prostatakræft. Vi havde selvrapporterede oplysninger om BMI kun for en del af den undersøgte population. På den anden side, socioøkonomisk status er en proxy indikator for mange livsstilsfaktorer. I den separate undergruppe analyse, kræft dødelighed forblev forhøjede blandt NSAID-brugere sammenlignet med ikke-brugere efter justering for socioøkonomisk status. Der kan dog være nogle resterende confounding af faktorer, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret af en sådan fuldmagt indikator. Befolkningen bestod kun af finske overvejende kaukasiske hanner. Derfor kan vores resultater ikke generaliseres til kvinder eller til andre etniske grupper.

Endelig blev vores data på recept NSAID forbrug baseret på medicin køb, med ingen oplysninger om det faktiske forbrug. Der kan være eksponering misklassifikation fordi receptpligtig medicin må kun anvendes delvist eller slet ikke. I modsætning hertil kan faktiske NSAID forbrug undervurderes som ca. 28% af alle NSAID indkøb i Finland er over-the-counter [37]. Aspirin er mere tilbøjelige til at blive brugt regelmæssigt for forebyggende formål.

Konklusion

Vi observerede en forhøjet samlet kræft, lunge- og bugspytkirtelkræft dødelighed risiko for recept NSAID anvendelse i forhold til ikke-brug. Dette blev forklaret af NSAID brug i løbet af de sidste år af livet, som udelukkelsen af ​​de sidste tre års brug mindsket risikoen stige til en beskyttende virkning. Recept aspirinanvendelse var ikke forbundet med nedsat dødelighed kræft. Men i det konkurrerende risiko regression dødeligheden risikoen faldt til kombineret receptpligtige og over-the-counter brug. Vores resultater understøtter en beskyttende effekt af NSAID mod kræft død. En mulig forebyggende forening for aspirin brug kan ikke udelukkes.

Støtte Information

S1 Table. NSAID anvendes blandt studiepopulation løbet 1996-2009

doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413.s001

(DOCX)

S2 Table. Opdateret Charlson co-morbiditet indeks pointsystem

doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413.s002

(DOCX)

S3 Table. Hazard ratio for dødeligheden af ​​kræft af ikke-steroide anti-inflammatoriske stofmisbrugere versus ikke-brugere blandt de 80, 144 mænd deltog i finske prostatakræft screening forsøg

doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413.s003

( DOCX)

S4 Table. Lung, kolorektal og bugspytkirtelkræft dødelighed og 3 år udelukket lag tid analyser af beløb, varigheden og intensiteten af ​​ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler finsk prostatakræft Screening Trial løbet 1996-2012

doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413 .s004 Hotel (DOCX)

S5 Table. Samlet kræft, lungekræft og tarmkræft dødelighed af NSAID nuværende brug versus ikke-brug stratificeret af patientkarakteristika i den finske prostatakræft Screening Trial

doi:. 10,1371 /journal.pone.0153413.s005

(DOCX)

tak

forfatterne takker biostatistisk, MSc. Mika Helminen for statistisk bistand med Stata software.