PLoS ONE: Målrettet terapi Database (TTD): En model til Match Patienter Molekylær Profile med nuværende viden om kræft Biology

Abstrakt

Baggrund

Effekten af ​​de nuværende kræftmidler er langt fra tilfredsstillende, og mange patienter stadig dør af deres sygdom. En generel enighed om nødvendigheden af ​​at udvikle molekylært målrettede behandlinger, selv om deres gennemførelse i kliniske omgivelser er i sin vorden. Trods den rigdom af prækliniske undersøgelser vedrørende disse spørgsmål, det er vanskeligt at teste hver målrettede terapi hypotese i den kliniske arena udgør en iboende hindring. Som følge heraf er vi vidne til en paradoksal situation, hvor de fleste hypoteser om den molekylære og cellulære biologi kræft forbliver klinisk uprøvede og derfor ikke udmønte sig i en terapeutisk fordel for patienterne.

Målsætning

Til præsentere en beregningsmetode til formål at omfattende udnytte den videnskabelige viden for at fremme udviklingen af ​​personlig kræftbehandling ved at matche patientens molekylære profil med den foreliggende dokumentation på målrettet terapi.

Metoder

til dette sigter vi fokuseret på melanom, en stadig mere diagnosticeret malignitet for hvilken der er behov for nye terapeutiske metoder er paradigmatisk da ingen effektiv behandling er tilgængelig i avanceret indstilling. Relevante data blev manuelt udvundet fra peer-reviewed fuld tekst originale artikler, der beskriver enhver form for anti-melanom målrettet terapi testet i enhver form for eksperimentel eller klinisk model. Til dette formål blev Medline, Embase, Cancerlit og Cochrane databaser søgte.

Resultater og konklusioner

Vi skabte en manuelt annoteret database (Målrettet terapi Database, TTD) hvis de pågældende data er samlet i en formel repræsentation, der kan beregningsmæssigt analyseres. Dedikerede algoritmer blev oprettet for at identificere de fremherskende terapeutiske hypoteser baseret på den tilgængelige evidens og for rangordning behandlinger baseret på den molekylære profil individuelle patienter. I dette essay beskriver vi de principper og beregningsmæssige algoritmer af en original metode udviklet til at udnytte den tilgængelige viden om kræft biologi med det ultimative mål for frugtbart at køre både præklinisk og klinisk forskning i anticancer målrettet terapi. I lyset af sin teoretiske karakter, skal den forudsigelse udførelsen af ​​denne model valideres, før det kan implementeres i den kliniske omgivelser

Henvisning:. Mocellin S, Shrager J, Scolyer R, Pasquali S, Verdi D, Marincola FM, et al. (2010) Målrettet terapi Database (TTD): En model til Match Patientens Molekylær Profile med nuværende viden om kræft Biology. PLoS ONE 5 (8): e11965. doi: 10,1371 /journal.pone.0011965

Redaktør: Roger Chammas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Brasilien

Modtaget: Juni 6, 2010; Accepteret: 8 jul 2010; Udgivet: 10 August, 2010

Copyright: © 2010 Mocellin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Målrettet terapi i Cancer Medicine

Kræft repræsenterer den tredje hyppigste dødsårsag på verdensplan og den anden i vestlige lande [1], [2]. Tidlig diagnose fortsætter med at tilbyde den bedste chance for helbredelse for de fleste tumortyper. Effekten af ​​for tiden tilgængelige anticancer behandlinger er langt fra tilfredsstillende i den avancerede /metastatisk indstilling, hvor de fleste patienter bukke under for deres sygdom. eksisterer Generel aftale om at det haster med at udvikle molekylært målrettede behandlinger, deres gennemførelse i kliniske omgivelser er i sin vorden [3], [4], [5], [6], [7], [8].

udtrykket “målrettet terapi” omfatter alle de fremgangsmåder, der har til formål at skræddersy behandling til patienten (eller kohorte af patienter) baseret på specifikke molekylære træk ved sygdoms- og /eller patienten [3], [7], [9 ], [10], [11], [12], [13], [14]. Det ultimative mål er naturligvis at maksimere den terapeutiske virkning og samtidig minimere toksicitet, dvs. øge “terapeutisk indeks”. I kræft medicin, tumor-specifikke molekylære derangements (fx genmutation eller protein overaktivering), er de ideelle mål for terapeutiske strategier rettet til at dræbe maligne celler og samtidig skåne normale celler. Endvidere kan patientspecifikke molekylære funktioner såsom polymorfier af afgiftende enzymer kan påvirke metabolismen af ​​lægemidler mod cancer og således spille en rolle i både effektivitet og toksicitet profiler. Ifølge disse principper, personlig målrettet terapi omfatter ikke kun udviklingen og kliniske implementering af “smarte” stoffer (dvs. midler, der er målrettet tumorspecifikke molekylære derangements), men også identifikation af patientens molekylære profil, der maksimerer det terapeutiske indeks af ” konventionelle “kemoterapeutika

Derfor kan de to hovedstrømninger forskning inden for målrettet anticancer terapi sammenfattes således:.

for at udvikle nye terapeutiske midler baseret på det molekylære” akilleshæl ( s) “af maligne celler, som normalt indebærer udvælgelse af patienter, der bærer en cancer, som huser den specifikke molekylære forstyrrelse;

at identificere biomarkør (er) til forudsigelse af tumormodtagelighed baseret på de molekylære karakteristika af både patienten og tumoren; denne tilgang, i sidste ende, ville føre til at administrere konventionelle og /eller målrettede lægemidler kun til patienter med den største sandsynlighed for at reagere, og den mindste sandsynlighed for at lide af bivirkninger.

Forskning i anticancer målrettet terapi har gjort flere fremskridt; en række “intelligente” tilgange er nu nået den kliniske fase af eksperimenter og nogle af dem er blevet godkendt til den rutinemæssige behandling af patienter ramt af bestemte typer af kræft [5], [8], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]. Ikke desto mindre, er der generel enighed om, at de fleste arbejder stadig skal gøres, før vi kan sige, at målrettet terapi er standarden for pleje af kræft. I denne henseende synes de væsentligste hindringer følgende: 1) belysning af de molekylære veje for sygdommens udvikling og progression har givet forskere med talrige potentielle nye terapeutiske mål, men har samtidig eksponentielt øget antallet af variabler, der skal tages i betragtning ved udformningen af ​​nye lægemidler og forsøg; 2) den stadigt voksende mængde oplysninger, der genereres af det videnskabelige samfund står i slående kontrast til den parallelle mangel på offentligt tilgængelige bioinformatiske værktøjer stand til at integrere data og viden i et rationelt organiseret, biologisk informativ og terapeutisk orienteret måde, hvilket ville maksimere sandsynligheden for at finde den korteste vej til effektive kræftbehandling; 3) terapi personalisering kræver studiet af molekylære profiler på en enkelt patient grundlag, der kræver adgang til enorme beregnelige biologiske databanker; en formidabel konsekvens problem er, at datadeling indebærer foreneligheden af ​​forskellige teknologiske platforme, der anvendes i hele verden af ​​forskellige forskere (som eksemplificeret ved CaBig projektet, https://cabig.nci.nih.gov); 4) udgifter til udvikling og produktion af “intelligente” stoffer kan indebære problemer for udgifter, der ikke kan opretholdes ved offentlige eller private forskningsinstitutioner eller endog af de nationale sundhedssystemer.

Alt i alt, trods den rigdom af prækliniske undersøgelser vedrørende spørgsmålet om målrettet anticancer-terapi, kompleksiteten af ​​at teste hver prækliniske hypotese i den kliniske arena udgør en iboende hindring. Som følge heraf er kløften udvider mellem tempoet i opdagelsen inden for kræft biologi og forbedringerne i terapeutisk fordel for patienterne. Især har det videnskabelige samfund først for nylig erkendt, at manglen på redskaber til systematisk og terapi-orienteret samling af de biomedicinske data i sidste ende kan forårsage en enorm og paradoksalt nok uetisk spild af oplysninger [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32].

oprettelsen af ​​en åben adgang arkiv til opbevaring og analyse af data på målrettet terapi er en relativt realistisk skridt mod fuld udnyttelse af de oplysninger, som det videnskabelige samfund. Selv om nogle forsøg er blevet gjort i denne retning [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], findes der ingen sygdomsspecifikke projekt til systematisk at indsamle og omfattende udnytte videnskabelig data for den terapeutiske behandling af patienter.

Formålet med nærværende projekt er at skabe et manuelt kommenteret database, hvor de relevante data er samlet i en formel repræsentation, der kan beregningsmæssigt analyseres til identifikation af terapeutiske hypoteser baseret på den tilgængelige evidens og for rangordning behandlinger baseret på den molekylære profil af enkelte patienter.

til dette formål vi fokuseret på melanom, en stadig mere diagnosticeret malignitet, som der er et presserende behov for at udvikle nye terapeutiske tilgange siden ingen effektiv behandling er tilgængelig, især i den avancerede indstilling.

sagen om melanom

Selvom kutan malignt melanom er den mindst udbredte form for hudkræft, den tegner sig for 75% af alle dødsfald hudkræft [2] , [40], [41], [42], [43]. Under det meste af det tyvende århundrede, forekomsten af ​​modermærkekræft i populationer af europæisk oprindelse steg hurtigere end nogen anden fast kræft, spærring lungekræft. Det anslås 160.000 nye tilfælde og 41.000 dødsfald blev rapporteret på verdensplan i 2002. I USA, American Cancer Society rapporteret omkring 60.000 nye tilfælde af melanom (med en anslået levetid risiko for en i 49 år for mænd og 1 i 73 for kvinder), fører til en forventet 8.110 dødsfald i 2007. til sammenligning var forekomsten i 2001 var ca. 47.700 nye tilfælde. Dette understreger, at modermærkekræft er en vigtig og voksende folkesundhedsproblem.

Den terapeutiske styring af kutant melanom er en af ​​de mest udfordrende spørgsmål for onkologer [40], [41], [42]. Fordi melanom er blandt de faste maligniteter mest refraktære over for medicinsk terapi, tidlig diagnosticering kombineret med kirurgisk fjernelse af den primære tumor er stort set den eneste helbredende tilgang øjeblikket. For metastatisk melanom, ingen konventionelle eller molekylært målrettet medicin er bedre end dacarbazin (DTIC); Men der er ingen overbevisende dokumentation for, at DTIC er bedre end den bedste understøttende behandling [44], [45], [46].

Hos patienter med høj risiko melanom, dvs. med amerikanske fælles udvalg om kræft ( AJCC) TNM stadie II (T2-4 n0 M0) og III (Tany N + M0) sygdom satsen for tilbagefald varierer mellem 20% til 60%, med 5-års samlet overlevelse (OS) varierer mellem 45% og 70% [ ,,,0],47]. Det eneste middel aktuelt godkendte behandling af sådanne patienter efter tilsyneladende radikal kirurgi (dvs. adjuverende) er interferon (IFN) alpha [48]: Ifølge den seneste metaanalyse offentliggjort om dette emne, brug af IFN-alpha reducerer risiko for død med omkring 10% [49].

Samlet set er det klart, at det haster med at øge tempoet, hvormed roman, kan effektive terapeutiske muligheder tilbydes patienter, der lider med melanom.

fra et translationel perspektiv, ville en måde at maksimere den praktiske nytte af den tilgængelige videnskabelige dokumentation være at dele den viden og organisere det i en beregningsmæssigt orienteret mode: i sidste ende, vil dette gøre det muligt at omfattende udnytte både klinisk og præklinisk oplysninger om målrettet terapi til terapeutisk behandling af patienter.

i 2007 har vi startet et initiativ i den retning ved at lancere melanom Molekylær Kort Project (MMMP, https://www.mmmp.org), en åben adgang hjemmeside dedikeret til systematisk indsamling af videnskabelige oplysninger om melanom biologi og behandling [50]. Den MMMP hjemmeside, som i øjeblikket indsamler mere end 4.000 poster fordelt i syv indbyrdes forbundne databaser, rangerer i øjeblikket først som “melanom databasen” i søgemaskinen Google.

Dette essay beskriver de vigtigste elementer i en nyligt implementeret MMMP database kaldet Målrettet terapi Database (TTD), der specifikt fokuserer på de foreliggende videnskabelige oplysninger, der kan udnyttes til at fremme udviklingen af ​​personlige behandlinger for patienter, der lider med melanom.

Metoder

den Målrettet terapi Database

målrettet terapi Database (TTD) er en systematisk indsamling af den videnskabelige viden om udviklingen af ​​målrettet terapi for modermærkekræft. En kopi af databasen er tilgængelig som en open-access fil i MMMP hjemmeside (https://www.mmmp.org).

Denne database skal samles i et standardiseret og beregningsmæssigt orienteret mode den offentliggjorte beviser på de molekylære funktioner, der er blevet hidtil undersøgte at udvikle melanom-specifikke behandlinger

TTD kan forespørges til følgende formål:.

at give både grundlæggende forskere og kliniske investigatorer med en fortilfælde synopsis af den tilgængelige videnskabelige litteratur vedrørende målrettet terapi af modermærkekræft,

for at opnå resuméer af den nuværende dokumentation om forholdet mellem enkelte molekyler (eller sæt af molekyler) og effekten (eller toksicitet) af en given terapeutisk middel (eller sæt af terapeutiske midler); kan også fås resuméer vedrørende synergier mellem lægemidler (konventionelle og /eller målrettede lægemidler);

For at matche patienten (kræft) molekylær profil med den tilgængelige videnskabelige dokumentation om den målrettede terapi af modermærkekræft, og dermed udvikling af et lægemiddel ranking system til personlig behandling af modermærkekræft.

som sådan indsamlet i TTD oplysninger vil give et samlet billede af de data, som det videnskabelige samfund med hensyn til anti-melanom målrettet terapi, som er i øjeblikket spredt i tusindvis af individuelle artikler offentliggjort i hundredvis af tidsskrifter ofte ikke åben adgang. Endnu vigtigere, kan den beregningsmæssige analyse af TTD data vise sig nyttigt at fremme både den prækliniske og kliniske udvikling af patient-skræddersyet terapi baseret på den omfattende (i stedet for stykkevis) brug af de foreliggende oplysninger.

Dataindsamling

kilderne til oplysningerne input i TTD er PubMed, Medline, Embase, Cancerlit og Cochrane databaser. Vores litteratursøgning har til formål at identificere videnskabelige beviser om forholdet mellem:

enhver molekyle (hver i en bestemt tilstand, såsom muteret, overxpressed, phosphoryleret og så videre), og anti-melanom effektiviteten af ​​et terapeutisk middel anvendes eller som undersøges til behandling af melanom (dvs. forholdet mellem følsomhed /resistens);

helst molekyle og giftigheden af ​​enhver terapeutisk middel, der anvendes eller som undersøges til behandling af melanom (dvs. forholdet mellem toksicitet);

helst molekyle, der – efter modulation af dets funktionelle tilstand ved en “ændring” (f.eks inhibering med et lægemiddel) – kan øge (eller mindske) effektiviteten et terapeutisk middel, der anvendes eller som undersøges for behandling af melanom (dvs. forholdet mellem synergisme /antagonisme).

Kun originale fuld længde artikler er taget i betragtning, så for at sikre, at de indsamlede i TTD data understøttes af forskning værker, hvis metoder, er resultater og konklusioner fuldt rapporteret i et manuskript, der har passeret gennem et standard peer review proces.

på skrivende stund over 1.200 poster (dvs. database rækker) er blevet oprettet, som dækker mere end 50% af den relevante litteratur udgivet fra januar 2000 og januar 2010, mens for tidligere år dækningen er i øjeblikket mindre end 50%. Vores forpligtelse er at fuldføre litteratursøgningen tilbage til januar 1990 i løbet af de næste 12 måneder.

Vi søger er systematisk, det vil sige, ingen nøgle ord end “melanom” udnyttes, den eneste begrænsning er det engelske sprog . Følgelig en type undersøgelse (dvs. præklinisk /kliniske, human /dyr, in vitro /in vivo) vedrørende enhver type melanom (dvs. kutan, mucosal, uveal) får lov til at bidrage til indholdet af databasen.

data organisation

Information er udvundet fra hver hentet artikel efter følgende drivende princip: de Forfattere af hver artikel beskriver deres resultater og næsten altid komme til en Hovedkonklusionen, uanset om “positive” (f.eks et molekyle i en bestemt tilstand kan favorisere tumor reaktion på en given behandling), “negative” (fx et molekyle i en bestemt tilstand kan modsætte tumorrespons) eller “null” (f.eks tumorrespons er upåvirket af en givet molekyle i en bestemt tilstand). Med andre ord, hver undersøgelse opretholder en målrettet terapi hypotese, om positive (forholdet mellem molekyle og stof er gunstig for patienten), negativ (negativ) eller nul (uvæsentligt, ikke indflydelsesrige).

Data er organiseret i rækker og kolonner ved hjælp af en Microsoft Excel-fil. Hver række indeholder de vigtigste data, der repræsenterer den målrettede terapi hypotesen foretaget af forfatterne til en given artikel. Hver kolonne indeholder en type data i henhold til et standardiseret format

De følgende 15 kolonner komponere databasen:.

ID

: Dette er et unikt nummer, der identificerer hver post ( det er, hver række i databasen)

Kilde

:. dette indikerer væv /celler type, hvor molekylet under efterforskning (se næste spalte) udtrykkes /stede. For eksempel: somatiske mutationer af BRAF undersøges i melanom prøver, kan polymorfier af gener involveret i narkotika stofskifte blive undersøgt i andre patientens celle med kerne, og ekspressionen af ​​cytokinreceptorer kan vurderes i immunceller

. molekyle

: dette er navnet på molekylet under undersøgelse som et tumor-specifikt mål, eller som en biomarkør for følsomhed /toksiciteten af ​​melanom /patient til terapeutiske midler. Molekylet navn er generelt, at rapporteret af forfatterne til den tilsvarende artikel

Alias ​​(molekyle)

:. Siden molekyler ofte har flere navne, er aliaser rapporteret i denne kolonne for at klarlægge molekyler ‘identitet. Aliaser er valgt på grundlag af internationale databaser såsom HUGO (https://www.genenames.org) og UniProt (https://www.uniprot.org).

stat (molekyle)

: dette refererer til den tilstand (f.eks, muteret, overudtrykt, phosphoryleret) under hvilken molekylet udøver den biologiske aktivitet relateret til den målrettede terapi hypotese rapporteret i artiklen. For eksempel betyder udtrykket “mut V600E” for proteinet BRAF henviser til sit V600E mutation (i modsætning til vildtype-proteinet eller enhver anden mutationsstatus)

Modifier

:. Dette henviser til helst lægemiddel eller lægemiddellignende forbindelse eller laboratorium metode, der kan modulere den biologiske funktion af et molekyle af interesse, så at interferere med effektiviteten af ​​et terapeutisk middel. For eksempel kan et lille molekyle inhibitor nedsætte aktiviteten af ​​et målmolekyle, som i sidste ende kan påvirke effekten af ​​et anticancerlægemiddel; ligeledes, teknologi baseret på RNA-interferens (f.eks lille interfererende RNA) kan nedregulere ekspressionen af ​​et gen af ​​interesse, som i sidste ende kan have indflydelse på melanom følsomhed over for en given behandling.

Alias ​​(modifier) ​​

: da modifikatorer ofte har flere navne, aliaser kan findes i denne kolonne for at lette deres identifikation

Relationship

:. denne kolonne rapporterer hypotese forhold mellem molekylet af interesse og tilsvarende behandling /medicin (se “Drug” kolonnen). Tre hovedtyper af relationer anses: A) Effektivitet: molekylet under undersøgelse kan være forbundet med enten følsomhed eller resistens over for et terapeutisk middel; B) Synergisme: modulation af et molekyle aktivitet ved en modifikator (se “Modifier” søjle) kan være forbundet med en forøget (synergisme) eller nedsat (antagonisme) terapeutiske aktivitet af et givet lægemiddel /behandling; C) Toksicitet: molekylet under undersøgelse kan være forbundet med enten øget eller nedsat toksicitet af et givet lægemiddel /behandling. Selvfølgelig kan alle disse foreninger rapporteres at være fraværende. Med henblik på hurtig identifikation, positiv (dvs. med positiv effekt på anti-melanom behandling), negativ (dvs. med bivirkninger) og null foreninger er fremhævet med forskellige farver (grøn, orange og blå, henholdsvis).

Drug (terapi)

: dette er lægemidlet (eller mere generelt behandlingen) hvis effektivitet kan påvirkes (positivt, negativt eller ikke signifikant) af molekylet angivet i kolonne “molekyle”. Det stof navn generelt at rapporteret af forfatterne til den tilsvarende artikel

Alias ​​(lægemiddel)

:. Siden medikamenter ofte har flere navne, en alias af lægemidlet af interesse er ofte rapporteret i denne kolonne for at præcisere sin identitet

model

:. denne kolonne rapporterer den model, der anvendes af forfatterne til at generere hypotesen. Syv forskellige modeller betragtes:

dyr, in vitro (fx murine melanoma-cellelinie)

dyr, in vivo (f.eks syngene murine melanom-model)

human in vitro (f.eks , human melanoma cellelinie)

menneskelig xenograft (f.eks humant melanom xenogen model)

klinisk studie /ikke-randomiseret klinisk forsøg

randomiserede, kontrollerede forsøg

meta-analyse af kliniske forsøg /undersøgelser Vejviser

Denne ordre er dikteret af “afstand” af model fra menneske-in vivo tilstand, eller – med andre ord – af niveauet af dokumentation for de offentliggjorte data. Denne ordre vil spille en central rolle i den “vægt” tildelt hver undersøgelse, som beskrevet i detaljer senere

H (hypotese)

:. Som ovenfor nævnt, hver artikel kan klassificeres i henhold til de vigtigste konklusioner i dens Forfattere støtter en “positiv” hypotese (fx kan et molekyle i en bestemt stat favorisere tumor respons på en given behandling), “negative” hypotese (fx et molekyle i en bestemt tilstand kan modsætte tumor respons ) eller “nul” hypotesen (f.eks tumorrespons er upåvirket af en givet molekyle i en bestemt tilstand). Efter dette princip er hver post (række) af TTD tildelt en værdi, der identificerer den tilsvarende hypotese (1, -1 eller 0, henholdsvis)

Cases

:. Det er den antal tilfælde (f.eks, patienter, dyr, cellelinjer) undersøgt. På nuværende tidspunkt er denne information er kun tilgængelig for kliniske undersøgelser /forsøg (dvs. antal patienter)

Reference

:.. En angivelse af kilden til oplysninger rapporteres

Noter

: yderligere oplysninger om undersøgelsens resultater /funktioner kan findes i denne kolonne for at lette fortolkningen af ​​de data, der indberettes i de foregående kolonner. Disse oplysninger kan hjælpe brugerne med at forstå, om den molekylære tilstand beskrevet i posten gælder deres forskning /kliniske spørgsmål.

Oplysningerne findes i TTD angår kutan melanom, bortset fra narkotika toksicitetsdata (som er uafhængige af tumoren type). Hvis posten vedrører uveal melanom, er dette angivet i begyndelsen af ​​kolonnen “Notes” af fed udtrykket “Uveal melanom”. Derfor bør man være udelukkende interesseret i målrettet terapi for uveal melanom, skal data bestilles ved kolonne “Noter”: denne måde oplysningerne i denne kolonne er omstruktureret i alfabetisk orden og data om uveal melanom vises mod slutningen af database som en sekvens af rækker mærket med udtrykket “Uveal melanom” skrevet i kolonnen “Notes”.

Ligeledes oplysninger om specifikke undertyper af melanom (f.eks acral lentiginous melanom, slimhinde melanom) kan nemt hentes ved hjælp af samme metode.

oplysninger om gen-polymorfier og narkotika toksicitet kan stamme fra ikke-melanom-modeller, som angivet i “Notes” kolonnen med fed karakter.

Resultater

Synopsis af beviserne

Som ovenfor nævnt er målet med TTD er at sætte efterforskerne at finde målrettet terapi relaterede oplysninger organiseret i et standardiseret og beregningsmæssigt orienteret måde. Da data indsamles i en Excel-fil, kan de bestilles ved hver af de 15 søjler og også af en kombination af tre kolonner er sekventiel orden.

For eksempel, ved at sortere databasen ved “Molecule”, ” stat “og” Drug “(i denne rækkefølge), kan man nemt få for hvert molekyle (og dens tilstand) listen af ​​terapeutiske midler, hvis effektivitet er påvirket af dette molekyle (i denne særlige tilstand), som vist i figur 1.

den foreliggende dokumentation for forholdet mellem et molekyle tilstand (BRAF mutation V600E) og dens virkninger på forskellige terapeutiske stoffer vises. På grund af pladshensyn, er hverken alle kolonner eller alle rækker vises.

På den anden side, ved at sortere databasen ved “Drug”, “Molecule” og “stat” (i denne rækkefølge), man kan nemt få for hvert terapeutisk middel listen af ​​molekyler (og deres tilstand), der kan modulere dets effektivitet, som vist i figur 2.

den foreliggende dokumentation om forholdet mellem et lægemiddel (temozolomid) og den molekylære determinanter for dets terapeutiske effekt vises. På grund af pladshensyn, er hverken alle kolonner eller alle rækker vises.

Ligeledes ved at sortere databasen ved “Drug”, “Forholdet” og “ændring” (i denne rækkefølge), kan man let indhenter for hvert terapeutisk middel listen over forbindelser, der kan modulere dens effektivitet.

det er klart, kan mange andre søgninger udføres ved at bestille kolonnerne på grundlag af en særlig interesse (fx dokumentation kun fra menneskelige modeller) eller spørgsmål forskning (fx “hvad gen polymorfier påvirker giftigheden af ​​cisplatin?”).

Resumé af beviser

Et af formålene med TTD er at give forskerne bekvemt opsummere de foreliggende beviser på et givet emne. Dette er en vigtig funktion, fordi den videnskabelige litteratur rutinemæssigt rejser spørgsmålet om multiple (engang overvældende mange) indgange, der ofte ikke er overensstemmende (hvis ikke modstridende).

standard måde at gøre en kvantitativ vurdering af den tilgængelige videnskabelige viden udfører en meta-analyse, som betragtes som den højeste bevismateriale i medicin, især når den er baseret på randomiserede kontrollerede forsøg [51], [52], [53], [54], [55], [56]. Den grundlæggende idé bag en meta-analyse er at beregne det vægtede gennemsnit af de resultater rapporteret af forskellige undersøgelser vedrørende et bestemt emne; til dette mål, skal der træffes følgende centrale trin: 1) en effekt foranstaltning (fx odds ratio, hazard ratio, relativ risiko, risiko forskel, middelværdi, sats) fælles for alle undersøgelserne skal identificeres; 2) virkningen størrelse (og dens varians) skal udvindes (eller beregnet) fra hver undersøgelse; og derefter 3) det vejede gennemsnit af de effektstørrelser (samlet virkning) kan beregnes. Fra et terapeutisk perspektiv, den samlede effekt kvantificerer fordel (eller den skade) af en given behandling, og konfidensintervallet (CI) repræsenterer mål for usikkerhed om sit skøn (som igen bestemmer den statistiske signifikans i form af type I-fejl baseret på foruddefinerede alpha signifikansniveau).

i lyset af disse betragtninger, kan man se, at meta-analyse er

ikke

passende for en sammenfatning af oplysningerne i TTD. Faktisk er de forskellige effekt vedtaget af Forfatterne beskriver de opnåede resultater i forskellige modeller (der spænder fra dyr in vitro-modeller til randomiserede kliniske forsøg) kan ikke samles sammen. Selv om de effektmål var de samme, forskellige forsøgsmodeller, kan ikke betragtes som lige informativ og pålidelig: naturligvis, menneskelige og in vivo modeller giver en højere grad af dokumentation i forhold til dyr og in vitro-modeller (forudsat at hver undersøgelse er lige godt designet, udført og analyseret).

Derfor kan TTD ikke udnyttes til at beregne en samlet effekt størrelse for en given terapeutisk tilgang, hvilket er grunden til det ikke optage effekt størrelser af de enkelte studier.

Hvad så der menes med “resumé af beviserne” i TTD?

som ovenfor nævnt, kan man forestille hver undersøgelse (som er repræsenteret ved en række i databasen) som en arbejdshypotese om en målrettet terapi mod melanom. Når mere end én post (dvs. en række af databasen), for en given hypotese (fx BRAF mutation V600E modulerer virkningen af ​​lille molekyle hæmmer sorafenib), foreslår vi en score tilgang til at lave en oversigt over de foreliggende beviser . Med denne metode vil vi identificere den “fremherskende” hypotese, en proces at tage de følgende trin (se også Figur 3):

1) Som rapporteret i kolonne “H (hypotese)”, hver post (dvs. hver række i databasen) er tildelt en af ​​heltal “1”, “-1” eller “0”, baseret på det faktum, at den repræsenterer et stykke beviser til støtte for en af ​​de tre mulige hypoteser (som udtrykt af forfatterne til de tilsvarende manuskript):

positivt forhold

(grøn farve i kolonnen “Relationship”): undersøgelsen understøtter den hypotese, at molekylet (f.eks BRAF) i en bestemt tilstand (f.eks mutation V600E) er forbundet med forøget effektivitet af et lægemiddel, synergisme mellem narkotika eller reduceret toksicitet af et lægemiddel. På den praktiske jorden, ville en patient bærer dette molekyle (i dette specifikke tilstand) drage fordel af den givne behandling

negativt forhold

(orange farve): Undersøgelsen understøtter den hypotese, at molekylet kan modsætte effekten af ​​lægemidlet; en patient (tumor), der bærer dette molekyle (i dette specifikke tilstand) ville være refraktære over for den givne behandling

null forhold

(blå farve), hvis undersøgelsen understøtter den hypotese, at molekylet ikke gør ændre lægemidlets effektivitet; vel vidende, at en patient (tumor) bærer dette molekyle (i dette specifikke tilstand) ville være oplysende med hensyn til lydhørhed til behandlingen.

2) Som rapporteret i “Model”, hver post er også fastsættes en score (model score), baseret på den eksperimentelle /klinisk model, der anvendes til at generere den tilsigtede terapi hypotese. Det er klart, beviserne kommer fra en in vitro-undersøgelse udført med murine melanom cellelinjer kan ikke have den samme “vægt” som bevis stammer – for eksempel – fra en undersøgelse udført i en menneskelig retssag model.