PLoS ONE: makrofagmigreringsinhibitorisk Factor Sekretion induceres af ioniserende stråling og oxidativt stress i cancerceller

Abstrakt

makrofag migration inhibitorisk faktor (MIF) er blevet mere og mere involveret i udviklingen af ​​kræft og progression ved at fremme inflammation, angiogenese, tumorcelleoverlevelse og immunsuppression. MIF overudtrykkes i en række solide tumortyper delvist på grund af dets modtagelighed for hypoxi inducerbar faktor (HIF) drevet transkriptionel aktivering. MIF sekretion, er imidlertid et dårligt forstået proces på grund af, at MIF er en leder-polypeptid, som følger en ikke-klassisk sekretoriske bane. Bedre forståelse af MIF behandling og frigivelse kunne have terapeutiske implikationer. Her har vi opdaget, at ioniserende stråling (IR) og andre DNA-ødelæggende påvirkninger kan inducere robust MIF-sekretion i flere cancercellelinier. MIF sekretion ved IR forekommer uafhængigt af ABCA1, en cholesterol efflux pumpe, der tidligere er blevet impliceret i MIF sekretion. Imidlertid er MIF sekretion robust induceret af oxidativ stress. Vigtigt er det, kan MIF sekretion observeres både i cellekulturmodeller såvel som i tumorer i mus in vivo. Rapid udtømning af MIF fra tumorceller observerede immunhistokemisk er sammenfaldende med forhøjet cirkulerende MIF påvises i blodet sera af bestrålede mus. I betragtning af den robuste tumorfremmende aktiviteter MIF, vores resultater tyder på, at en medfødt værtens respons på genotoksisk stress kan afbøde de gavnlige virkninger af cancerterapi, og at MIF inhibering kan forbedre terapeutiske responser

Henvisning:. Gupta Y, Pasupuleti V, Du W, Welford SM (2016) makrofagmigreringsinhibitorisk Factor Sekretion induceres af ioniserende stråling og oxidativt stress i kræftceller. PLoS ONE 11 (1): e0146482. doi: 10,1371 /journal.pone.0146482

Redaktør: Ester Hammond, University of Oxford, England

Modtaget: Maj 14, 2015; Accepteret: 17. december 2015; Udgivet: 7 januar 2016

Copyright: © 2016 Gupta et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle data, der er nødvendige at kopiere resultaterne af denne undersøgelse er medtaget i papiret

Finansiering:. dette arbejde blev finansieret af tilskud fra NCI (CA178157), American Cancer Society (RSG-12-097-01-CCG), og AACR (14-60-36WELF). Core faciliteter på Case Comprehensive Cancer Center blev støttet af P30CA043703. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Makrofag migration faktor (MIF) er en pleiotropisk cytokin med proinflammatoriske og prosurvival effekter involveret en lang række menneskelige sygdomstilstande, herunder cancer [1]. MIF overudtrykkes i mange tumortyper, herunder pancreascancer, oral pladecellecarcinom, melanom, glioblastom, og klar celle renalcellecarcinom (ccRCC) [2-4]. Vurdering af forhøjede multilaterale interbankgebyrer har ført til at målrette strategier og biomarkør undersøgelser, der holder lover at forbedre behandlinger mod kræft.

MIF er en pro-tumorigen protein påvirker tumorceller og tumor stroma gennem flere mekanismer. Fungerer som en trimer, er MIF blevet vist at fremkalde signalering via CD74-CD44-receptorkomplekset [5,6] og kemokinreceptorerne CXCR2 og CXCR4 [7] for at signalere antiapoptotiske og prosurvival veje via MAPK, AKT, og Src i et stort array af celletyper [8]. MIF er blevet vist at modulere p53 proteinstabilitet [9-11], virkning migration i tumorceller [12], fremme infiltration af inflammatoriske /immunosuppressive celler i tumorer [13,14], og for at fremme vaskulogenese og angiogenese via rekruttering og udvidelse af endoteliale progenitorceller (EPC) [15,16]. Sammen kompleksiteten i MIF-associerede funktioner i kræft fremhæve vigtigheden af ​​at forstå nye aspekter af MIF biologi.

Vores undersøgelser har identificeret en kritisk rolle for MIF i nyrekræft [12,17]. ccRCC er en almindelig tumor fænotype af von Hippel-Lindau sygdom, hvor individer arver heterozygot inaktivering af von Hippel-Lindau tumorsuppressorgen (VHL), og udvikle tab af heterozygositet hele deres levetid. Sporadiske tilfælde af ccRCC også almindeligt havnen defekter i VHL, hvilket understreger dens betydning i nyrekræft [18]. Den mest velforståede funktion af VHL er at tjene som en E3 ubiquitin ligase styre stabiliteten af ​​hypoxi inducerbar faktor subunits HIF 1α og 2α i en oxygen-afhængig måde. Tab af VHL fører til konstitutiv aktivering af HIF transkriptionskomplekser, og overekspression af kanoniske HIF målgener, såsom GLUT1, VEGF, og Caïx, i renale cancere. Vi og andre har vist, at MIF er en HIF direkte målgen [19,20], at cirkulerende MIF niveauer øges i ccRCC patienter, og at MIF knockdown tumorer vokser meget langsommere end deres kontrol i dyremodeller [17]. MIF receptor, CD74, er også blevet vist at være opreguleret i ccRCC [21].

Mens mekanismer, der styrer MIF ekspression er blevet dokumenteret, forekommer MIF sekretion gennem en dårligt beskrevet pathway. Stimulering med LPS, hypoxi, UV-eksponering og fotodynamisk terapi har vist sig at føre til sekretion af MIF i celler så forskellige som makrofager, T-celler, dendritter, endotel- og epitelceller [15,22-26]. MIF er en leder-polypeptid secerneres gennem ikke-klassiske mekanismer potentielt ligner IL-1β og FGF1 og FGF2 [27]. er blevet foreslået IL-1β secerneres via inflammasomes, exocytose af sekretoriske lysosomer, mikrovesikler, exosomer, og autophagosomes [28]. Inhibering af ATP-bindende kassette transporter (ABCA1) kan forringe sekretion af IL-1β [29]. Tilsvarende har ABCA1 inhiberingseksperimenter vist at forpurre MIF sekretion [27]. Reduktion af MIF sekretion skyldes 17β-østradiol blev vist at korrelere med en reduktion i ABCA1 mRNA og protein [30]. Hvordan MIF sekretion reguleres i cancer er ukendt, og målretning MIF på niveauet for sekretion kan have terapeutisk betydning.

I den aktuelle undersøgelse, opdagede vi, at MIF-sekretion kan induceres med ioniserende stråling (IR) og andre DNA ødelæggende midler i nyre-, bryst og lunge kræftceller. Vi undersøgte forbindelsen mellem DNA-skader pathway og MIF sekretion, som p53 tumor suppressor opreguleres i nærvær af DNA-skader og er dokumenteret at blive inhiberet af MIF [11]; men fandt, at MIF sekretion er p53 uafhængig, fordi sekretion sker i p53 mutant eller nul celler. I modsætning hertil blev MIF sekretion induceret af oxidativ stress, en fælles mediator af forskellige stimulatorer af MIF sekretion. Endelig fandt vi øget MIF sekretion i tumorbærende mus efter udsættelse for stråling. Foreslår derfor vi, at MIF sekretion i solide tumorer kan være en formildende faktor til tumor kontrol i almindelige behandlinger mod kræft.

Metoder

Etik Statement

Alt animalsk arbejde blev udført i overensstemmelse til standard retningslinjer, og blev godkendt af Case Western Reserve University IACUC, godkendelse 2012-0183. Ketamin /Xylazin anæstesi blev anvendt til at minimere dyr ubehag under strålebehandlinger. Musene blev anbragt i microisolator bure og blev plejet af CWRU veterinær- og dyrehold personale i udpegede dyrefaciliteter. Mus blev fodret med en normal diæt, sterilt vand, og blev givet standard strøelse. Overholdelse de ANKOMMER retningslinjer er beskrevet i S1 tabel.

Reagenser

Camptothecin (C9911), og Adriamycin (D1515) blev købt fra Sigma Aldrich. Humant MIF ELISA blev udført ved hjælp af DuoSet ELISA Development Kit fra R sc-1315), anti-PS15 p53 (1: 1.000) (Cell Signaling , 9284S), ABCA1 (1: 1000) (genscript, A00121) og anti β-Actin (1: 50.000) (Santa Cruz; sc-47.778). Tumor sektion farvning for MIF blev udført som beskrevet tidligere [12,17].

Animal Studies

3X10

6 786-0 celler blev subkutant implanteret i 40 8-10 uger gammel kvinde NCR nu /nu mus købt fra athymiske Core Facility på Case Omfattende Cancer center. Kontrol- og forsøgsgrupper blev randomiseret og bestrålet gang tumorerne nåede 1 cm

3. Slutprøven størrelser var kontrol (ingen IR) n = 7, 0,5 timer efter 4 Gy IR n = 7, 2 timer efter IR n = 10, 6 timer efter IR n = 8, og 24 timer efter IR n = 8 . Serum blev opsamlet ved hjertepunktur lige før aflivning ved slutningen af ​​hvert tidspunkt.

statistiske analyser

statistiske analyser blev udført i GraphPad Prism med Students t test for alle præsenterede p-værdier, undtagen for dyret ELISA data, hvor en envejs ANOVA blev anvendt, som angivet. p-værdier under 0,05 blev anset for signifikante. Alle fejl søjler indikerer standardafvigelser. Alle forsøg blev gentaget mindst to gange, men generelt tre eller flere gange.

Resultater

Ioniserende stråling inducerer MIF sekretion

For at bestemme virkningen af ​​stråling på MIF udtryk i renale cancerceller, western blot-analyser af ccRCC cellelinier RCC4 og 786-O blev udført. Efter 4 Gy stråling, fandt vi et signifikant fald i intracellulære niveauer af MIF inden 15-30 min (Fig 1A og 1B). Faldet i multilaterale interbankgebyrer genvundet efter 1 time i 786-O celler, men tog 24 timer i RCC4 celler. Som en kontrol for DNA-skader signalering, evaluerede vi p53 phosphoserin 15 niveauer (PS15-p53) i RCC4 celler. Interessant, MIF og PS15-p53 niveauer syntes at være anticorrelated, både demonstrerer hurtige svar inden minutters eksponering. For at bestemme skæbnen for MIF efter bestråling, målte vi MIF i de konditionerede medier ved hjælp af ELISA. Faktisk, 1 time efter bestråling, fandt vi robuste og statistisk signifikant stigning i secernerede MIF niveauer i begge cellelinier (figur 1D og 1E).

A) Western blot af RCC4 celler behandlet med 4 Gy IR og lyseret ved forskellige tidspunkter efter eksponering farvet med phosphoserin 15 p53, MIF, og p-actin-antistoffer. MIF niveauer blev fundet at falde inden for 0,25 timer og inddrive med 24 timer. B) Western blot af 786-O-celler behandlet med 4 Gy IR og lyseret på forskellige tidspunkter efter eksponering. C) Western blot af MCF7-celler behandlet med 4 Gy IR og lyseret på forskellige tidspunkter efter eksponering. DF) MIF ELISA-analyse for celler bestrålet i paneler (AC) på en time tidspunkt.

For at udvide vores observationer over nyrekræft linjer, vi også testet effekten af ​​stråling på multilaterale interbankgebyrer i brystkræft cellelinien MCF-7 og lungecancer linje H1299. Efter aftale med de renale cellelinjer, fandt vi stråling forårsagede et fald i cellulære multilaterale interbankgebyrer inden for 30-60 minutter, og en tilhørende stigning i ekstracellulær MIF i medierne (Fig 1C, 1D, 1E og 1H). Således dataene argumentere for en generaliseret effekt på MIF sekretion efter IR.

MIF sekretion induceres af DNA skadelige påvirkninger

For yderligere at studere sammenhængen mellem udskillelsen af ​​MIF og DNA skade understreger vi udsat RCC4 celler til forskellige cellulære stressfaktorer, der er kendt for at forårsage DNA-skader. Celler blev behandlet med 10 pM adriamycin eller 4 um camptothecin, topoisomerase II og I-inhibitorer, henholdsvis i fire timer, og derefter høstet til Western blot. Ligesom stråling, både adriamycin og camptothecin førte til stabilisering og phosphorylering af p53 på serin 15, samt signifikante fald i cellulære niveauer af MIF sammenlignet med DMSO kontrol-behandlede celler (fig 2A). Fordi 786-O celler vides at være p53 mutant [31], vi mistanke om, at MIF-sekretion efter DNA beskadigelse er p53 uafhængige. Til formelt teste rollen af ​​p53, vi udsat p53-deficiente lungekræft cellelinien H1299 [32] til IR og igen vurderet MIF sekretion. Ligesom både de nyrekræft linjer og MCF7 linje blev MIF sekretion effektivt induceret (figur 2B). hypotese vi, at snarere en fælles mediator af skader stress kan være synderen af ​​MIF sekretion. En række påvirkninger er blevet rapporteret at føre til MIF sekretion, herunder hypoxi [15], LPS [23], fotodynamisk terapi (PDT) [24], UV [25], og nu IR. Et fælles tema i alle disse spændinger er induktionen af ​​reaktive oxygenspecies (ROS), som selv er blevet vist direkte at inducere MIF-sekretion i cardiomyocytter [33]. Især er adriamycin og camptothecin også kendt for at inducere ROS [34-36]. Vi har derfor testet, om MIF-sekretion i tumorceller kunne induceres ved H

2O

2 medieret oxidativ stress. RCC4 blev 786-0 og H1299 celler stimuleret med 10 mM H

2O relativt tilsvarende

2 i 2 timer, en dosis til 4 Gy ioniserende stråling ved dobbelte streng pause produktion og overlevelse foranstaltninger [37], hvorefter medier blev opsamlet og analyseret for MIF sekretion ved ELISA. Vi observerede en 6,9 gange stigning i MIF udskillelse fra RCC4 celler, en 5,2 gange stigning fra 786-0, og en 11,2 gange stigning fra H1299 (fig 2C). Således tumorcelle stress ved kemoterapi og stråling kan inducere MIF sekretion gennem en oxidativ stress pathway.

A) Western blot af RCC4 celler efter 4 timers behandling med 10 pM adriamycin, 4 uM camptothecin eller 4 Gy IR tastede med phosphoserin 15 p53, total p53, MIF, og p-actin-antistoffer. B) MIF ELISA analyse for H1299 celler bestråles og testet ved en time tidspunkt. C) MIF ELISA på RCC4, 786-O, og H1299 celle konditioneret medium efter stimulering med 10 mM H

2O

2 i 2 timer. D) Western blot af RCC4 cellelysater med ABCA1 knockdown af shRNA forhold til at styre shGFP probet med ABCA1 og p-actin-antistoffer. E) Sekretion af MIF målt ved ELISA fra shABCA1 og shGFP RCC4 celler på 30 minutter og 60 minutter efter fire Gy IR. F) Sekretion af MIF målt ved ELISA fra shABCA1 og shGFP RCC4 celler på 60 minutter efter udsættelse for 10 mM H

2O

2. G) Sekretion af MIF målt ved ELISA fra RCC4 og 786-O-celler med eller uden VHL resonstitution 60 minutter efter udsættelse for 4 Gy IR.

Stråling og ROS inducerede MIF sekretion sker uafhængigt af ABCA1

MIF er blevet rapporteret til at opholde sig i præfabrikerede intracellulære puljer, men den mekanisme, hvormed MIF udskilles har længe været undvigende [38]. I betragtning af den rolle af MIF i flere cancerformer, såsom ccRCC, og dets anvendelse som en diagnostisk markør for prostatacancer [39], identificere mekanismen kunne give potentielle terapeutiske mål. Da ABCA1 transportør har været impliceret MIF eksport pathway, besluttede vi at direkte teste rolle ABCA1 i strålingsinduceret sekretion. ABCA1 blev slået ned gennem brug af shRNA i RCC4 celler, som bekræftet ved Western blot (Fig 2D). Kontrol shGFP og shABCA1 knockdown RCC4 celler blev derefter udsat for 4 Gy stråling, og medierne blev testet ved 30 minutter og 60 minutter for MIF sekretion ved ELISA (fig 2E). Resultaterne viste MIF sekretion blev ikke påvirket af knockdown af ABCA1 transporteren. Vi yderligere testet, om H

2O

2 medieret ROS stress vil påvirke sekretion i en ABCA1-afhængig måde. Svarende til IR, vises ROS stress at inducere sekretion i en ABCA1 uafhængig måde (fig 2F). Endelig fordi MIF udtryk bemærkes at være forhøjet i ccRCC, herunder RCC4 og 786-O celler, der anvendes her, på grund af inaktivering af VHL tumor suppressor og efterfølgende hyperaktivering af HIF transkriptionsfaktorer [17], vi næste spurgt, om konstitutiv aktivering af HIF haft en indvirkning på MIF sekretion. RCC4 og 786-O forældre- og VHL rekonstituerede celler blev således udsat for H

2O

2 behandling, og konditionerede medier blev testet for MIF sekretion. Andre end forventet reducerede niveauer af MIF grund nedregulering af HIF, sekretion af MIF var åbenbart upåvirket af VHL (Fig 2G). Det er stadig muligt, samt at MIF produktion påvirkes efter den indledende sekretoriske hændelse efter oxidativ stress. Således i konklusion, vises MIF sekretion efter IR at være ROS afhængige men ABCA1 og VHL uafhængig.

IR udsættelse for ccRCC tumorxenoplantater fører til forhøjede niveauer af cirkulerende MIF

Serum niveauer af MIF i kræft er blevet af væsentlig interesse i kliniske omgivelser [40]. Vores observationer tyder tumor behandlinger kan påvirke funktionelle multilaterale interbankgebyrer end blot elevation ved udvikling af kræft, og vigtigere kunne potentielt føre til afbødning af tumordræbende virkninger. For at validere vores

in vitro

fund af ioniserende stråling-induceret sekretion af MIF, vi brugte en mus subkutan xenograftmodel. Tumorigene 786-O-celler blev implanteret i nøgne mus på grund af deres hurtige vækst tumor og rigelig MIF ekspression og fik lov at vokse til en størrelse på ~ 1 cm

3. Dyrene blev derefter randomiseret og bestrålet med 4,0 Gy IR. Ved 0,5, 2, 6, og 24 timer efter stråling, blev dyrene aflivet, og sera og tumorvæv blev opsamlet. Tumor vævssnit farvet for MIF viste et dramatisk fald i MIF farvning ved 30 minutter og 2 timer i forhold til bestrålede tumorer, med en tilbagevenden til baseline niveau efter 24 timer (figur 3A). Vi derefter testet blodet sera til påvisning af cirkulerende MIF. Vi fandt, i et tidsmæssigt koordineret måde, at der var en stigning i cirkulerende MIF ved 2 timer, faldt med 6 timer og vender tilbage til baseline niveauer 24, effektivt spejling effekten på tumorvæv niveau (Fig 3B). Således analyse af tumorerne viser, at virkningen af ​​stråling på MIF sekretion ikke er begrænset til celler i kultur, men er gengivet i tumorer in vivo.

A) Immunohistokemisk MIF farvning på 786-O tumorsnit ved 0,5, 2, 6, eller 24 timer efter 4 Gy IR. Forskellige tumorer blev anvendt til hvert tidspunkt. Scale bar = 50 um B) ELISA af cirkulerende human MIF niveauer i musesera fra 786-O tumorbærende mus ved 0,5, 2, 6 eller 24 timer efter 4 Gy IR. Antallet af dyr til hvert punkt er angivet. Statistisk signifikans målt ved envejs ANOVA.

Diskussion

Gentagelse af tumorer efter stråling er en væsentlig terapeutisk forhindring, der kan tilskrives flere faktorer, herunder overlevelse radioresistente tumorceller, inflammatoriske reaktioner og immunosuppression og revaskularisering af det bestrålede område [41]. Den pleiotrope natur MIF signalering indebærer en bred rolle for MIF at fremme kræft, og i kræft tilbagefald. I den nuværende papir, har vi opdaget hidtil ukendte stimuli af MIF sekretion i cancer, der kan have kliniske implikationer. Vi finder, at ioniserende stråling og andre DNA-beskadigende midler kan føre til dramatiske fald i cellulære MIF niveauer ved at inducere sekretion i det ekstracellulære miljø. Sekretion kan induceres i celler af mindst klar celle renalcellecarcinom, brystcancer og lungecancer oprindelse og forekommer både in vitro og in vivo. Sekretion synes at være både p53 og ABCA1 uafhængig, men vores tyder en ensartethed i anerkendte stimuli af MIF sekretion at være en oxidativ stress medieret mekanisme. I forbindelse med cancerbehandling, kan forhøjede MIF sekretion fremme potent tumor-celleoverlevelse, inflammation og angiogene komplikationer. Dataene fremhæver derfor de potentielle fordele ved adjuverende MIF hæmning for at realisere det fulde potentiale af anticancer-terapi.

Det er interessant, mens vi observerede MIF sekretion i flere cellelinjer efter IR, andre har ikke set sådan nedsættelse af cellulære MIF. Youn et al. har for nylig undersøgt effekten af ​​stråling på interaktion af MIF med rp53 i A549, og NCI-H358 lungekræft celler, og ikke observere fald i cellulære MIF efter eksponering [42]. Denne modsigelse antyder genetiske parametre kan føre til forskelle i multilaterale interbankgebyrer eller sekretion, der yderligere kunne belyse mekanismen i MIF sekretion. Ligeledes observation her at ABCA1 regulerer ikke MIF sekretion ved IR eller ROS stress i vores eksperimenter antyder eksisterer en endnu mere kompleks MIF sekretion mekanisme, og kan afhænge af kontekst og stress, om den stadig formelt muligt, at de resterende ABCA1 niveauer efter knockdown er involveret. Decifrere de mediatorer af MIF sekretion kunne få betydelige konsekvenser i en række indstillinger og klart fortjener større undersøgelse.

MIF er en velbeskrevet overlevelse signal for en række celletyper, og beviser faktisk foreslået sin rolle afbøde genotoksisk stress [43]. MIF er også en potent proinflammatorisk og angiogen molekyle. MIF kan effektivt modvirke de anti-inflammatoriske virkninger af glucocorticoider. I nærværelse af bakterieinfektion for eksempel inflammation normalt udløses, og den efterfølgende frigivelse af MIF tillader langvarig inflammation gennem frigivelse af andre proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-2, og IFN-γ [22,44]. I forbindelse med tumor biologi har MIF vist sig at inducere infiltration af flere celletyper i tumorer, herunder myeloide afledte suppressorceller (MDSC) [13], neutrofiler [45], og mastceller [46], samt til påvirke polariseringen af ​​tumorassocierede makrofager [47]. Tumoren mikromiljø bliver nedsat immunforsvar, hvilket reducerer vært antitumor svar.

En forreste linje behandling for ccRCC er VEGF hæmning, men patientens reaktioner forblive relativt fattige med median overlevelse på 7-11 måneder, og kun 10% lever forbi 5 år [ ,,,0],48]. Svar til VEGF-inhibitorer kan også til dels tilskrives de proangiogene virkninger af MIF, som bevis har vist, at udskillelsen af ​​MIF kan inducere rekruttering af endotel stamceller, som kan drive udviklingen af ​​nye kar. Stimulering med MIF har vist sig at direkte påvirke endotel celledifferentiering, overtalelse dannelse rør i

in vitro

in vivo

Matrigel analyser [49]. Myeloide afledte suppressorceller er også blevet i stigende grad impliceret i i udviklingen af ​​nye blodkar, som de udskiller angiogene faktorer. Kozin

et al

. viste, at hurtig infiltration af MDSCs lettet tumor tilbagefald [50], og faktisk Finke

et al

. har direkte impliceret MDSC infiltration med resistens over for Sunitinib [14].

Andre former for MIF handling er for nylig blevet rapporteret. Det er blevet vist, at MIF kan binde ribosomalt protein S3 og dissocierer ved IR eksponering [51]. MIF dissociation aktiveret NF-KB, øget sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner og reguleret ekspression af epitel-mesenchymale overgange markører. Resultaterne blev bekræftet med

in vivo

xenograft data, der viser øget metastaser, yderligere forbinder MIF i sin rolle som tumorigent protein. I betragtning af de mange former for MIF handling, er det klart, at MIF hæmning kunne have enorme konsekvenser vedrørende kræftbehandling og tumor tilbagefald.

Sammenfattende data viser, at MIF sekretion som reaktion på kræftbehandling kan have betydelige negative virkninger på patientens udfald. Vi hypotesen, at effektive MIF målrettende midler kunne forbedre effektiviteten af ​​stråling og potentielt andre kemoterapeutika ved at reducere protumorigenic virkninger af MIF signalering. Overvågning MIF sekretion efter stråling kan også have nytte forudsige patientresultater, og derfor har prognostisk betydning i tidligere miskendte måder.

Støtte Information

S1 Table. . Ankommer retningslinjer

Overholdelse at ankomme retningslinjer beskrives

doi:. 10,1371 /journal.pone.0146482.s001

(PDF)

Tak

Stråling Resources Core facilitet i Case Comprehensive Cancer center blev anvendt til denne undersøgelse.