PLoS ONE: associering mellem Uddannelsesniveau og Prognose efter spiserøret Kræft Kirurgi: En svensk populationsbaseret kohorte Study

Abstrakt

Baggrund

En association mellem uddannelsesniveau og overlevelse efter kræft i spiserøret har for nylig været angivet, men er fortsat usikker. Vi har udført en stor undersøgelse med lange opfølgning for at løse dette problem.

Metoder

Denne populationsbaseret kohorte undersøgelse omfattede alle patienter opereret for kræft i spiserøret i Sverige mellem 1987 og 2010 med føl- op til 2012. uddannelsesniveau blev kategoriseret som obligatorisk (≤ 9 år), mellemprodukt (10-12 år), eller høj (≥13 år). Det vigtigste resultat foranstaltning blev samlet 5-årige dødelighed efter esophagectomy. Cox regression blev anvendt til at estimere associationer mellem uddannelsesniveau og dødelighed, udtrykt som hazard ratio (timer) med 95% konfidensintervaller (CIS), med justering for køn, alder, co-morbiditet, tumor fase, tumor histologi, og vurdering af effekten af uddannelsesniveau over tid.

Resultater

i forhold til patienter med høj uddannelse, det justerede HR for dødeligheden var 1,29 (95% CI 1,07-1,57) i den mellemliggende uddannede gruppe og 1,42 (95 % CI 1,17-1,71) i den obligatoriske uddannede gruppe. De største forskelle blev fundet i tidlige tumor stadier (T-trins 0-1), med HRs af 1,73 (95% CI 1,00-2,99) og 2,58 (95% CI 1,51-4,42) for mellemliggende og obligatoriske uddannede patienter henholdsvis; og for planocellulært karcinom, med tilsvarende timers 1,38 (95% CI 1,07-1,79) og 1,52 (95% CI 1,19-1,95) hhv.

Konklusioner

Dette svenske befolkning-baseret undersøgelse viste en sammenhæng mellem højere uddannelse og forbedret overlevelse efter kræft i spiserøret kirurgi, uafhængigt af etablerede prognostiske faktorer. Foreningerne var stærkere hos patienter i et tidligt tumor stadie og pladecellekræft

Henvisning:. Brusselaers N, Mattsson F, Lindblad M, Lagergren J (2015) associering mellem Uddannelsesniveau og Prognose efter spiserøret Kræft kirurgi: A Svensk populationsbaseret kohorte undersøgelse. PLoS ONE 10 (3): e0121928. doi: 10,1371 /journal.pone.0121928

Academic Redaktør: Hyun-Sung Lee, UT MD Anderson Cancer Center, UNITED STATES

Modtaget 2 oktober, 2014 Accepteret: 14 Februar 2015; Udgivet 26. marts, 2015

Copyright: © 2015 Brusselaers et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle data underliggende resultaterne er præsenteret i manuskriptet. Den fulde originale database ikke er tilgængelig via et offentligt arkiv, men disse er tilgængelige fra den svenske Esophageal Cancer Surgery Study (SESS) ved Karolinska Institutet, hvis forfatterne kan kontaktes på [email protected]

Finansiering : Dette arbejde blev støttet af Forskningsrådet svensk (SIMSAM) og svensk Kræftens Bekæmpelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i udformningen og gennemførelse af undersøgelsen, indsamling, forvaltning, analyse og fortolkning af data, eller forberedelse gennemgang eller godkendelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke eksisterer konkurrerende interesser.

Introduktion

kræft i spiserøret er en af ​​de mest dødbringende kræftformer, med dødelighed på ca. 75-85% inden for 5 år efter diagnosen. [1] kurativt påtænkte behandling typisk omfatter esophagectomy og anbefalet i 20-40% af patienter med lokaliseret sygdom og acceptabel kondition. Men kun 30% af de patienter, som modtager kirurgi overlever de første 5 år efter operationen, ifølge populationsbaseret forskning. [2,3] Forekomsten af ​​esophageal adenocarcinom er stærkt stigende i mange vestlige befolkninger, opfordrer bestræbelserne på at forbedre behandlingen og overlevelse. [4] En højere socioøkonomisk status har været forbundet med sundhedsmæssige fordele og forbedret overlevelse for nogle svulster, [5,6,7,8,9], men undersøgelser vedrørende kræft i spiserøret har undladt at etablere en sammenhæng mellem socioøkonomisk ulighed og overlevelse . [10,11,12] den dårlig prognose i kræft i spiserøret kan være en del af forklaringen, da mange patienter dør kort tid efter diagnosen. Selv om socioøkonomiske variable er forbundet med overlevelse, kan have været savnet forskelle på grund af begrænsninger af magt. Nogle undersøgelser tyder på bedre overlevelse efter esophagectomy med en højere socioøkonomisk status, men andre undersøgelser ikke. [2,13] Uddannelsesniveau er ofte brugt som proxy for socioøkonomisk status, da det er stabilt over levetiden. I vores tidligere undersøgelse at undersøge betydningen af ​​uddannelse niveau i 600 patienter opereret for esophageal eller gastrisk Cardia kræft i Sverige mellem 2001-2005, blev en sammenhæng mellem lavere uddannelsesniveau og højere dødelighed angivet, men strømmen tillod ikke robuste konklusioner. [14 ] Formålet med den aktuelle undersøgelse var derfor at undersøge uddannelsesniveau i forhold til overlevelse efter esophagectomy i en væsentlig større kohorte af patienter med kræft i spiserøret.

patienter og metoder

studie design

udformningen af ​​denne landsdækkende svensk kohortestudie er blevet beskrevet tidligere. [2,15] kort sagt, var dette en retrospektiv populationsbaseret kohorte studie med næsten alle patienter, som gennemgik kurativt beregnet kirurgi for kræft i spiserøret i Sverige fra den 1. januar 1987 til 31. december 2010, med komplet opfølgning for overlevelse indtil februar 2012. kohorte medlemmer blev identificeret gennem svenske landsdækkende sundhedspleje registre. Relevante data blev indsamlet fra landsdækkende registre og fra kirurgi og histopatologi optegnelser over alle inkluderede patienter. Undersøgelsen blev godkendt af det regionale Etiske Review Board i Stockholm, Sverige, og kravet for at opnå informeret samtykke blev givet afkald, da alle data blev analyseret anonymt.

Study eksponering-uddannelse

Oplysninger om uddannelse blev indsamlet fra den svenske National Education Registry, som blev etableret i 1985 og opdateres årligt med oplysninger om den højeste formelle uddannelsesniveau opnået ved hver svensk bosiddende. [16] den højest fuldførte uddannelsesniveau (helt eller delvist afsluttet) på det tidspunkt, esophagectomy blev klassificeret i tre veldefinerede kategorier baseret på den svenske skolen for Administration og Sveriges Statistik: 1) “tvungen” uddannelse, hvilket svarer til 9 års uddannelse eller derunder, herunder folkeskolens uddannelse (op til en alder af 16 år), 2) “mellemprodukt” uddannelse, svarende til 10-12 år, herunder en gymnasial uddannelse (standarden er 3 år), eller 3) “høj” uddannelse, repræsenteret ved 13 år eller mere af formel uddannelse, herunder post- -sekundær uddannelse.

Undersøgelse resultat-dødelighed

Dato og dødsårsag blev indsamlet fra de svenske Dødsårsagsregistret, som omfatter datoer og underliggende årsager til alle dødsfald blandt personer med bopæl i landet , uanset hvor de døde (herunder i udlandet). Samlet dødelighed på op til 5 år efter esophagectomy var det vigtigste resultat. Sekundære resultater var: 1) betinget dødelighed, defineret som den samlede dødelighed på op til 5 år efter esophagectomy efter udelukkelse af de første 90 dage efter operationen; 2) kortvarig dødelighed, herunder samlede dødelighed inden for 90 dage efter esophagectomy; og 3) sygdomsspecifikke dødelighed, defineret som dødelighed i forbindelse med kræft i spiserøret i henhold til Dødsårsagsregistret (kun tilgængelig for dødsfald før 1. januar 2011).

kovariater

Kovariater omfattede fem mest etablerede kliniske prognostiske faktorer: alder, køn, tumor fase [17], tumor histologi, og historie af komorbiditet ved esophagectomy. Oplysninger om seks co-morbiditet blev indsamlet: diabetes, hjerte-kar-sygdom, lungesygdom, leversygdom, nyresvigt og andre kræft. Co-morbiditet inden for samme gruppe af disse seks co-morbiditet blev talt kun én gang. Oplysninger om kovariater blev indsamlet gennem landsdækkende svenske registre til hospitalsbehandling og kræft, samt fra gennemgang af kirurgi og histopatologi optegnelser fra alle svenske sygehuse nogensinde at have foretaget kræft i spiserøret kirurgi i undersøgelsesperioden.

Statistiske analyser

Cox proportionel risiko modeller blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem uddannelsesniveau og dødelighed, udtrykt som hazard ratio (timer) med 95% konfidensintervaller (95% CIS). Den forholdsmæssige hazard antagelse blev vurderet ved at beregne korrelationen mellem Schoenfeld residualer for kovariater og rækkefølgen af ​​de manglende tidspunkter. Korrelationerne var tæt på nul, og p-værdierne var over 0,05, hvilket indebærer, at antagelsen var opfyldt. For at håndtere delvise manglende data for uddannelsesniveau, tumor stadie eller tumor histologi (21% af patienterne havde mindst en manglende værdi) både komplet caseanalyse og flere beskyldninger blev gennemført. Antallet af imputerede datasæt var 20 og monoton logistiske metode i PROC MI blev brugt med den antagelse, at de manglende data manglede tilfældigt (MAR). [18] De variabler i imputering var alder, køn, tumor fase, tumor histologi, antal co-morbiditet, kalender periode (operationstidspunktet) og dødelighed. Desuden blev PROC MIANALYZE anvendes til at kombinere resultaterne fra analyserne af de 20 datasæt. Den underliggende antagelse blev evalueret ved hjælp af følsomhedsanalyser bruger mønster-blanding modeller ved hjælp mangler ikke tilfældigt opgørelsen.

patientgruppe med høj uddannelse blev anvendt som referencegruppe. Vi udførte 2 modeller, en rå (univariate) model kun undersøge sammenhængen mellem uddannelsesniveau og overlevelse, og en justeret (multivariat) model for at korrigere for påvirkning af andre variabler. De ujusterede overlevelsesrater for hvert uddannelsesniveau visualiseres ved hjælp af en Kaplan Meier-kurve

Den multivariable regressionsmodel blev justeret for alder (kategoriseret i 3 lige store grupper:. ≤61, 62-70, eller 70 år), køn (mand eller kvinde), antal co-morbiditet (0, 1, eller 1), tumor stadie (0-i, II, III, eller IV) [17] og tumorhistologi (pladecellekræft eller adenocarcinom). Stratificerede analyser blev udført for disse 5 potentielle konfoundere og kalender periode (tidspunktet for kirurgi, inddelt i 3 grupper: 1987-1994, 1995-2002, og 2003-2010). For at vurdere, om estimaterne for uddannelsesniveauet ændret sig over tid, blev en regressionsmodel anvendes med patientgruppen med høj uddannelse i den seneste kalender periode (tidspunktet for kirurgi) som referencegruppe. Alle stratificerede analyser blev justeret for de andre variabler i multivariable regressionsmodel. De statistiske analyser blev udført med SAS-version 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

Resultater

Patienter

I alt 1822 patienter, der gennemgik esophagectomy for esophageal cancer i undersøgelsesperioden blev medtaget. Udvalgte karakteristika for deltagerne er præsenteret i tabel 1. Af alle patienter, 226 (12,4%), 629 (34,5%), og 898 (49,3%) havde 12 år, 10-12 år og ≤ 9 års uddannelse , henholdsvis. Uddannelsesniveau manglede for 69 (3,8%) patienter. De højtuddannede patienter, som en gruppe, var yngre og præsenteret hyppigere med fase I tumorer (27,9% versus 16,0% i den obligatoriske uddannede gruppe). De uddannelsesgrupper var mere ens med hensyn til fordeling af køn, co-morbiditet og tumor histologi. I den første kalender periode, en højere andel af patienter (39,4%) afsluttet eneste obligatoriske uddannelse, i forhold til den seneste kalender periode (25,8%) (tabel 1).

Uddannelse niveau og dødelighed

Alle patienter.

i alt 1347 (73,9%) patienter døde inden for 5 år fra kirurgi, hvoraf 208 (11,4%) døde inden for 90 dage efter kirurgi (tabel 1). Af de patienter, der døde inden for 5 år ca. 93,5% døde af kræft i spiserøret (baseret på 975/1043 dødsfald, der skete før den 1. januar

st, 2010, hvor data om dødsårsager var tilgængelig). Betinget 5-årige dødelighed var 58,4% i de højtuddannede gruppe og 76,1% i den obligatoriske uddannede gruppe. HRS for dødelighed efter esophagectomy efter uddannelsesniveau er vist i tabel 2, og visualiseret i fig. 1. I forhold til de højtuddannede gruppe blev den samlede dødelighed 5-år steget i den mellemliggende uddannede gruppe (justeret HR 1,29, 95% CI 1,07-1,57), og i den obligatoriske uddannede gruppe (justeret HR 1,42, 95% CI 1,17 -1,71). De betingede 5-årige dødelighed HRs var ens, med tilsvarende justerede HRs på 1,24 (95% CI 1,01-1,52) og 1,33 (95% CI 1,09-1,62), hhv. 90-dages dødeligheden den var også højere i den mellemliggende uddannede gruppe (justeret HR 1,87, 95% CI 1,02-3,43) og obligatoriske uddannede gruppe (justeret HR 2,28, 95% CI 1,26-4,11). Den sygdomsspecifikke dødelighed var lig den samlede dødelighed (data ikke vist).

Stratificeret analyse for alder, køn og komorbiditet.

De justerede stratificerede analyser for alder , køn og co-morbiditet er vist i tabel 3. for alder blev HR øget obligatoriske uddannede patienter i ældre aldersgrupper, med HRs af 1,61 (95% CI 1,17-2,22) for patienter på 62-70 år og 1,47 ( 95% CI 1,01-2,13) ​​for patienter over 70 år.

for mænd, en øget HR blev fundet for både den foreløbige uddannede patienter (HR 1,27, 95% CI 1,01-1,59) og obligatoriske uddannede patienter (HR 1,38, 95% CI 1,11-1,71). For den mindre gruppe af kvinder, HRS var højere end hos mænd, men konfidensintervallerne var bredere, med HRs af 1,37 (95% CI 0,93-2,02) for de mellemliggende uddannede patienter og 1,53 (95% CI 1,06-2,21) i den obligatoriske uddannede patienter.

Der var en øget 5-års samlede dødelighed blandt mindre uddannede patienter med komorbiditet. Blandt patienter med mere end én komorbiditet, HRS var 1,34 (95% CI 1,01-1,79) for den mellemliggende uddannede gruppe og 1,64 (95% CI 1,24-2,15) for den obligatoriske uddannede gruppe (tabel 3).

Stratificeret analyse for tumor fase og histologi.

Som det ses i tabel 3, de justerede HRs dødelighed mellem uddannelsesgrupper var størst i de tumor etaper 0-1, med en HR på 1,73 (95% CI 1,00- 2,99) i den mellemliggende uddannede gruppe og 2,58 (95% CI 1,51-4,42) i den obligatoriske uddannede gruppe, sammenlignet med den højtuddannede gruppe.

Der var en mere udtalt øget HR dødelighed for mindre uddannede patienter med planocellulært karcinom, med en HR på 1,38 (95% CI 1,07-1,79) for mellemliggende uddannede og 1,52 (95% CI 1,19-1,95) for obligatoriske uddannede patienter, mens de tilsvarende HRs blandt patienter med adenocarcinom var 1,17 (95% CI 0,87 -1,59) og 1,27 (95% CI 0,95-1,71), hhv.

Trends over tid.

Når højtuddannede patienter opereret i den seneste kalender periode (2003-2010) blev anvendt som reference, blev HR dødelighed steget i begge foregående kalenderår perioder (tabel 4). I alle tre kalenderperioder vurderede, overlevelse var højere i de højtuddannede patienter sammenlignet med de lavest uddannede patienter. Den højeste samlede dødelighed 5-års blev set i den tidligste kalenderen periode, med timers og 2,52 (95% CI 1,81-3,53) og 2,78 (95% CI 2,04-3,78) for mellemliggende og obligatoriske uddannede patienter.

Generelt analyser af hele kabinettet viste lignende timer til der er baseret på imputerede data for manglende værdier, men med mindre ekstreme punkt skøn og bredere konfidensintervaller (resultater ikke vist). De sygdomsspecifikke HRs lignede de overordnede HRs (resultater ikke vist).

Diskussion

Denne undersøgelse viste en klar sammenhæng mellem lavere uddannelsesniveau og øget dødelighed efter esophagectomy for kræft. Disse forskelle var særligt tydeligt i patienter med tumorer i et tidligt stadium og pladecellekræft histologi.

Styrker af denne undersøgelse er befolkningen-baseret design, herunder næsten alle patienter opereret for kræft i spiserøret i Sverige i mere end 2 årtier, lange og komplet opfølgning af alle undersøgelsens deltagere, og robust oplysninger om eksponeringer, resultater og etablerede prognostiske faktorer. Da kræft i spiserøret har en dårlig prognose, og næsten alle patienter dør af kræft-relaterede årsager ( 90%), kan vi være sikre på, at den undersøgte udfald primært afspejler dødelighed sygdom

Uddannelse niveau er et hyppigt. brugt og robust mål for socioøkonomisk status, som er relativt stabil over tid og let at måle og sammenligne mellem lande. [19] Andre foranstaltninger af socioøkonomisk lighed, såsom indtægter og erhverv-baserede foranstaltninger er mere kompliceret at måle, især hos ældre patienter hvoraf en stor del kan blive pensioneret. Da sundhedsvæsenet er velorganiseret, let tilgængeligt og stort set uden omkostninger for alle i Sverige, adgangen til sundhedsydelser er lige mellem patienterne, og bør ikke påvirke overlevelse.

En begrænsning af undersøgelsen er, at behandling og støtteberettigelse kriterier for kirurgi ændrer sig over tid. Men vi stratificere vores resultater for kalender periode effekter (tid for kirurgi), og fandt, at højere uddannelse var forbundet med bedre overlevelse end lavere uddannelse i alle tre kalenderår perioder, og samlet overlevelse viste sig at være bedre i den seneste kalender periode. Det var heller ikke muligt at lave mindre underkategorier baseret på uddannelsesniveau (fx bachelor eller kandidatniveau), på grund af prøvens størrelse og tilgængelige data. En anden begrænsning er, at en forholdsvis stor del af patienterne havde manglende værdier for uddannelsesniveau, tumor stadium eller histologi. Derfor brugte vi flere imputering metoder til at bevare statistisk styrke. HRS bruger hele sagen strategi lignede de HRs hvor imputering blev anvendt, hvilket indikerer nogen større indflydelse manglende data om resultaterne. For hele-case analyser, havde vi til at udelukke en væsentlig del af kohorten (dvs. alle dem med mindst en manglende værdi), hvilket nedsætter præcision og kunne have indført selektionsbias, hvis den manglende mekanisme ikke var “manglende helt tilfældigt” (MCAR). For at evaluere dette yderligere vi også gennemført flere imputering med den underliggende antagelse af det manglende mekanisme mangler tilfældigt (MAR). Forskellene i estimaterne mellem disse to tilgange kan delvis forklares, at manglende mekanisme er ikke MCAR.

Selvom vi justeret vores resultater for alder, køn, tumor fase, tumor histologi og antallet af co-morbiditet, andre kendte og ukendte patient, tumor og behandling variabler kan også have forvirret vores resultater. Udvælgelsen af ​​co-morbiditet blev besluttet før dataindsamlingen, [2] og ikke helt følge komorbiditet hårdhed regnskabs såsom Charlson komorbiditetsindeks, [20] som bruger lidt andre definitioner og kategorier. Men da co-morbiditet ikke undersøges som vigtigste eksponeringer, men som konfoundere, de potentielle konsekvenser af den anvendte kategorisering af resultaterne blev anset begrænset. Der er mange potentielle forklaringer på en sammenhæng mellem kræft overlevelse og uddannelsesniveau og andre socioøkonomiske faktorer, såsom forskelle i komorbiditet byrde, livsstil og sundhed bevidsthed, samt valg af og tilslutning til behandling og sundhedspleje søger adfærd. [5] Men som for kroniske sygdomme som hjertekarsygdomme og luftvejssygdomme, sammenhængen mellem uddannelsesmæssige uligheder og kræft dødelighed kan være relateret til et betydeligt omfang, at visse sundhedsmæssige adfærd. [21]

desværre gjorde vi ikke har data om livsstilsfaktorer, f.eks rygning, alkoholforbrug, BMI, og kostfaktorer. Disse faktorer kan virke som konfoundere eller være en del af den biologiske vej fra uddannelse niveau til association med overlevelse. Især rygning er kendt for at være relateret til både socioøkonomisk status og overlevelse, men BMI, alkoholforbrug og fysisk aktivitet kan også mægle disse effekter. [21,22] Også i Sverige, lavere uddannede mennesker er mere tilbøjelige til at ryge end højere uddannede mennesker, selv om denne forskel var mere tydelig i kvinder i forhold til mænd. [23] En nylig undersøgelse foreslog, at selv om bidraget fra rygning til socio-økonomiske (uddannelsesmæssige) ulighed i overlevelse ikke er ubetydelig, kan dette forholdsvis begrænsede i Sverige i forhold til andre europæiske lande. [24] i denne kohorte, indflydelsen af ​​svær komorbiditet på overlevelse, fx forårsaget af tobak eller alkohol brug, bør også begrænses på grund af den strenge udvælgelse af patienter er berettiget til kræft i spiserøret kirurgi. Men rygning og alkohol kan have påvirket vores resultater, som det fremgår af den stærkere sammenhæng mellem uddannelsesniveau og overlevelse hos patienter med esophageal planocellulært karcinom, en cancer forekommer hyppigere hos patienter, der regelmæssigt udsættes for rygning og alkohol. [25]

i modsætning til tidligere undersøgelser vedrørende uddannelse i forhold til prognosen efter kræft i spiserøret kirurgi, herunder vores tidligere undersøgelse, [10,11,12,14] den nuværende undersøgelse viste en klar sammenhæng, som ikke blev forklaret af klinisk prognostisk faktorer. Den større stikprøve af denne undersøgelse kan være en forklaring, selv om det ikke er muligt at etablere en årsagssammenhæng. På trods af de høje dødelighed for kræft i spiserøret, faktorer forbundet med uddannelsesniveau, fx livsstilsfaktorer såsom alkoholforbrug og tobaksrygning eller overholdelse af behandling og opfølgning, kan væsentligt påvirke langsigtede overlevelse efter kræft i spiserøret kirurgi, selv om yderligere er behov tilstrækkeligt store undersøgelser. Kliniske konsekvenser kan være, at patienter, der er mindre uddannede kan have brug for vejledning med livsstilsfaktorer og en tættere opfølgning efter udskrivelse fra hospitalet.

For at konkludere, dette store og populationsbaseret studie med justering til kliniske prognostiske faktorer viste en klar sammenhæng mellem lavere uddannelsesniveau og øget dødelighed efter esophagectomy, især hos patienter med esophageal tumorer i et tidligt stadium og pladecellekræft histologi.