PLoS ONE: associering mellem cirkulerende niveauer af IGF-1 og IGFBP-3 og lungekræft Risiko: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

insulin-lignende vækstfaktor (IGF) systemet blev dokumenteret til at spille en fremtrædende rolle i neoplasi. Da lungekræft er en af ​​de mest ondartede kræftformer, vi foretaget en meta-analyse for at undersøge styrken af ​​sammenhængen mellem cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 niveauer og lungekræft.

Metode /vigtigste resultater

En systematisk litteratursøgning blev udført for at identificere alle prospektive studier case-kontrol og case-control studier på cirkulerende IGF og IGFBP’er niveauer. Seks indlejrede undersøgelser case-kontrol (1 043 tilfælde fag og 11 472 deltagere kontrol) og otte case-kontrol studier (401 case fag og 343 deltagere kontrol) blev inkluderet i denne meta-analyse. Poolet foranstaltning blev beregnet som den inverse varians-vægtet gennemsnit af den naturlige logaritme af multivariat justeret OR med 95% CIs for højeste vs. laveste niveauer for at vurdere sammenslutning af cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 koncentrationer og lungekræft. Standard gennemsnitsforskel (SMD) blev også beregnet til at angive forskellen af ​​de cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 koncentrationer mellem lungekræft casegruppe og kontrolgruppen. Af de indlejrede case-kontrol-undersøgelser, yderste periferi for de højeste vs. laveste niveauer af IGF-1 og IGFBP-3 var 1,047 (95% CI: [0.802,1.367],

P

= 0,736) og 0.960 ( 95% CI: [0.591,1.559],

P

= 0,868) henholdsvis; og SMD var -0,079 (95% CI: [-0,169, 0,011],

P

= 0,086) og -0,097 (95% CI: [-0.264,0.071],

P

= 0,258) for IGF-1 og IGFBP-3 hhv. Med hensyn til case-kontrol studier, SMD var 0,568 (95% CI: [-0,035, 1,171],

P

= 0,065) og -0,780 (95% CI: [-1,358, -0,201],

P

= 0,008) for IGF-1 og IGFBP-3 hhv.

konklusioner /betydning

omvendt sammenhæng blev vist mellem IGFBP-3 og lungekræft i case-control undersøgelser, og det cirkulerende niveau af IGFBP-3 undergik en nedgang under tumorogenesis og udvikling af lungekræft, der foreslog IGFBP-3 en lovende kandidat til biomarkør for lungekræft

Henvisning:. Cao H, Wang G, Meng L, Shen H, Feng Z, Liu Q, et al. (2012) associering mellem cirkulerende niveauer af IGF-1 og IGFBP-3 og lungekræft Risiko: en meta-analyse. PLoS ONE 7 (11): e49884. doi: 10,1371 /journal.pone.0049884

Redaktør: Xianglin Shi, University of Kentucky, USA

Modtaget: Juli 25, 2012; Accepteret: Oktober 15, 2012; Udgivet: November 19, 2012 |

Copyright: © 2012 Cao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Provincial naturvidenskab fundament af Shandong (ZR2010HM067 og ZR2011HM077) og Provincial videnskab og Teknologi Development Planlægning af Shandong (2011GGH21819) .De finansieringskilderne havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskript .

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

system insulin-lignende vækstfaktor (IGF) ses som et komplekst multifaktoriel-system i både fysiologiske og patofysiologiske tilstande. Det består af to ligander (IGF-1 og IGF-2), tre celle-membran receptorer (insulin receptor (IR), IGF-1 receptor (IGF-1R) og IGF-2 receptor (IGF-2R)), og seks høj affinitet IGF-bindende proteiner (IGFBP-1 til -6) [1]. Under normale forhold, niveauerne af komponenterne nå en balance, således at IGF-aksen kan udføre som en regulator af cellulær proliferation og celleoverlevelse. Mens der i tilfælde den oprindelige balance er brudt, det spiller en fremtrædende rolle i patogenese, hvoraf neoplasi i øjeblikket tiltrækker betydelig interesse. Opretholdelse proliferativ signalering og unddrage vækst undertrykkere, som er forårsaget af overekspression af vækstfaktorer eller deres receptorer er nu betragtes som kendetegnende for kræft [2].

IGF’er og IGFBP’er primært syntetiseret i leveren, i mellemtiden, de også functionate i autokrine og parakrine modes. IGF-1 er blevet dokumenteret at udføre stærke mitogene og anti-apoptotiske virkninger både i normale og kræftceller [3], [4], herunder lungekræft cellelinier [5], [6]. De fleste serum IGF er ikke i frie former, men limning med IGFBP’er, hvoraf IGFBP-3 er den dominerende medlem [7]. IGFBP’erne regulere den biologiske tilgængelighed og aktivitet af IGF’erne ved at øge halveringstiderne af cirkulerende IGF’er og kontrollere deres tilgængelighed for receptorbinding. Ud over, at IGFBP-3 virker som en inhibitor eller forstærker af IGF’er uafhængigt af IGF-1-binding. I flere ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) cellelinjer, IGFBP-3 virker som en potent inhibitor af IGF-1R signalering ved at interferere med både MAPK og PI-3K /Akt signalveje, hvilket resulterer i vækststandsning og inducere apoptose [ ,,,0],8].

over på, et forhøjet niveau af cirkulerende IGF-1 og /eller et lavere niveau af IGFBP-3 var relateret til den øgede risiko for kræft, og dette blev støttet af nogle undersøgelser i bryst, prostata og tarmkræft [9], [10], [11]. For risici lagdeling, blev de formodes at være lovende biomarkører for kræft for tidlig diagnose og prognose. Men praktisk, der var også nogle epidemiologiske undersøgelser, som viser null sammenhæng mellem cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 niveauer og kræft [12], [13], [14]. Også for lungekræft, flere konklusioner af undersøgelserne nåede konsistens, men alligevel, nogle syntes selvmodsigende.

På fundamentet af de inkonsistente resultater, vi foretaget en meta-analyse forventer at undersøge styrken af ​​sammenhængen mellem cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 niveauer og lungekræft.

Metoder

Dataindsamling og udvælgelseskriterier for Meta-analyse

En søgning litteratur var udført på PubMed, MedLine, Embase og ISI Web of Knowledge hjælp udtrykkene: “insulin-lignende vækstfaktor-1” “insulin-lignende vækstfaktor bonding protein-3” “lungekræft” “serum” med alle mulige kombinationer. Alle potentielt berettigede undersøgelser blev hentet, og deres bibliografier blev kontrolleret for andre relevante artikler. Oversigtsartikler og bibliografier af andre relevante artikler identificerede blev manuelt inspiceret for at finde yderligere støtteberettigede studier. Inklusionskriterierne i metaanalyse var som følger: 1) prospektive kohortestudier, nested case-kontrol-studier og case-control studier offentliggjort inden august 2012; 2) genstande indeholdt data på cirkulerende IGF-1, IGFBP-3, og lungekræft risiko; 3) den mest informative artikel, når flere artikler blev udgivet af de samme forfattere eller grupper. De følgende artikler blev udelukket: 1) oversigtsartikler uden original data; 2) genstande manglende data eller indeholder data upassende for meta-analyse; 3) kasuistikker og 4) overlappende artikler eller duplikere data. Alle potentielt relevante artikler blev gennemgået af to efterforskere uafhængigt, og den endelige beslutning blev truffet afhængigt korrespondance efterforskerne.

A. Odds nøgletal med tilsvarende 95% CIs af det cirkulerende IGF-1 niveau af individuelle undersøgelser og poolede data fra de indlejrede case-kontrol-undersøgelser. B. Odds nøgletal med tilsvarende 95% CIs af det cirkulerende IGFBP-3 niveau af individuelle undersøgelser og poolede data fra de indlejrede case-kontrol-undersøgelser. C. Standard betyde forskelle med tilsvarende 95% CIs af det cirkulerende IGF-1 niveau af individuelle undersøgelser og poolede data fra de indlejrede case-kontrol-studier. D. Standard betyde forskelle med tilsvarende 95% CIs af det cirkulerende IGFBP-3 niveau af individuelle undersøgelser og poolede data fra de indlejrede case-kontrol-studier.

A. Standard gennemsnitlige forskelle med tilsvarende 95% CIs af det cirkulerende IGF-1 niveau af individuelle undersøgelser og poolede data fra de case-kontrol undersøgelser. B. Standard betyde forskelle med tilsvarende 95% CIs af det cirkulerende IGFBP-3 niveau af individuelle undersøgelser og poolede data fra de case-kontrol studier.

Data Extraction

Data udvinding og kvalitetsvurdering blev gennemført uafhængigt af to efterforskere ved hjælp af en standardiseret protokol og dataregistrering formular. Og Oplysningerne blev gennemgået og afgøres uafhængigt efter at være blevet udvundet og vurderes.

I alt 1 798 artikler blev hentet efter den første søgning i PubMed, MedLine, Embase og ISI Web of Knowledge. Som vist i fig. 1, seks indlejrede case-kontrol undersøgelser [15], [16], [17], [18], [19], [20] (Tabel 1) og otte case-kontrol undersøgelser [21], [22], [ ,,,0],23], [24], [25], [26] (to artikler indeholdt to undersøgelser som matcher vores behov henholdsvis) (tabel 2) opfyldt kriterierne i det foregående afsnit. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: navnet på den første forfatter, udgivelsesår, års opfølgning, region af studierne, mener alder, køn af tilfældene, patologisk form, assey metoder til IGF-1 og IGFBP- 3, antallet af case og kontrolgrupper, gennemsnit og standardafvigelse (SD) af IGF-1 og IGFBP-3, odds ratio (OR) for højeste vs. laveste niveauer og dens tilsvarende 95% konfidensinterval (CI), justerende faktorer samt andre detaljer er beskrevet i artiklerne.

statistiske Analyser

Bestemt, er en nested case-control studie består af emner stikprøven fra en samlet epidemiologisk prospektivt kohorte undersøgelse, hvor prøveudtagningen afhænger sygdomsstatus, der er, den sammenligner eksponeringer i tilfælde patienter (patienter i kohorten, der udvikler sygdom) og en stikprøve af personer i kohorten, som ikke har udviklet sygdom; case-kontrol undersøgelse er en retrospektiv undersøgelse, hvor patienter, der allerede har en vis tilstand er i forhold til mennesker, der ikke [27], [28], [29]. Med andre ord blev prøverne af de nestede case-control studier blod opsamlet i begyndelsen af ​​undersøgelserne, der er, IGF-1 og IGFBP-3 angivne koncentrationer tilstanden af ​​sagerne flere år før den detekterbare neoplasme optrådte; mens blodprøver af case-kontrol studier blev opsamlet efter sagerne blev afgjort diagnosticeret som patienter med lungecancer. Som et resultat, vi hypotese, at de interne miljøer tilfældene var af forskellige forhold på de to etaper, når Blodprøverne blev indsamlet, så vi behandlet dataene separat for at finde nogen forskel, hvis det fandtes.

med hensyn til de indlejrede case-kontrol-studier, brugte vi justeret OR med 95% CIs for højeste vs. laveste niveauer som den vigtigste effektiv foranstaltning. Poolet foranstaltning blev beregnet som den inverse varians-vægtet gennemsnit af den naturlige logaritme af multivariat justeret OR med 95% CIs for højeste vs. laveste niveauer for at vurdere sammenslutning af cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 koncentrationer og lungekræft. Standard betyde forskel (SMD) blev også beregnet til at angive forskellen mellem de cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3-koncentrationer mellem lungekræft tilfælde gruppen og kontrolgruppen.

For case-kontrol studier, blot vi vedtagne midler og SDS som den anvendte foranstaltning til at vurdere de cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3-koncentrationer mellem lungekræft tilfælde gruppen og kontrolgruppen, fordi yderste periferi ikke blev leveret i de fleste undersøgelser.

forskellene mellem forskellige forsøg blev evalueret ved I-squared (

I

2

) statistik [30]. Disse indeks vurderer procentvise variabilitet på tværs af studierne kan henføres til heterogenitet snarere end chance. Statistisk heterogenitet blev betragtet som signifikant, når

jeg

2

50%. En

I

2

værdi 50% for

I

2

statistik indikerer en mangel på heterogenitet blandt undersøgelser, så den poolede OR estimat af hver undersøgelse blev beregnet ved den faste virkninger model (Mantel-Haenszel-metode) [31]. Eller andet, den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode) blev anvendt [32].

“forlade en ud» følsomme analyse [33] blev udført ved hjælp af

jeg

2

50% som kriterier for at vurdere de centrale studier med væsentlig indvirkning på mellem-studie heterogenitet. Offentliggørelse skævhed blev estimeret ved hjælp Egger regression asymmetri test [34]. En analyse af indflydelse blev gennemført [35], der beskrev, hvordan robust den poolede estimatoren var at fjerne individuelle studier. En individuel undersøgelse blev mistænkt for stor indflydelse, hvis det punkt skøn over dens udeladt analyse løj uden for 95% CI af den kombinerede analyse. Alle indberettede

P

værdier var tosidet med signifikans sat til 0,05. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA 11.0 (Stata Corporation, Collage Station, Texas, USA).

Resultater

Indlejrede Case-kontrol undersøgelser

Seks indlejrede undersøgelser case-kontrol blev til sidst valgt i denne meta-analyse. Alle studier kombineret, var et samlet antal på 1 043 case fag og 11 472 deltagere kontrol inkluderet. Fire artikler tilbudt midler og SDS af de cirkulerende koncentrationer af IGF-1 og IGFBP-3, og beløbet til 682 case fag og 1 623 kontrol deltagere blev inkluderet.

Med hensyn til det cirkulerende IGF-1-koncentration og risikoen for lungekræft, har indledende metaanalyse vist, at det var på ingen signifikant øget risiko med OR på 1,047 (95% CI: [0.802,1.367],

P

= 0,736) for den højeste vs. laveste niveauer af IGF-1 (fig. 2A). SMD af de fire artikler viste ikke statistisk forskel mellem sagen og kontrolgruppen med SMD af -0,079 (95% CI: [-0.169,0.011],

P

= 0,086) (figur 2C.).

med hensyn til forholdet mellem cirkulerende IGFBP-3 koncentration og risikoen for lungekræft, den poolede OR 0.960 (95% CI: [0.591,1.559],

P

= 0,868) (. fig 2B) samt at SMD -0,097 (95% CI: [-0.264,0.071],

P

= 0,258) (. figur 2D) blev beregnet svarende til den af ​​IGF-1. Den statistiske magt var ikke stærk nok til at demonstrere forholdet mellem IGFBP-3 koncentration og risikoen for lungekræft.

Case-kontrol undersøgelser

Otte case-kontrol undersøgelser blev involveret i denne metaanalyse, blandt hvilke otte omfattede midler og SDS af den cirkulerende koncentration af IGF-1, det vil sige, blev i alt 401 case fag og 343 deltagere kontrol inkluderet. Den cirkulerende koncentration af IGFBP-3 blev nævnt i fem undersøgelser, der er, 323 case emner og 273 deltagere kontrol var involveret.

For at undersøge den cirkulerende IGF-1-koncentration og risikoen for lungekræft, SMD 0,568 (95% CI: [-0,035, 1,171],

P

= 0,065) (. figur 3A) blev beregnet med de midler og SDS leveres i artiklerne. Statistisk set er der ikke forskel mellem sagen og kontrolgruppen set

Med hensyn til forholdet mellem cirkulerende IGFBP-3 koncentration og risikoen for lungekræft, vi også beregnet SMD -0,780 (95% CI:. [-1,358 , -0,201],

P

= 0,008) (fig. 3B) med de midler og SDS leveres i artiklerne. Vi kunne se omvendt forhold mellem den cirkulerende koncentration af IGFBP-3 og risikoen for lungekræft.

IGF-1 og IGFBP-3 i nested case-kontrol-studier og case-control studier

I begge den nested case-kontrol-studier og case-control studier, viste de samlede resultater ingen statistisk forskel mellem case fag og deltagerne kontrol af de cirkulerende niveauer af IGF-1, med angivelse af de cirkulerende niveauer af IGF-1 var både i det normale spænder på det tilsvarende tidspunkt. Da det kom til de cirkulerende IGFBP-3 niveauer, blev ingen forskel vist mellem case fag og deltagerne kontrol i de indlejrede case-kontrol studier, men af ​​lunge kræftpatienter ‘var signifikant lavere end kontrol- deltagere “i hvert enkelt kontrol studier. Cirkulerende IGFBP-3 status detekterede år før diagnosen lungekræft var inden for normalområdet; imidlertid cirkulerende IGFBP-3 status de bekræftede lungecancerpatienter var lavere end normale område. Evident fald af de cirkulerende IGFBP-3-niveauer af kræftpatienter lunge blev vist, selv om vi ikke kunne definere mønster og varigheden af ​​tilbagegangen.

Følsom Analyse og publikationsbias Analyse

“forlade en ud ‘følsom analyse blev udført ved hjælp af

jeg

2

50% som kriterier for at vurdere de centrale studier med væsentlig indvirkning på mellem-studie heterogenitet. De samlede yderste periferi og SMD blev ikke væsentligt ændret efter den følsomme analyse.

I Egger regression asymmetri test, var der ingen tegn på publikationsbias af IGF-1 og IGFBP-3 i de indlejrede case-kontrol-undersøgelser og IGF-1 i case-kontrol-studier. Men IGFBP-3 i case-kontrol studier blev testet til at have publikationsbias.

Diskussion

De samlede resultater af metaanalysen viste ikke tegn på forholdet mellem de cirkulerende koncentrationer af IGF-1 og IGFBP-3 og risiko for lungekræft i de indlejrede case-kontrol studier. Resultatet var i overensstemmelse med de fleste af de nestede case-control studier inkluderet i denne meta-analyse. Selvom London, S. J. et al. erklæret, at personer med højere serumniveauer af IGFBP-3 var ved reduceret risiko for lungekræft fra et prospektivt studie af mænd i Kina [16], har de samlede data ikke vise afslørende af funktionen af ​​høj cirkulerende IGFBP-3-niveau til reduceret risikoen for lungekræft. Det viste, at hverken det cirkulerende niveau af IGF-1 eller denne IGFBP-3 kunne virke som lang sigt (opfølgning periode var alle mere end fem år og nogle endda mere end tyve år i prospektive studier, vi indgår i dette meta-analyse) indikator for lungekræft.

på samme måde viste meta-analyse ingen sammenhæng mellem den cirkulerende IGF-1 niveau og lungekræft i case-kontrol-studier selvom middelværdien af ​​cirkulerende koncentration af IGF 1 af case forsøgspersoner var højere end for kontrolgruppen i flere undersøgelser, der er involveret i meta-analyse [24], [26], [36]. Men den cirkulerende koncentration af IGFBP-3 blev viste til omvendt associere med lungecancer. I et andet ord, blev lungekræftpatienter statistisk påvist at have lavere niveauer af cirkulerende IGFBP-3 i forhold til kontrol deltagere, som foreslået IGFBP-3 en lovende kandidat til de biomarkører for lungekræft.

Hvad mere er, den forskel mellem de indlejrede case-kontrol-undersøgelser og undersøgelserne case-kontrol fremhævet vores varsel. Den cirkulerende IGFBP-3 koncentrationer af blodprøver år før påviselig lungekræft var ingen forskel med, at de kontrol- deltagere (folk, der er involveret i de prospektive studier uden lungekræft indtil endepunktet af undersøgelserne); henviser til, at når det kom til de case-kontrol studier, de cirkulerende IGFBP-3 koncentrationer af blodprøver fra de absolut diagnosticerede patienter med lungecancer var betydeligt lavere end for kontrol- deltagere. Selvom resultaterne blev opnået fra forskellige populationer, vi spekuleret på, at IGFBP-3-niveau undergik et fald under processen med tumorogenesis og udvikling og bemærkelsesværdigt fald af det cirkulerende IGFBP-3-niveau kunne påvises i den hastigt skrider periode af tumorogenesis. Dette resultat gentaget hypotesen vi nævnte før til en vis grad. Vi antog også, at der ville være en tænkelig tidspunkt, at koncentrationen af ​​cirkulerende IGFBP-3 kunne deltager i at hjælpe os til at skelne status for mennesker i høj risiko for lungekræft og lav lunge kræft risikogrupper. Yderligere forskning bør udføres understrege større undersøgelser, poolede analyser, analyser af kræft undertype, vurdering forbedret eksponering, bedre og standard design kategorier og mulige mekanismer til at bekræfte den antagelse.

Den potentielle utilstrækkelighed denne meta-analyse var at studierne designs og de assey metoder til serum IGF-1 og IGFBP-3 samt andre risikofaktorer ikke var standardiseret. De nonstandard assey metoder var den vigtigste årsag til forskellene mellem forskellige undersøgelser. Så vi brugte OR med 95% CIs for højeste vs. laveste niveauer med flest justeringsskruerne faktorer som den vigtigste effektiv foranstaltning, hvis de originale genstande, der overdrages for at udligne den utilstrækkelige som muligt, som vi kunne. Desuden for at identificere, om langtidsopbevaring af blodprøverne vil påvirke koncentrationen af ​​IGF’er, Morris, J. K. et al. udført et eksperiment for at teste koncentrationerne af IGF både opkrævet før 1982 prøver, som opbevares ved -40 ° C, og prøver indsamlet i 2003. Indvirkning herpå, median niveauer af blodprøverne før 1982 i forhold til medianen af ​​blodprøver i 2003 var 1% (95% CI: [-12%, + 25%]) højere for IGF-1 (

P

= 0,66), hvilket viser, at langtidsopbevaring (over 20 år) i serum ved -40 ° C ikke ændre niveauerne af IGF-1 [20]. Så vi fandt, at koncentrationerne af IGF-1 og IGFBP-3 i serum med langtidsopbevaring var troværdigt.

Cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 absorberede synspunkt mange forskere for deres store potentiel. Der er gjort bestræbelser forventer at bevise den kliniske betydning af cirkulerende IGF-1 og IGFBP-3 i kræft ved evidensbaserede metoder [37], [38], [39], [40], [41], [42], blandt hvilke lungekræft er en storslået væsen [43], [44]. Med præcise statistiske metoder og flere undersøgelser indgår i, vi fik overbevisende resultater, at den cirkulerende IGFBP-3-niveau omvendt blev forbundet med lungekræft i case-kontrol-studier. Praktisk, kan målinger fra case-kontrol studier afspejle tumormarkør status snarere end vurderingen sande risiko. Det gav hopely base for at oversætte laboratoriet indikator i kliniske omgivelser som en tumor markør. Desuden blev et fald på IGFBP-3 under tumorogenesis udledes gennem vores resultater.