PLoS ONE: associering mellem XRCC1 og XRCC3 Polymorphisms med lungekræft Risiko: En metaanalyse fra Case-Control Studies

Abstrakt

Mange undersøgelser har rapporteret sammenslutningen af ​​X-ray reparation cross-komplementerende gruppe 1 (

XRCC1

) Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og X-ray reparation cross-komplementerende gruppe 3 (

XRCC3

) T241M polymorfier med risiko lungekræft, men resultaterne forblev kontroversiel . Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at undersøge sammenhængen mellem risikoen for lungekræft og

XRCC1

Arg399Gln (14,156 tilfælde og 16.667 kontroller fra 41 studier), Arg194Trp (7.426 tilfælde og 9,603 kontroller fra 23 studier), Arg280His ( 6.211 sager og 6.763 kontroller fra 16 studier), -77T C (2.487 sager og 2.576 kontroller fra 5 studier), og

XRCC3

T241M (8.560 tilfælde og 11,557 kontroller fra 19 studier) i forskellige arv modeller. Vi fandt, at -77T C polymorfi var forbundet med øget risiko lungekræft (dominerende model: odds ration [OR] = 1,45, 95% konfidensinterval [CI] = 1,27-1,66, recessiv model: OR = 1,73, 95% CI = 1,14-2,62, additive model: OR = 1,91, 95% CI = 1,24-1,94), når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind i meta-analysen. I de stratificerede og følsomme analyser, faldt betydeligt blev observeret lungekræft risiko i den samlede analyse (dominerende model: OR = 0,83, 95% CI = 0,78-0,89; recessiv model: OR = 0,90, 95% CI = 0,81-1,00; additive model : OR = 0,82, 95% CI = 0,74-0,92), kaukasiere (dominerende model: OR = 0,82, 95% CI = 0,76-0,87; recessiv model: OR = 0,89, 95% CI = 0,80-0,99; additive model: OR = 0,81, 95% CI = 0,73-0,91), og hospitals-baserede kontroller (dominerende model: OR = 0,81, 95% CI = 0,76-0,88; recessiv model: OR = 0,89, 95% CI = 0,79-1,00; additive model : OR = 0,80, 95% CI = 0,71 til 0,90) for

XRCC3

T241M. Afslutningsvis denne meta-analyse viser, at

XRCC1

-77T C viser en øget risiko for lungekræft og

XRCC3

T241M polymorfi er forbundet med nedsat risiko for lungekræft, især i kaukasiere

Henvisning: Huang G, Cai S, Wang W, Zhang Q, Liu A (2013) associering mellem XRCC1 og XRCC3 Polymorphisms med lungekræft Risiko: En metaanalyse fra Case-Control Studies. PLoS ONE 8 (8): e68457. doi: 10,1371 /journal.pone.0068457

Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

modtaget: 18 marts 2013; Accepteret: 31. maj 2013; Udgivet: 26 august, 2013 |

Copyright: © 2013 Huang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er en væsentlig årsag til kræft-relaterede. død i den verdensomspændende og den samlede overlevelsesraten har stadig en meget dårlig [1]. Selvom cigaretrygning er den vigtigste årsag til lungekræft, kun en lille brøkdel af rygere udvikler denne sygdom, hvilket antyder, at andre årsager, herunder genetiske modtagelighed, kunne bidrage til variationen i individuelle risiko for lungekræft [2], [3]. Genetisk modtagelighed for miljø- eller erhvervssygdomme menes at spille en vigtig rolle i fastlæggelsen individuelle forskelle i udviklingen af ​​kræft. Forskningsaktiviteter har fokuseret på polymorfier i DNA-reparation gener som en vigtig del af modtagelighed, fordi DNA-reparation aktiviteter er afgørende for beskyttelsen af ​​genomet og forebyggelse af kræft [4]. På det cellulære niveau, kan checkpoints aktiveres for at arrestere cellecyklus og transskription kan ureguleret at kompensere for skaden eller cellen kan apoptose [5]. DNA-reparation er afgørende i at beskytte det cellulære genom fra miljøfarer, såsom røg tobak [6]. Flere undersøgelser har vist at en reduceret DNA-reparation kapacitet er forbundet med forøget risiko lungecancer [7] – [9]. Mange DNA reparation gener bærer genetiske polymorfier, med potentiale til at modulere genfunktioner og ændre DNA-reparation kapacitet [10].

DNA reparationsmekanismer, herunder nukleotid excision reparation (NER), base, excision reparation (BER) og dobbelt-strenget pause reparation (DSBR) spiller en vigtig rolle i at reparere DNA-skader som følge af kemiske ændringer af en enkelt base, såsom methylerede, oxiderede, eller reducerede baser [11], [12]. De DNA reparation enzymer

XRCC1

spille en central rolle i gruppefritagelsesforordningen vej [13], [14].

XRCC1

er placeret på kromosom nr. 19q13.2-13.3, og dets genprodukt er impliceret i enkeltstrengede brud reparation og base excision reparationsmekanismer [15].

XRCC1

koder for et protein, der fungerer i reparation af enkeltstrengede pauser. Shen et al [16] identificerede tre kodning polymorfier i

XRCC

1-genet ved codon 194 (Arg til Trp), 280 (Arg til hans) og 399 (Arg til Gln). 5’UTR-77T C er en roman polymorfi identificeret i

XRCC1

gen ligger i 5’untranslated region. Hao et al. [50] har rapporteret, at funktionel SNP -77T C nedsat transkriptionel aktivitet af C-allelecontaining promotor med højere affinitet til Sp1 bindende

I DSBR vej,

XRCC

3 deltage i DNA dobbelt. -streng pause /rekombination reparation og sandsynligvis deltager [17] – [19]. DSBs er den mest almindelige form for stråling-induceret DNA-beskadigelse [20] og repareres med to veje-homologe rekombination reparation (HRR) og ingen homolog endesammenbinding [21] – [23]. Den HRR pathway består af mindst 16 proteinkomponenter, herunder XRCC3. En fælles polymorfi i exon 7 i

XRCC3

gen resulterer i en aminosyresubstitution i codon 241 (Thr241Met), der kan påvirke enzymets funktion og /eller dens samspil med andre proteiner involveret i DNA-skader og reparere [24 ]

Molekylære epidemiologiske studier vist sammenslutningen af ​​

XRCC1

Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T . C, og

XRCC3

T241M med risiko lungekræft [25] – [73], men resultaterne er fortsat modstridende snarere end overbevisende. Selv om flere undersøgelser [81] – [86] tidligere udført pooling analyser vedrørende sammenslutningen af ​​XRCC1 Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og XRCC3 T241M med risiko lungekræft. Men blev flere publicerede studier ikke inkluderet i disse metaanalyser og yderligere originale undersøgelser med større stikprøvestørrelser er blevet offentliggjort siden da. Vigtigt er det, den tidligere meta-analyser på

XRCC1

Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln med risiko lungekræft har vist modstridende konklusioner. Derfor er foreningen af ​​disse polymorfe gener fortsat ukendt. For at undersøge sammenhængen mellem

XRCC1

Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og

XRCC3

T241M polymorfier med risiko lungekræft, en meta-analyse blev udført for at opsummere data . Meta-analyse er et effektivt værktøj til sammenfatter forskellige undersøgelser. Det kan ikke kun løse problemet med lille størrelse og utilstrækkelig statistisk styrke af genetiske undersøgelser af komplekse træk, men også give mere pålidelige resultater end en enkelt case-kontrol undersøgelse.

Materialer og metoder

Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser

En omfattende litteratursøgning blev udført ved hjælp af PubMed, ISI, og Embase databaser for relevante artikler offentliggjort (sidste søgning blev opdateret den jan 12, 2013) med følgende nøgleord “

XRCC1

“eller”

XRCC3

“,” polymorfi “, og” kræft “eller” karcinom “kombineret med” lunge “. Alle kvalificerede undersøgelser blev hentet, og deres bibliografier blev kontrolleret for andre relevante publikationer. Vi ekskluderede data, der var upubliceret eller offentliggøres i kun abstrakt. Vi har også gennemgået Cochrane Library for relevante artikler. Yderligere artikler blev identificeret ved hånden søge referencer i de støtteberettigede artikler og oversigtsartikler, der muligvis have været savnet i den indledende søgning. Forfattere blev kontaktet direkte om vigtige data ikke er rapporteret i originale artikler. Når den samme prøve blev anvendt i flere publikationer, kun blev undersøgelsen med den største stikprøvestørrelse inkluderet efter omhyggelig undersøgelse

Inklusionskriterier

De inkluderede studier er nødvendige for at have opfyldt følgende kriterier:. ( 1) kun undersøgelser de case-kontrol blev overvejet, (2) evalueret

XRCC1

Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og

XRCC3

T241M polymorfier og risiko for lungekræft, og (3) tilstrækkelig offentliggjorte data til estimering af en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI). Større grunde til udelukkelse af undersøgelser var som følger: (1) ikke kræftforskning, (2) eneste tilfælde befolkning, (3) duplikere af tidligere publikation, og (4) fordelingen af ​​genotyper blandt kontroller er ikke i Hardy-Weinberg ligevægt (

P

. 0,01)

Dataudtræk

oplysninger blev omhyggeligt udvundet alle berettigede undersøgelser uafhængigt af to efterforskere i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kilde til kontrol, genotype metode, match, stikprøvestørrelse, og antallet af sager og kontrol i

XRCC1

Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og

XRCC3

T241M genotyper når det er muligt. Etnicitet blev kategoriseret som “kaukasisk”, “African”, og “asiatisk”. Når en undersøgelse ikke oplyse, hvilke etniske grupper blev inkluderet eller hvis det var umuligt at adskille deltagere efter fænotype, blev prøven betegnes som “blandet befolkning”. Vi har ikke definere nogen mindste antal patienter til at medtage i denne meta-analyse. Artikler der rapporteret forskellige etniske grupper og forskellige lande eller steder, betragtede vi dem forskellige studieretninger prøver for hver kategori dommen.

Statistisk analyse

Rå odds ratio (periferi) sammen med deres tilsvarende 95% konfidensintervaller (95% CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem

XRCC1

Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og

XRCC3

T241M polymorfier og risikoen for lungekræft. De samlede yderste periferi blev udført for dominerende model (Arg399Gln: Arg /Gln + Gln /Gln vs. Arg /Arg, Arg194Trp: Arg /Trp + Trp /Trp vs. Arg /Arg, Arg280His: Arg /His + Hans /Hans vs. Arg /Arg, -77T C: TC + CC vs TT, og T241M: TM + MM vs TT); recessive model (Arg399Gln: Arg /Gln + Arg /Arg vs. Gln /Gin, Arg194Trp: Arg /Trp + Arg /Arg vs. Trp /Trp, Arg280His: Arg /His + Arg /Arg vs. Hans /His, -77T C: TC + TT vs. CC, og T241M: TM + TT vs MM); additive model (Arg399Gln: Arg /Arg vs. Gln /Gin, Arg194Trp: Arg /Arg vs. Trp /Trp, Arg280His: Arg /Arg vs. Hans /His, -77T C: TT vs. CC, og T241M: TT vs. MM) hhv. Mellem-studie heterogenitet blev vurderet ved at beregne

Q

-statistic (Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, hvis

P

0,10) [74] og kvantificeres ved hjælp af

jeg

2 Drømmeholdet værdi, Venedig kriterier [75] for

i

2

test omfattede: “

jeg

2

25% repræsenterer ingen heterogenitet,

i

2

= 25-50% repræsenterer moderat heterogenitet,

I

2

= 50-75% repræsenterer stor heterogenitet, og

jeg

2

75% repræsenterer ekstreme heterogenitet “. Hvis resultaterne ikke var heterogene, blev de samlede yderste periferi beregnes den faste effekt model ved (vi brugte

Q

-statistic, som repræsenterer størrelsen af ​​heterogenitet mellem-undersøgelser) [76]. Ellers blev en tilfældig-effekt model, der anvendes (når heterogenitet mellem-undersøgelser var signifikant) [77]. Vi udførte også undergruppe analyser af etnicitet (kaukasiske og asiatiske), kilde til kontrol, histologisk type, køn og rygevaner. Desuden blev i hvilket omfang skønnet kombinerede risiko kan påvirkes af de enkelte undersøgelser vurderet af fortløbende udelade enhver undersøgelse fra meta-analyse (leave-one-out følsomhedsanalyse). Denne fremgangsmåde vil også fange effekten af ​​de ældste eller den første positiv undersøgelse (første undersøgelse effekt). For det andet, vi også rangeret undersøgelser efter stikprøvestørrelsen, og derefter gentaget denne meta-analyse. Prøve størrelse blev klassificeret i henhold til mindst 200 deltagere og dem med færre end 200 deltagere. De citerer kriterier blev beskrevet tidligere [78]. Vi vurderede Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) for hver undersøgelse ved hjælp af goodness-of-fit test (

χ

2 eller Fisher eksakt test) kun i kontrolgrupper, og afvigelse blev anset når

P

0,01. Begg s funnel plots [79] og Egger s lineær regression test [80] blev anvendt til at vurdere publikationsbias. Hvis publikationsbias eksisterede, Duval og Tweedie ikke-parametrisk “trimme og fylde” metode blev brugt til at justere for det. En meta-regressionsanalyse blev udført for at identificere de væsentligste kilder til mellem-undersøgelser variation i resultaterne, ved hjælp af loggen i den yderste periferi fra hver undersøgelse som afhængige variabler, og etnicitet, kilde til kontrol, og prøve størrelse som mulige kilder til heterogenitet. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA version 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).

Resultater

Litteratur Søg og Meta-analyse Databaser

Relevante publikationer hentet og foreløbigt screenes. Som vist i fig. 1, 248 publikationer blev identificeret, hvoraf 132 irrelevante papirer blev udelukket. Således 116 publikationer var støtteberettigede. Blandt disse publikationer, blev 67 artikler ekskluderet, fordi de var oversigtsartikler, case rapporter og andre polymorfier af

XRCC1

XRCC3

. Desuden Genotype udlodninger i kontrol af alle de støtteberettigede undersøgelser var enige med HWE. 4 artikler [32], [37], [46], [60] blev udelukket på grund af deres befolkninger overlappede med en anden 2 omfattede undersøgelse [25], [33], [55], [59]. Som opsummeret i tabel 1, blev 45 artikler med 104 case-kontrol undersøgelser publikationer valgt i sidste meta-analyse, herunder 14156 tilfælde og 16.667 kontroller for

XRCC1

Arg399Gln (fra 41 studier), 7.426 tilfælde og 9,603 kontroller for Arg194Trp (fra 23 studier), 6.211 sager og 6.763 kontroller for Arg280His (fra 16 studier), 2.487 sager og 2.576 kontroller for -77T C (fra 5 studier), og 8.560 tilfælde og 11,557 kontroller for

XRCC3

T241M (fra 19 studier). Blandt disse studier blev fem undersøgelser indgår i den dominerende model kun fordi de gav de genotyper af TM + MM

versus

TT eller Arg /Gln + Gln /Gln

versus

Arg /Arg som en helhed, og en undersøgelse blev medtaget i den recessive model kun fordi det gav de genotyper af TM + TT

versus

MM. 45 var populationsbaserede undersøgelser og 59 var hospitals-baserede undersøgelser. 51 blev udført i kaukasiere, 46 blev udført i asiater, og 6 undersøgelser blev udført i afrikanere. Den forblev blev udført i blandet etnicitet. Borde S1-S5 i File S1 opført etnicitet, HWE og antallet af sager og styringer til

XRCC

en Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og

XRCC3

T241M. Alle sager blev patologisk bekræftet.

Kvantitativ syntese

Tabel 2 opført de vigtigste resultater af den meta-analyse af

XRCC1

Arg399Gln polymorfi og lungekræft risiko. Når alle støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse af

XRCC1

Arg399Gln polymorfi, blev ikke signifikant sammenhæng findes i enhver genetisk model. Imidlertid blev signifikant mellem-studie heterogenitet påvises i en genetisk model. Derfor udførte vi subgruppe analyse af etnicitet, histologisk type, ryger vaner, køn og kilde til kontrol. Blandt de lagdelte analyse blev observeret signifikant øget risiko for lungekræft hos ikke-rygere (recessiv model: OR = 1,57, 95% CI = 1,02-2,42,

P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test [

P

h] = 0,026,

jeg

2 = 49,4%).

tabel 2 også opført de vigtigste resultater af den meta-analyse af

XRCC1

Arg194Trp polymorfi og risiko for lungekræft. Når alle støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse af

XRCC1

Arg194Trp polymorfi, signifikant øget risiko for lungekræft blev observeret i recessive model (OR = 1,23, 95% CI = 1,05-1,44,

P

h = 0,216,

I

2

= 18,8%) og additiv model (OR = 1,22, 95% CI = 1,04-1,44,

P

h = 0,107,

I

2

= 28,9%). Blandt de stratificerede analyser, sås signifikant øget risiko for lungekræft i asiater (recessiv model: OR = 1,22, 95% CI = 1,03-1,45,

P

h = 0,277,

I

2

= 17,5%; additive model: OR = 1,22, 95% CI = 1,02-1,45,

P

h = 0,111,

I

2

= 36,0%) og hospitals-baserede kontroller (recessiv model: OR = 1,28, 95% CI = 1,03-1,59,

P

h = 0,141,

jeg

2

= 32,2%).

tabel 2 også opført de vigtigste resultater af den meta-analyse af

XRCC1

Arg280His polymorfi og risiko for lungekræft. Når alle støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse af

XRCC1

Arg280His polymorfi, blev ikke signifikant sammenhæng observeret i nogen genetisk model. I de stratificerede analyser, var der ikke stadig signifikant sammenhæng mellem

XRCC1

Arg280His polymorfi og risikoen for lungekræft.

Tabel 2 også opført de vigtigste resultater af den meta-analyse af

XRCC1

-77T C polymorfi og lungekræft risiko. Når alle støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse af

XRCC1

-77 T C polymorfi, signifikant øget risiko for lungekræft blev observeret i nogen genetisk model (dominerende model: OR = 1,45, 95% CI = 1,27-1,66,

P

h = 0,638,

I

2

= 0,0%, figur 2, recessiv model:. OR = 1,73, 95% CI = 1,14 -2,62,

P

h = 0,469,

I

2

= 0,0%, figur 3; additive model:. OR = 1,91, 95% CI = 1,24-2,94 ,

P

h = 0,494,

I

2

= 0,0%, fig. 4). Vejviser

tabel 2 også opført de vigtigste resultater af den meta-analyse af XRCC3 T241M polymorfi og risiko for lungekræft. Når alle støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse af XRCC3 T241M polymorfi, var der ingen tegn på signifikant sammenhæng mellem risikoen for lungekræft og XRCC3 T241M polymorfi i enhver genetisk model. I den stratificerede analyse, var der ikke stadig signifikant sammenhæng

heterogenitet og følsom analyse

Der var betydelig heterogenitet blandt disse undersøgelser for dominerende model sammenligning (

XRCC1

Arg399Gln:.

P

h = 0,009,

XRCC1

Arg194Trp:

P

h = 0,042,

XRCC1

Arg280His:

P

h 0,001 og

XRCC3

T241M:

P

h = 0,011); recessive model sammenligning (

XRCC1

Arg399Gln:

P

h = 0,017 og

XRCC3

T241M = 0,003); additive model sammenligning (

XRCC1

Arg399Gln:

P

h = 0,003 og

XRCC

3 T241M 0,001). Derefter vurderede vi kilden til heterogenitet ved meta-regressionsanalyse. Vi fandt, at kilden til kontrol, etnicitet, og stikprøvestørrelse ikke bidrog til en betydelig heterogenitet blandt meta-analyse (data ikke vist). Sensitivitet analyser blev udført for at bestemme, om modifikation af kriterierne i denne meta-analyse inklusion påvirkede resultaterne. Selvom prøvens størrelse for tilfælde og kontrol i alle berettigede undersøgelser varierede fra 100 til 8488, blev de tilsvarende puljede yderste periferi ikke kvalitativt ændret med eller uden studiet af lille prøve. Men for

XRCC1

Arg399Gln polymorfisme, når en undersøgelse blev udelukket, resultaterne blev ændret, i ikke-rygere (recessiv model: OR = 1,12, 95% CI = 0,96-1,21,

P

h = 0,114,

I

2

= 32,6%). For

XRCC1

Arg194Trp polymorfisme, når en undersøgelse blev udelukket, resultaterne blev også ændret i den samlede analyse (recessiv model: OR = 1,17, 95% CI = 0,99-1,39,

P

h = 0,313,

I

2

= 11,4%; additive model: OR = 1,15, 95% CI = 0,97-1,37,

P

h = 0,227,

jeg

2

= 18,3%), asiater (recessiv model: OR = 1,16, 95% CI = 0,97-1,38,

P

h = 0,447,

I

2

= 0,0%; additive model: OR = 1,14, 95% CI = 0,95-1,37,

P

h = 0,295,

jeg

2

= 16,1%), hospitals-baserede studier (recessiv model: OR = 1,17, 95% CI = 0,92-1,49,

P

h = 0,241,

jeg

2

= 21,9%), og rygere (dominerende model: OR = 0,87, 95% CI = 0,74-1,03,

P

h = 0,409,

jeg

2 = 0,0%). For

XRCC3

T241M polymorfisme, når en undersøgelse blev udelukket, faldt betydeligt blev observeret lungekræft risiko i den samlede analyse (dominerende model: OR = 0,83, 95% CI = 0,78-0,89,

P

h = 0,302,

jeg

2 = 13,0%, figur 5, recessiv model:. OR = 0,90, 95% CI = 0,81-1,00,

P

h = 0,507,

jeg

2 = 0,0%; additive model: OR = 0,82, 95% CI = 0,74-0,92,

P

h = 0,278,

jeg

2 = 16,1%), kaukasere (dominerende model: OR = 0,82, 95% CI = 0,76 til 0,87,

P

h = 0,248,

I

2 = 20,5%; recessiv model: OR = 0,89, 95% CI = 0,80-0,99,

P

h = 0,427,

jeg

2 = 6,3%; additive model: OR = 0,81, 95% CI = 0,73-0,91,

P

h = 0,277,

jeg

2 = 18,1%), og hospitals-baserede kontroller (dominerende model: OR = 0,81, 95% CI = 0,76-0,88,

P

h = 0,193,

jeg

2 = 28,2%; recessiv model: OR = 0,89, 95% CI = 0,79-1,00,

P

h = 0,213,

jeg

2 = 25,9%; additive model: OR = 0,80 , 95% CI = 0,71-0,90,

P

h = 0,108,

jeg

2 = 40,6%).

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test afslørede ikke nogen publikationsbias for

XRCC1

Arg399Gln (

P

= 0,546 for dominerende model,

P

= 0,767 for recessive model, og

P

= 0,984 for additive model), Arg194Trp (

P

= 0,588 for dominerende model,

P

= 0,416 for recessiv model,

P

= 0,555 for additive model), Arg280His (

P

= 0,439 for dominerende model,

P

= 0.520 for recessiv model,

P

= 0,292 for tilsætningsstof tilstand), -77T C (P = 0,186 for dominerende model, P = 0,162 for recessiv model, P = 0,246 for additiv tilstand), selv om mulig publikationsbias blev foreslået mellem

XRCC3

T241M polymorfi og risiko for lungekræft i dominerende model (

P

= 0,012) og additiv model (

P

= 0,041). Dette kan være en begrænsning for denne meta-analyse, fordi studier med null fund, især dem med små stikprøver, er mindre tilbøjelige til at blive offentliggjort. Den Duval og Tweedie ikke-parametrisk “trimme og fylde” metode blev brugt til at justere for offentliggørelse bias. Meta-analyse med og uden “trimme og fylde” ikke drage anden konklusion (fig. 6), hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust.

Diskussion

BER og DSBR spil en vigtig rolle i at reparere DNA skader som følge af kemiske ændringer af en enkelt base, såsom methylerede, oxiderede eller reducerede baser. BER omfatter to større processer (udskæring af beskadigede baserester og kerne BER reaktion, herunder streng indsnit ved abasiske sted, et nukleotid udfyldende reaktion, og forsegling af den resterende nick). Det er velkendt, at en række proteiner er involveret i disse trin, hvoraf XRCC1 spiller vigtige roller. XRCC1 fungerer som formidler eller koordinator i BER, gennem sin interaktion med poly (ADP-ribose) polymerase, DNA-polymerase b og DNA-ligase III [15], [95]. Fire kodning polymorfier blev identificeret i XRCC1 genet ved codon 194 (Arg til Trp), 280 (Arg til hans), 399 (Arg til Gln), og -77 T C. Henviser de funktionelle virkninger af disse polymorfier i XRCC1 ikke har været velkendt, kan aminosyreændringer på evolutionære konserverede regioner ændre sin funktion. Især 399Gln polymorfi er resultatet af en guanin til adenin nukleotid forekommer i poly (ADP-ribose) polymerase-bindende domæne og kan påvirke kompleks samling eller reparation effektivitet. XRCC3 genet koder for et protein involveret i homolog rekombinatoriske reparation (HRR) for dobbelt strengbrud DNA (DBSS) og tværbinde reparation i pattedyrceller [20]. Under HRR, XRCC3 proteinet interagerer med RAD51 protein og sandsynligvis bidrager til at opretholde kromosom stabilitet. En fælles polymorfi i exon 7 i XRCC3 genet resulterer i en aminosyresubstitution ved kodon 241 (Thr241Met), der kan påvirke enzymets funktion og /eller dens samspil med andre proteiner involveret i DNA-skader og reparere [20]. Mange molekylære epidemiologiske studier vist rolle

XRCC1

Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His, -77T C, og

XRCC3

T241M i risiko lungekræft [25] – [73], men den resultaterne er modstridende snarere end overbevisende. For at løse denne konflikt, blev meta-analyse udført for at undersøge sammenhængen mellem

XRCC1

XRCC3

polymorfier og risikoen for lungekræft, ved kritisk gennemgang 41 undersøgelser af

XRCC1

Arg399Gln, 23 undersøgelser om Arg194Trp, 16 undersøgelser af Arg280His, 5 undersøgelser af -77T . C, og 19 undersøgelser af

XRCC3

T241M

Samlet set vores meta-analyse viser, at

XRCC1

-77T C polymorfi er forbundet med øget risiko lungekræft, når alle berettigede undersøgelser blev samlet ind i meta-analysen. I yderligere lagdelt og følsomhedsanalyser, faldt betydeligt blev observeret lungekræft risiko kaukasiere for XRCC3 T241M, men ikke i asiater. Det bør overvejes, at den tilsyneladende uoverensstemmelse af disse resultater kan ligge til grund forskelle i etnicitet, livsstil og forekomsten sygdom samt eventuelle begrænsninger på grund af den relativt lille stikprøve. Nuværende kendskab carcinogenese indikerer en multifaktoriel og flertrinsproces, der involverer forskellige genetiske ændringer og flere biologiske veje. Det er således usandsynligt, at risikofaktorer for kræft arbejde i isolation fra hinanden. Og de samme polymorfier kan spille forskellige roller i cancer modtagelighed, fordi kræft er en kompliceret multi-genetisk sygdom, og forskellige genetiske baggrunde kan bidrage til uoverensstemmelsen. Og endnu vigtigere, kan de lave penetrans genetiske effekter af enkelt polymorfisme i høj grad afhænge af samspillet med andre polymorfier og /eller en bestemt eksponering af miljøet.

Nuværende meta-analyseresultater ikke var i overensstemmelse med en tidligere metaanalyse [ ,,,0],81] – [86] på

XRCC1

XRCC3

polymorfier med risiko lungekræft. Kiyohara et al. [81] omfattede 18 case-kontrol undersøgelser af XRCC1 Arg399Gln, 9 undersøgelser om Arg194Trp og 7 undersøgelser Arg280His. Deres resultater tydede på, at

XRCC1

Arg399Gln polymorfi var forbundet med øget risiko lungekræft blandt asiater (OR = 1,34, 95% CI = 1,16-1,54) blev og Arg194Trp og Arg280His polymorfier ikke er forbundet med risiko lungekræft. Men på alle omstændigheder, deres resultater om Arg399Gln og risikoen for lungekræft hovedsagelig er et åbent felt i asiater, som antallet af undersøgelser (n = 6) er betydeligt mindre end det nødvendige for opnåelsen af ​​holdbare konklusioner [96]. Wang et al. [82] omfattede 30 case-kontrol undersøgelser af XRCC1 Arg399Gln og 16 undersøgelser om Arg194Trp. Deres resultater viste, at visse XRCC1 codon 399 og 194-variant kan påvirke modtageligheden for lungekræft. Dai et al. [83] omfattede 39 undersøgelser om XRCC1 Arg399Gln, 22 undersøgelser om Arg194Trp, og 12 undersøgelser om Arg280His. Deres metaanalyse havde vist, at codon 194, codon 399 og -77 T C polymorfier af XRCC1 gen kan have bidraget til individuel modtagelighed for lungekræft. Men i yderligere undergruppe og følsomhedsanalyser, fandt vi XRCC1 Arg399Gln og Arg194Trp polymorfier blev ikke forbundet med risiko lungekræft, når en undersøgelse blev udelukket dermed troede vi XRCC1 Arg399Gln og Arg194Trp polymorfier kan ikke forbundet med risiko lungekræft. Sun et al. [84] i 2010 medtaget 14 case-kontrol undersøgelser XRCC3 T241M, deres meta-analyse viste, at der ikke var beviser viser en signifikant sammenhæng mellem

XRCC3

Thr241Met polymorfi og risiko for lungekræft. Zhan et al. [85] i 2013 omfattede 17 case-kontrol undersøgelser XRCC3 T241M, deres meta-analyse viste, at der ikke var beviser for en signifikant sammenhæng mellem XRCC3 Thr241Met polymorfi og risikoen for lungekræft stratificeret analyse af etnicitet, histologi og rygning status. Xu et al. [86] i 2013 omfattede 17 case-kontrol undersøgelser XRCC3 T241M, deres meta-analyse alle tilgængelige data støttede ikke nogen nævneværdig sammenhæng mellem XRCC3 Thr241Met polymorfi og risiko for lungekræft i eventuelle populationer. Men i yderligere undergruppe og følsomhedsanalyser, fandt vi, XRCC3 T241M polymorfi var forbundet med risiko for lungekræft hos kaukasiere. Vineis et al. [97] i 2009 kun omfattede 3 case-kontrol undersøgelser af XRCC1 polymorfi, deres fundet XRCC1 -77T C polymorfi var forbundet med risiko lungekræft. Efter at have analyseret en næsten dobbelt større antal undersøgelser end den tidligere metaanalyse [81] – [86], vores resultater synes at bekræfte og fastslå tendensen i meta-analyse af

XRCC1

Arg399Gln, Arg194Trp, Arg280His , -77T C, og T241M polymorfier, at data fra den tidligere metaanalyse [81] – [86] havde angivet. Vigtigt er det, vi udførte omhyggeligt følsomhedsanalyse efter stikprøvestørrelsen og leave-one-out analyse, foretaget forskellige konklusioner med den tidligere meta-analyse. For

XRCC1

-77 T C polymorfisme, den T til C-mutationen i høj grad øger affiniteten af ​​protein Sp1 nuklear til

XRCC1

promotorregion, som kan inhibere transkription [50]. Indtil nu, blev kun fem case-kontrol undersøgelser foretaget sammenhængen mellem -77 T C polymorfi og lungekræft risiko [47], [50], [53], [59], [61]. Den samlede OR af disse fem studier, der sammenligner den kombinerede variant genotype CT + CC til vilde genotype TT, var 1,45 (95% CI 1,27-1,66). Blandt disse fem undersøgelser, fire undersøgelser udført i asiater med stor stikprøvestørrelse alle viste, at -77 T C polymorfi var signifikant forbundet med øget risiko for at udvikle lungekræft og resuméet eller var 1,48 (95% CI 1,28-1,70), hvilket foreslog, at -77 T C polymorfi kan bidraget til udviklingslandene for lungekræft i asiater. På grund af den relativt lille stikprøve fra de valgte undersøgelser, vil der være behov en case-kontrol undersøgelse med større stikprøvestørrelse eller multipel studiecenter for at få afgørende resultater. Hertil kommer, at stikprøvestørrelsen var også for lille til

XRCC3

Thr241Met polymorfi og lungekræft risiko asiater og afrikanere. Liu et al.