PLoS ONE: Prognostisk rolle Survivin i blærekræft: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Formål

Formålet med dette studie var at foretage en systematisk gennemgang og meta- analyse af offentliggjort litteratur undersøger survivin udtryk og dens virkninger på blærekræft prognose.

Materialer og metoder

Vi omhyggeligt søgte online Pubmed, Cochrane Library og SCOPUS database fra august 1997 til maj 2013.

Resultater

i alt 14 artikler mødte kriterierne for dette systematiske review. De støtteberettigede undersøgelser omfattede i alt 2.165 patienter med en median antal 155 patienter pr studie (interval: 17-726). Af de 14 studier, ni evalueret immunhistokemi i formalin-fikserede paraffin-embedded tissue blokke. I ikke-muskel invasiv blære tumor, de sammenfattede hazard ratio (HR) var statistisk signifikant for tilbagefald overlevelse (samlet HR, 1,81; 95% konfidensinterval [CI], 1,30-2,52), progressionsfri overlevelse (samlet HR, 2.12; 95% CI, 1,60-2,82), kræft-specifik overlevelse (samlet HR, 2,01; 95% CI, 1,32-3,06), og samlet overlevelse (samlet HR, 1,53; 95% CI, 1,02-2,29). De overordnede HRs ved survivin status var robust tværs fremskredne stadier. Når kun justerede overlevelsesdata blev inkluderet, statistisk signifikante forskelle blev identificeret for alle overlevelse undergruppe analyser. Der var ingen mellem-studie heterogenitet i effekten af ​​survivin status på de fleste metaanalyser. Der var ingen klare beviser for offentliggørelse skævhed i denne meta-analyse.

Konklusioner

Survivin udtryk indikerer dårligere prognose hos patienter med blærekræft, men resultaterne skal tolkes med forsigtighed. Det er nødvendigt, at bedre designede studier med standardiserede analyser nødt til at give en bedre konklusion om forholdet mellem survivin udtryk og resultatet af patienter med blærekræft

Henvisning:. Jeon C, Kim M, Kwak C, Kim HH, Ku JH (2013) Prognostisk rolle Survivin i blærekræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 8 (10): e76719. doi: 10,1371 /journal.pone.0076719

Redaktør: Antonia Vlahou, Biomedical Research Foundation, Academy of Athens, Grækenland

Modtaget: 9. juni 2013; Accepteret: August 24, 2013; Udgivet: 18 okt 2013

Copyright: © 2013 Jeon et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder til denne undersøgelse

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Blærekræft er den anden mest almindelige kræftform, der opstår i urogenitale kanal [1], og er kendetegnet ved sin variabel prognose. I omkring 70% af patienter med ikke-muskel invasiv blærecancer, tumorer gentagelse, og nogle af disse patienter vil med tiden vise progression hen imod muskel invasiv cancer. Tumorer, der er muskel invasive har en høj risiko for progression trods radikal cystektomi og andre behandlinger. En af vigtige fokuserer i blærekræft forskning er forudsigelsen af ​​tumor tilbagefald og tumor progression. Konventionelle prognostiske faktorer, ligesom tumor scene og kvalitet, ikke præcist forudsige det kliniske resultat af mange patienter med blærekræft, på grund af den iboende heterogenitet tumor biologi og patientkarakteristika. Yderligere effektive biomarkører er nødvendige for at forklare forskellige udfald hos patienter med blærecancer.

Evnen af ​​molekylære markører til at forudsige tilbagefald og progression af sygdommen, reaktionen på behandling, og overlevelse er blevet undersøgt intensivt i de seneste årtier . Selv om der er identificeret talrige potentielle blære tumormarkører, deres betydning er stadig kontroversiel. Survivin er blevet beskrevet som den mindste, strukturelt unik medlem af “inhibitor af apoptose ‘familie [2]. Sammenlignet med normale differentierede væv fra voksne, er survivin ofte overudtrykkes i tumorer [3]. Funktionelt, survivin viser regulatoriske funktioner til kontrol af celledeling og hæmning af apoptose, inducerer angiogenese, og spiller en central rolle i cancer progression [4]. På grund af denne opregulering i malignitet og dets funktionelle involvering i apoptose, samt proliferation, er survivin stor interesse som en potentiel cancer biomarkør [5]. Generelt er høj survivin mRNA eller proteinekspression korreleret med aggressiv adfærd af tumorceller, og survivin ekspression er blevet etableret som en prognostisk faktor i flere tumortyper [6] – [8].

Således i urothelial carcinoma af urinblæren, er survivin blevet foreslået som en lovende biomarkør for cancer prognose. Survivin ekspression er blevet rapporteret at være indikator for dårlig prognose i blærekræft, mens nogle andre undersøgelser ikke viste de samme resultater [9] – [11]. Fordi rapporter om dens prognostisk betydning i blærekræft er forholdsvis få, at kombinationen af ​​disse data nå en rimelig konklusion er temmelig nødvendigt på nuværende tidspunkt. Formålet med dette studie var at foretage en systematisk gennemgang og metaanalyse af offentliggjort litteratur undersøger survivin udtryk og dens virkninger på blærekræft prognose. Vi har også til formål at vurdere kvaliteten af ​​offentliggjorte undersøgelser.

Materialer og metoder

Søg Strategi og Udvælgelseskriterier

Vi omhyggeligt søgte online Pubmed, Cochrane Library og SCOPUS database. Siden den første survivin artikel blev offentliggjort i 1997, vi søgte litteratur udgivet fra august 1997 til maj 2013 for at identificere relevante undersøgelser ved at kombinere søgeordene [survivin] og [urinblære neoplasmer] ELLER [urin og blære og neoplasmer] ELLER [blære og kræft] ELLER [blærekræft]. For at være berettiget til vores metaanalyse, undersøgelser skulle være engelsksprogede offentliggjorte dokumenter om histopatologisk bekræftet blærekræft på tidspunktet for undersøgelsen inklusion

Inklusionskriterierne for vores systematiske gennemgang blev, som følger:. ( i) genstande blev udgivet på engelsk i tidsskriftet litteratur; (Ii) den histologiske type af tumorerne var urotelial carcinoma; (Iii) ekspression af survivin blev evalueret i væv eller urin; (Iv) sammenhængen mellem survivin ekspressionsniveauerne og overlevelse resultatet blev undersøgt; og (v) forfatterne tilbudt størrelsen af ​​stikprøven, hazard ratio (timer) og deres konfidensintervaller 95% (CIS) eller andre oplysninger, der kunne hjælpe udlede overlevelse resultater i papiret. Når flere artikler blev udgivet af de samme forfattere eller gruppe, blev den senest offentliggjorte eller mest informative enkelt artikel valgt at undgå gentagelse af de patientdata. Dobbelte rapporter blev inkluderet i specifikke analyser, hvis de udførte forskellige undergruppe analyser. Der blev ikke gjort forsøg på at begrænse søgningen efter mere specifikke metodiske karakteristika. Derfor blev følgende udelukkelseskriterier anvendt: (i) oversigtsartikler eller læserbreve; (Ii) laboratorieundersøgelser, såsom undersøgelser af blære kræft cellelinjer og dyremodeller; og (iii) undersøgelser, der ikke give tilstrækkelige data til at erhverve HR og standardfejlen.

For at minimere den skævhed og forbedre pålideligheden, to uafhængige korrekturlæsere (CWJ og JHK) vurderet, hvorvidt abstracts identificeret af søge. Hvis undersøgelser syntes passende, blev den fulde manuskript gransket, og undersøgelsen blev anset for “relevant”, hvis den mødte inklusionskriterierne. Hvis berettigelse var uklart fra det abstrakte, blev hele artiklen hentet for afklaring. Den fulde tekst publikation blev uafhængigt screenet af to af forfatterne (C.W.J og J.H.K.). Uoverensstemmelser mellem korrekturlæsere blev løst ved konsensus

Data Extraction og Kvalitet vurderinger

De udtrukne data elementer i denne anmeldelse omfattede følgende:. (I) offentliggørelse detaljer: land, første forfatters efternavn, publikation år, periode med rekruttering og studiedesign; (Ii) karakteristika af den undersøgte population: prøve størrelse, middelværdi eller median alder, køn, inklusions- og eksklusionskriterier, tumor egenskaber, behandling, endpoint definition, og opfølgning periode; (Iii) cut-off værdi af positiv ekspression og antistofferne anvendes til immunhistokemi (IHC), samt biologiske prøver og den type målinger anvendes til at bestemme survivin status; og (iv) overlevelseskurver, de nøjagtige data for total og eksponeret nummer i tilfælde og kontrolgrupper samt HRs og deres SNG.

Undersøgelse kvalitet blev vurderet uafhængigt af to efterforskere (C.W.J og J.H.K.). Enhver uenighed blev løst ved diskussion. Selv om der ikke standard kvalitetsvurdering metode er i øjeblikket tilgængelig, blev en vurdering af undersøgelsen metode fremstillet efter tidligere definerede kriterier. Vi systematisk vurderes kvaliteten af ​​alle inkluderede studier ved hjælp af foruddefinerede form ved De Graeff et al [12], som blev tilpasset fra Hayes et al [13] og McShane et al [14]. Kort beskrevet blev følgende kriterier undersøgt: (i) undersøgelse rapporteret inklusions- og eksklusionskriterier; (Ii) undersøgelsesdata var prospektivt eller retrospektivt indsamlet; (Iii) kliniske og patologiske egenskaber ved patienterne var tilstrækkeligt beskrevet; (Iv) den anvendte assay var tilstrækkeligt beskrevet; (V) en definition af undersøgelsen endepunkt blev leveret; (Vi) opfølgning tid blev beskrevet; og (vii) undersøgelse rapporteret, hvor mange patienter blev tabt for opfølgning eller mangler for statistisk analyse.

Statistisk analyse

Primær analyse.

Den anbefalede resumé statistik for meta-analyse af tid-til-hændelse data er logHR og dens varians, som tegner sig for både den tid, det tager for en hændelse at forekomme, samt censur. For hvert forsøg blev denne HR estimeret ved en metode, afhængigt af dataene i publikationerne. Den enkleste metode bestod i direkte indsamling af HR og deres 95% CI fra den oprindelige artikel. Hvis disse data ikke var til rådighed, tidligere rapporteret indirekte metoder blev anvendt til ekstraktion af logHR og varians, på grund af mangel på prognostisk litteratur refererer direkte disse værdier [15] – [17]. En tilfældig-effekt model blev brugt til at opnå de summariske HRs og 95% kreditinstitutter. En observerede HR 1 indikeret værre resultat for studiegruppen i forhold til referencegruppen, og ville blive betragtet som statistisk signifikant, hvis 95% CI ikke overlapper, med p 0,05

Undergruppe analyse

Efterfølgende vurderede vi effekten af ​​ukorrigerede HR på survivin resultater hos patienter med ikke-muskel invasiv blære tumor. Først blev der gjort forsøg på at bruge kun justerede overlevelsesdata som led i denne meta-analyse. Undersøgelser, der ikke rapporterer en justeret HR for overlevelse efter kontrol for potentielle forstyrrende kliniske variabler i en multivariabel analyse (f.eks Cox regressionsanalyse herunder vigtige kliniske faktorer, såsom alder, klasse, og /eller performance status) blev udelukket, da nøjagtigheden af HRs anslået fra Kaplan-Meier overlevelseskurver uden en multivariat analyse var usikker [18] – [20]. Disse data blev anvendt i en undergruppe, og meta-analyser blev udført for at teste stabiliteten af ​​vores konklusioner.

Følsomhedsanalyse.

Vi udførte følsomhedsanalyser i patienter med ikke-muskel invasiv blæretumor . Gennem følsomhedsanalyser, undersøgte vi, om vores pooled skøn over den prognostiske værdi af survivin status i høj grad var påvirket af metode til bestemmelse af survivin udtryk. Undersøgelser med immunhistokemiske (IHC) udtryk blev inkluderet i følsomhedsanalyser

Vurdering af heterogenitet

Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af chi-square test for heterogenitet, med ap værdi. . 0,05 taget til afspejle tilstedeværelsen af ​​signifikant heterogenitet [21]. Den I

2 statistik blev beregnet til at kvantificere graden af ​​heterogenitet [22] .Jeg

2 beskriver den andel af den samlede variation i meta-analyse skøn, hvilket skyldes inter-undersøgelse heterogenitet, snarere end prøveudtagning fejl, og måles fra 0% til 100%, med stigende i

2 værdier indikerer en større effekt på mellem-studie heterogenitet i metaanalysen.

Offentliggørelse bias.

for dem meta-analyser, herunder 10 eller flere undersøgelser, vurderede vi muligheden for at offentliggøre bias. Offentliggørelse skævhed blev evalueret ved hjælp af tragt plot. I fravær af skævhed skal grafen ligne en symmetrisk omvendt tragt; omvendt i overværelse af bias, bør plottet synes skæv og asymmetrisk

Metaanalysen blev foretaget ved hjælp anmeldelse Manager (RevMan) softwareversion 5.0 (RevMan 5;. Det Nordiske Cochrane Center, Cochrane Collaboration, København, Danmark).

Resultater

Vi søger strategi identificeret 463 artikler. Efter deduplikering, to korrekturlæsere uafhængigt screenede de identificerede titler og abstracts. De efterfølgende enige om, at 44 artikler skal hentes for detaljeret gennemgang; for disse håndskrifter, blev opnået fulde ordlyd. På omhyggelig gennemgang af undersøgelsens metoder, 31 blev ekskluderet af følgende grunde: 20 studier havde nogen formel undersøgelse af resultater [23] – [42]. I stedet disse undersøgelser vurderes kun den intelligente evne og omfattede påvisning gyldighed i diagnosen af ​​blærekræft eller baseret deres resultater på foreningens tests; syv undersøgelser forudsat ufuldstændige oplysninger for HRs og 95% CIs [43] – [49]; og tre studier blev udelukket, fordi det indeholdt duplikerede data [9], [50], [51]. Således i alt 14 artikler mødte kriterierne for dette systematiske review [10], [11], [52] – [63]. En rutediagram af undersøgelsen udvælgelsesprocessen er vist i fig. 1.

Tabel 1 skitserer de vigtigste karakteristika ved de inkluderede studier. I betragtning af de udvalgte undersøgelser blev en udført i USA, ni i Europa, tre i Asien, og en var multinational. Ingen af ​​udvalgte undersøgelser var prospektiv undersøgelse. Patient væv var de mest almindelige prøver anvendes til at påvise survivin, men i to undersøgelser [54], [57] forfatterne brugte urinprøver til at vurdere survivin mRNA. Fire (44,4%) af ni evalueret IHC farvning i formalin-fikserede paraffinindlejrede væv blokke ikke definere det primære antistof anvendt [55], [56], [61], [62]. En bred vifte af fortyndinger blev anvendt (1/50 til 1 /1.600). Definitionen af ​​survivin overekspression varierede også blandt studier. Den cutoff værdi, der bruges til at definere survivin overekspression var 10% i de fleste undersøgelser, mens der i de resterende to undersøgelser, cut-off-værdi var 8% og 20%, henholdsvis [55], [59]. Immunpositive celler blev defineret i henhold til den procentdel af nukleare [55], [58], [60], cytoplasmatisk [53] eller begge [56], [59], [62], [63] farvning. Fire undersøgelser dokumenteret, om farvning vurdering blev blindet til resultatet status [53], [58], [60], [61]. Medianen score kvalitet blev registreret som 5 (interval: 3-6). Der var ingen signifikant sammenhæng mellem studiet størrelse og kvalitet score (Spearman s r = 0,472, p = 0,210).

De 14 støtteberettigede undersøgelser omfattede i alt 2.165 patienter, med en median antal 155 patienter per undersøgelse (område: 17-726). Grundlæggende sociodemografiske oplysninger, såsom køn og alder, manglede fra 28,6% og 28,6% af undersøgelser, henholdsvis. Andre karakteristika såsom karakteristika patient- og tumor er opsummeret i tabel S1 og S2 (i File S1). Af de 1.755 patienter tilgængelige i den foreliggende undersøgelse, blev survivin overekspression detekteret i 846 (48,2%). Der var højere frekvenser af survivin overekspression med tumor klasse var højere. Imidlertid blev ingen sammenhæng fundet mellem survivin udtryk og T fase (tabel S3 i File S1).

Tabel 2 opsummerer metoderne til estimering af HR. ni (64,3%) undersøgelser rapporteret cofaktorer anvendes i de multivariate modeller, som varierede bredt, selv for en given effektparameter. Tyve-tre clinicopathologic faktorer blev inkorporeret i en eller flere af de inkluderede undersøgelser ‘multivariate analyser. De mest almindelige cofaktorer i de undersøgelser, der bruges multivariat analyse til at vurdere risikoen for dødelighed var grad (n = 6) og pT stadium (n = 6).

Forrest plots af de primære metaanalyser kan ses i fig. 2. Fig. 2 rapporter gennemsnittet (pooled) HR og dens 95% CI for hver af de meta-analyse i muskel invasiv blære tumor. Hver tal repræsenterer HR af survivin for tilbagefald overlevelse (fig. 2a), progressionsfri overlevelse (fig. 2b), og kræft-specifik overlevelse (fig. 2c) og samlet overlevelse (fig. 2d). De samlede HRs var statistisk signifikant for tilbagefald overlevelse (samlet HR, 1,81; 95% CI, 1,30-2,52), progressionsfri overlevelse (samlet HR, 2,12; 95% CI, 1,60-2,82), kræft-specifik overlevelse ( samlet HR, 2,01; 95% CI, 1,32-3,06), og samlet overlevelse (samlet HR, 1,53; 95% CI, 1,02-2,29)

(A) Gentagelse overlevelse.. (B) Progressionsfri overlevelse. (C) Cancer-specifik overlevelse. (D) Samlet overlevelse

I muskel invasiv og avancerede blæretumorer, HRS var også statistisk signifikant for tilbagefald overlevelse (HR, 1,46; 95% CI, 1,18-1,82)., Kræft- specifik overlevelse (HR, 1,54; 95% CI, 1,21-1,96), og samlet overlevelse (HR, 2,46; 95% CI, 1,63-3,71). Resultaterne er vist i fig. S1 og S2.

var kun justerede overlevelsesdata tilstrækkelige artikler til rådighed til at sammenligne overlevelsen analyser efter survivin udtryk (tabel 3), selv om denne undergruppe analyse kun omfatter 2 studier med overordnede overlevelsesdata rådighed. Statistisk signifikante forskelle blev identificeret for alle overlevelse undergruppe analyser. Survivin overekspression var signifikant associeret med negative overlevelse i den poolede patientgruppe. Desuden følsomhedsanalyser bekræfte, at vores estimat af den samlede HR for fornyet overlevelse, progressionsfri overlevelse, kræft-specifikke overlevelse og overlevelse på survivin status er robust, når IHC blev valgt til metoden til bestemmelse af survivin udtryk (tabel 4).

på trods af vores forsøg på at begrænse mellem-studie heterogenitet gennem vores strenge inklusionskriterier, heterogenitet mellem de samlede overlevelse resultater stadig inden for hver undergruppe og resultaterne skal fortolkes med forsigtighed.

der var ingen klare tegn på tragt plot asymmetri for udfald, og dermed var der ingen klare beviser for offentliggørelse bias (fig. 3). Men på grund af det lille antal undersøgelser i de fleste metaanalyser, var det ikke fornuftigt at undersøge mulighederne for publikationsbias i meta-analyse, som ikke indeholdt 10 studier.

(A) Gentagelse-fri overlevelse. (B) Progressionsfri overlevelse. (C) Cancer-specifik overlevelse. (D) Samlet overlevelse.

Diskussion

I øjeblikket udtryk for survivin bliver brugt som et nyt prognostisk faktor i flere humane neoplasmer. Rationalet for undersøgelse survivin som prognostisk markør i blærekræft er baseret på dets evne til at inhibere apoptose, fremme spredning og øge angiogenese, såvel som dens overvejende tumorspecifik ekspression i voksne væv. Trods foreslået centrale rolle survivin som prognostisk markør, der er relativt få tilgængelige undersøgelser udforsker rolle survivin i blærekræft, og nogle af dem er kontroversielle. Desuden blev effekten af ​​de fleste individuelle undersøgelser begrænset, på grund af lav prøvestørrelse. Til dato, havde ingen meta-analyse er foretaget for eventuelle studier, der evaluerer survivin som prognostisk markør i blærekræft.

I denne meta-analyse, som indskrevet alle de støtteberettigede undersøgelser at sammenligne overlevelsen af ​​patienter blærekræft efter tumor ekspression af survivin, survivin er en prognostisk faktor i blærekræft. Vores resultater viste, at survivin overekspression er stærkt forudsigende for tilbagefald, progression og dødelighed i blærekræft.

Generelt metaanalyse baseret på individuel data betragtes som en gold standard [64]. Imidlertid er meta-analyse af prognostisk litteratur forbundet med en række iboende begrænsninger. En af disse centrale begrænsninger er den generelle forekomst af retrospektivt studie design i denne indstilling. Ingen af ​​undersøgelserne indgår i den aktuelle metaanalyse angivet en fremadrettet design. Det er vanskeligt at drage præcise konklusioner, når undersøgelserne ikke udføres prospektivt, og når det ikke er alle relevante data er tilgængelige. Sideløbende med dette, en ekstra hindring for meta-analyse af prognostisk litteratur er den generelle mangel på multivariable overlevelsesdata i mange undersøgelser, selv om retningslinjerne bemærkning angiver undersøgelsen skal omfatte etableret clinicopathologic prognostiske faktorer som en del af en multivariat model, og rapportere resulterende HRs uanset statistisk signifikans [14]. Hvis forfatterne ikke rapporterer den enkelte HR sammen med sin varians, vi beregnede det fra overlevelse sammenligning statistikker og dens varians vidt muligt. Den anslåede HR kan være mindre pålidelige end den fås direkte fra offentliggjorte statistikker. Dette er også tilskrives, at antallet af patienter inkluderet i hver undersøgelse er typisk små. Men når man analyserer det generelle forhold mellem individuel studieplan størrelse og methological kvalitet scorer i den foreliggende undersøgelse, var der ingen signifikant tendens til overlegen metodologisk kvalitet i større studier.

Selvom prøver og metoder, der anvendes til vurdering af survivin ekspression i patienter med blærecancer afveg blandt disse undersøgelser, mange af de berettigede undersøgelser anvendte IHC til påvisning survivin ekspression. IHC resultater bør fortolkes med forsigtighed på grund af varierende specificitet af antistofferne anvendte forskellige koncentrationer af antistoffet anvendt, mangel på standardiserede teknologi, forskellige tilgange til lagring og behandling af væv, og fraværet af en ensartet definition af positiv farvning, hvilket fører til forskellige resultater, når ved hjælp af forskellige cutoff point [65]. Når du definerer survivin overekspression, tærsklen i IHC varierede fra 8% til 20% blandt disse undersøgelser. Hos patienter med blærekræft, der er ingen fælles tærskelværdi definere positivt udtryk for survivin, men det er vigtigt, at en fælles eller standard tærskel i vurderingen af ​​nogle biomarkør bør indstilles til at gøre en forholdsvis nøjagtig evaluering af dens reelle funktion i klinisk praksis.

Survivin findes i to subcellulære puljer og dette er i overensstemmelse med dets funktion i reguleringen af ​​både celle levedygtighed og celledeling [66], [67]. Derfor et andet problem med IHC er bestemmelsen af ​​nukleare eller cytoplasmatisk udtryk for survivin. Nogle undersøgelser påpegede, at survivin kunne udtrykkes i enten cytoplasmaet eller kerner. For eksempel er en undersøgelse viste, at survivin nukleare, men ikke cytoplasmatisk farvning, korreleret med tumorklassificering, stadium, og patienten resultat hos patienter med blærecancer [55]. Dog kan IHC resultater nogle gange føre til fejlvurdering eller fejlfortolkning af udtrykket mønster af survivin i normale eller ondartede væv, på grund af uhensigtsmæssig behandling af enten væv eller billeder [68]. I en gennemgang af litteraturen, Li et al [68] identificeret 19 publikationer, der målte nukleare survivin i humane tumorer, og rapporterede, at modstridende resultater eksisterede på forholdet mellem nukleare survivin og prognose. Blandt 19 publikationer, 9 viste, at nukleare survivin udtryk er en ugunstig prognostisk markør, mens fem foreslog en modsat opfattelse, dvs., at den nukleare survivin udtryk repræsenterede en gunstig prognostisk markør. De resterende 5 publikationer ikke fokusere på at studere betydningen af ​​survivin nukleare udtryk i resultatet sygdom. De fleste støtteberettigede undersøgelser ikke undersøge forskellen prædiktive værdi af nuklear versus cytoplasmatisk farvning af survivin. På nuværende tidspunkt er det stadig usikkert, om der er en forskel, når der skelnes mellem cytoplasmatisk eller nuklear farvning for survivin.

Desuden urinprøver blev anvendt til at vurdere survivin mRNA i nogle undersøgelser [54], [57]. Da urinprøver kan indeholde variable antal af tumorceller, kan de målte survivin niveauer, der ikke rigtig repræsenterer tumor niveauer.

Selv om der ikke var nogen heterogenitet for overlevelse analyse, er forsigtighed måske rådes, som der var kun 14 studier med en relativt lille stikprøve af patienterne i analysen. Heterogenitet kan være forårsaget af andre faktorer, såsom inklusionskriterier, forskellige tumor fase, type behandling, prøve opbevaring, primært antistof og fortynding, metode til måling af survivin, survivin cutoff niveauer, og justering for cofaktorer. Det er også meget vanskeligt at undersøge eller forklare heterogenitet på grund af variabiliteten i kliniske karakteristika tværs patienter inden undersøgelser. Desuden er der kun få rapporter i litteraturen med hensyn til den prognostiske indvirkning survivin i mere avancerede blærecancerpatienter. Især, kun én undersøgelse undersøgt, om survivin overekspression kunne være en prædiktiv markør for samlet overlevelse til cisplatin kemoterapi i patienter med fremskreden (T4B og N2-N3) eller metastatisk (M1) blærekræft [56].

En anden potentiel kilde til bias er relateret til sprog. Denne anmeldelse var helt begrænset til litteratur, der er offentliggjort på engelsk, fordi andre sprog ikke var tilgængelige for efterforskerne. Begrænsningen til engelsksprogede artikler muligvis favoriserer de positive resultater [69]. Desuden har vi ikke udvide søgningen til upublicerede data, som ville sandsynligvis omfatte øgede andele af null resultater. Desuden de puljede risiko for survivin for tilbagefald-fri survivial eller samlet overlevelse i ikke-muskel invasive blære tumor, selvom statistisk signifikant, var ikke stærk, med samlede timers 1,81 og 1,53, henholdsvis. Empirisk HR er 2 anses stærkt prædiktiv [70]. Endelig betragtning af kompleksiteten af ​​de molekylære abnormiteter i forbindelse med blærekræft, kan kombinationer af uafhængige, komplementære markører give en mere præcis forudsigelse af udfaldet end en enkelt markør [28], [50], [63].

på trods af de iboende begrænsninger af meta-analyse af prognostisk litteratur, resultaterne fra denne undersøgelse tyder på, at survivin repræsenterer konsekvent reproducerbar molekylær markør med prognostisk værdi i blærekræft. Vores styrke ligger inden for det brede, fordomsfri søgning af litteraturen og anvendelsen af ​​standardiserede systematisk gennemgang og meta-analyse teknikker til objektivt at identificere manuskripter indeholder data tilstrækkeligt robuste til at blive samlet. Strenge kriterier inklusion /eksklusion blev anvendt til at vælge de undersøgelser, der indgår i den nuværende metaanalyse, hvilket begrænser den potentielle bias. I tilfælde, hvor en del af eller hele den samme patienter serien blev medtaget i mere end én publikation, blev kun den nyere eller mere komplet undersøgelse indgår i analysen, for at undgå at duplikere de samme patientdata. Når man overvejer de samlede virkninger af potentielle publikationsbias i denne analyse, tragten grunde til overlevelse analyse var ikke tegn på nogen stærk publikationsbias.

Konklusioner

Som konklusion har vores metaanalyse gav signifikant sammenhæng mellem survivin udtryk og blærekræft tilbagefald, progression, og dødelighed, selv om disse resultater skal fortolkes med forsigtighed. Det er vanskeligt at drage nogen pålidelig konklusion for den aktuelle meta-analyse af survivin for samlet overlevelse i blærekræft, på grund af det begrænsede antal evaluerbare undersøgelser. Survivin bestemmelse kan hjælpe med at identificere patienter med blærekræft med høj risiko for tilbagefald, progression og dårlig prognose, der kan drage fordel af et tættere opfølgning eller mere aggressiv behandling. Men brug forenklede, kvantitative og reproducerbare analyser, der skal udvikles og valideres til påvisning af survivin. Desuden er det ret nødvendigt, at bedre designet undersøgelser har brug for at blive indskrevet i en sådan form for analyse i fremtiden, for at give en bedre konklusion om forholdet mellem survivin udtryk og resultatet af patienter med blærekræft. Værdien af ​​survivin for molekylær iscenesættelse af blærekræft skal også bekræftet i kontrollerede forsøg med større antal patienter med længere opfølgning, før endelige konklusioner kan foretages.

Støtte Information

Figur S1 .

Forest plots af hazard ratio med tilfældige effekter model for survivin hos patienter med muskel invasiv blære tumor. (A) Gentagelse overlevelse. (B) Cancer-specifik overlevelse. (Vil blive fastgjort ved * .tif-fil)

doi: 10,1371 /journal.pone.0076719.s001

(TIF)

Figur S2.

Forest plots af hazard ratio med tilfældige effekter model for survivin i patienter med fremskreden eller metastatisk blære tumor (samlet overlevelse). (Vil blive fastgjort ved * .tif-fil)

doi: 10,1371 /journal.pone.0076719.s002

(TIF)

File S1.

Støtte tabeller. Tabel S1. Patient egenskaber. Tabel S2. Tumor egenskaber. Tabel S3. Survivin udtryk ifølge patologiske funktioner

doi:. 10,1371 /journal.pone.0076719.s003

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste del 1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0076719.s004

(TIF)

Tjekliste S2.

PRISMA tjekliste del 2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0076719.s005

(TIF)