PLoS ONE: tumornekrosefaktor Hæmning og hoved- og halscancer Gentagelse og død i leddegigt

Abstrakt

Formålet med denne retrospektiv kohorte undersøgelse var at bestemme virkningen af ​​tumornekrosefaktor-hæmmer (TNFi) terapi på risikoen for hoved- og halscancer (HNC) tilbagefald eller HNC-henføres død hos patienter med leddegigt (RA). RA patienter med HNC blev samlet fra de amerikanske nationale Veterans ‘Affairs (VA) administrative databaser og diagnoser bekræftet og data indsamlet af elektronisk journal gennemgang. Den kohorte var opdelt i dem behandlet med ikke-biologiske sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (nbDMARDs) versus TNF-hæmmere (TNFi) efter en diagnose af HNC. Sandsynligheden for et sammensat endepunkt for tilbagefald eller HNC-henføres død blev bestemt ved Cox proportionel risiko regressions. Af 180 patienter med RA og HNC, 31 blev behandlet med TNFi og 149 med nbDMARDs efter diagnosen HNC. Gentagelse eller HNC-henføres dødsfaldet i 5/31 (16,1%) patienter i TNFi gruppen og 44/149 (29,5%) patienter i nbDMARD gruppen (p = 0,17); Det skete i 2/16 (13%) patienter, som fik TNFi i året forud for HNC diagnose, men ikke efter. Samlet scenen på diagnose (p = 0,03) og fase 4 HNC (HR 2,49 [CI 1,06-5,89]; p = 0,04) var risikofaktorer for tilbagefald eller HNC-henføres død; behandling med stråling eller kirurgi var forbundet med en lavere risiko (HR 0,35 [CI 0,17-0,74], p = 0,01 og HR 0,39 [CI 0,20-0,76], p = 0,01 respektivt). Behandling med TNFi var ikke en risikofaktor for recidiv eller HNC-henføres død (HR 0,75, CI 0,31-1,85; p = 0,54). Vi konkluderer, at behandling med TNFi kan være sikker hos patienter med RA og HNC, især da tidsintervallet mellem HNC behandling og ikke-recidiv stiger. I denne undersøgelse blev TNF inhibering ikke associeret med en stigning i recidiv eller HNC-henføres død

Henvisning:. Phillips C, Zeringue AL, McDonald JR, Eisen SA, Ranganathan P (2015) tumornekrosefaktor Inhibering og hoved og hals Cancer Gentagelse og død i leddegigt. PLoS ONE 10 (11): e0143286. doi: 10,1371 /journal.pone.0143286

Redaktør: Senthilnathan Palaniyandi, University of Kentucky, USA

Modtaget: 23, 2015; Accepteret: November 3, 2015; Udgivet: 23 November, 2015

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering: Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Sundhedstjenesteforskning og Development service projekt nummer IAF 06-026

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hoved- og halskræft (HNC) er. en forholdsvis fælles enhed i veteran befolkning. Dens frekvens sandsynligvis afspejler den høje forekomst af tobak og alkohol i denne gruppe, to velkendte risikofaktorer for denne type malignitet [1]. Behandling med tumornekrosefaktor-inhibitorer (TNFi) hos patienter med rheumatoid arthritis (RA) øger risikoen for visse kræftformer. Vi og andre har rapporteret om den øgede risiko for non-melanom hudkræft hos patienter med RA behandlet med TNFi forhold til gruppen behandlet med ikke-biologiske sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (nbDMARDs) [2-5]. Men effekten af ​​TNFi på den naturlige historie af individuelle solide tumorer såsom HNC er ikke tilstrækkeligt undersøgt.

reumatolog er ofte konfronteret med vanskelige kliniske situationer vedrørende de potentielle risici og virkninger af immunsuppression på en enkelte patients co-morbiditet herunder en historie af malignitet. I tilfælde af HNC, som er stærkt forbundet med human papillomavirus-infektion, er der grund til yderligere bekymring, da immunsuppression kan potentielt spille en rolle i at fremme den naturlige historie af kræft. Derfor er en systematisk analyse af virkningen af ​​TNF antagonisme på den naturlige historie HNC vil hjælpe guide reumatologer i behandling af patienter med leddegigt og en historie af HNC.

USA (US) nationale Veterans ‘Affairs ( VA) administrative databaser tilbydes mulighed for at samle en stor kohorte af patienter med både RA og HNC, at undersøge dette spørgsmål. Vi antager, at TNFi anvendes til patienter med kendt diagnose af HNC kan øge risikoen for tilbagefald eller HNC-henføres død. Blandt patienter med RA, som var blevet diagnosticeret med HNC, vi undersøgte risikofaktorer for et sammensat endepunkt for tilbagefald eller HNC-henføres død, med en særlig interesse i effekten af ​​TNFi terapi på dette resultat. Målet med vores undersøgelse var at fastslå virkningen af ​​TNF antagonisme på HNC tilbagefald eller HNC-henføres død hos patienter med RA.

Metoder

Datakilder

Denne undersøgelse blev godkendt af den institutionelle gennemgang bestyrelsen for St. Louis VA medicinsk center. Vi købte data fra VA s Austin Information Technology Center (AITC) og Apotek Fordele Management (PBM) databaser, der indeholder VA s centraliserede nationale administrative data. AITC data, der indgår alle stationær og ambulant International Classification of Diseases, Version 9, Klinisk Ændring (ICD-9-CM) diagnosekoder, støder data og demografiske data. PBM data omfattede alle data stationær og ambulant apotek. Data fra både AITC og PBM blev samlet i en enkelt database. Patienter identificeret med mulig RA og HNC fra denne database senere undergik gennemgang af elektroniske patientjournaler bruge Kompensation og Pension Records Interchange (CAPRI), et elektronisk system, der kan bruges til at få adgang enkelte patients elektroniske patientjournaler på nationalt plan i VA sundhedssektoren system. CAPRI gennemgang blev udført for at bekræfte diagnoser af RA og HNC, og at indsamle yderligere variabler ikke er tilgængelige fra de nationale VA administrative databaser. Alle patientinformation blev anonymiseret og de-identificeret før analyse.

Study Kohorte

Vi bygget vores kohorte af veteraner med RA og HNC i to trin. I det første trin, vi screenede VA nationale administrative databaser for veteraner, som opfyldte følgende kriterier mellem oktober 1, 1998 og den 30. september, 2008: 1) modtog en ICD-9-CM diagnosekode af RA, 2) fik mindst én recept for et DMARD fra VA, 3) havde mindst en 4-måneders historie modtage medicin fra VA før første DMARD recept (for at identificere datoen for første RA behandling) 4) havde mindst to separate klinik besøg i løbet af studietiden (at give mulighed for opfølgning), og 5) havde en ICD-9-CM kode til HNC. I det andet trin blev de elektroniske patientjournaler på alle veteraner opfylder disse kriterier gennemgået af den første forfatter (CP), en bord-certificeret internist og reumatologi fyr, at kontrollere tilstedeværelsen af ​​både RA og HNC. Emner, der ikke var bekræftet af elektronisk journal gennemgang at have både RA og HNC i undersøgelsesperioden, blev udelukket. Den endelige kohorte bestod af alle patienter med en bekræftet diagnose af både RA og HNC i undersøgelsesperioden, som modtog en DMARD efter diagnose af HNC.

Definitioner

leddegigt (RA).

Vi screenes for RA hjælp af en algoritme valideret af Singh et al [6], der kræver begge af følgende fra administrative data: 1) forekomsten af ​​en ICD-9-CM kode for RA (714,0, 714,1, 714,2 eller 714,81) på mindst én gang i enten stationær eller ambulant rekord, og 2) modtagelse af en recept på et DMARD på mindst én lejlighed. Elektroniske patientjournaler patienter identificeret ved hjælp af denne algoritme blev gennemgået, og RA diagnosen blev bekræftet, hvis en læge bemærkes, at en patient havde RA i fortællingen tekst eller i en skriftlig problem listen. RA blev betragtet stede, hvis patienten blev bemærket at have “sandsynligt” eller “sandsynligt” RA, men ikke hvis kvalifikationskamp var “muligt”, “tyder på”, eller hvis diagnosen blev præsenteret i en differentialdiagnose format (dvs. RA vs . slidgigt), eller hvis diagnosen RA blev senere fundet at være fejlagtige.

sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (DMARDs).

DMARD blev karakteriseret som nbDMARDs og TNFi. De følgende lægemidler blev defineret som nbDMARDs: hydroxychloroquin, methotrexat, sulfasalazin, leflunomid, azathioprin, cyclophosphamid, cyclosporin, oral og injicerbare Guld og penicillamin. TNFi inkluderet etanercept, infliximab, og adalimumab. En patient nogensinde behandlet med en TNFi efter HNC diagnosen blev anset TNFi-eksponerede.

hoved- og halscancer (HNC).

Vi screenet for HNC ved at lede efter en enkelt forekomst af følgende ICD -9-cM diagnosekoder i VA administrative data: ICD-9-cM koder for kræft i læbe, tunge, dur /mol spytkirtler, gummi, mund, oropharynx, nasopharynx, hypopharynx (140,0-149,9, 195,0, 196,0), karcinom in situ (230,0, 231,0), kræft i næsehulen, mellemøret, bihulerne, strubehovedet (160,0-161,9). Elektroniske patientjournaler patienter identificeret ved hjælp af denne algoritme blev efterfølgende revideret, og HNC blev betragtet stede, hvis en kliniker anført i en fortælling notat, at patienten havde nogensinde HNC, eller hvis en biopsi viste HNC (herunder karcinom i læben, tungen, større /mindre spytkirtler, tyggegummi, mund, oropharynx, nasopharynx, hypopharynx, nasal hulrum, midterste øre, bihuler, eller larynx). HNC histologi blev bestemt på grundlag af patologi eller fortællende tekst kliniker noter. Narrativ tekst kliniker noter HNC som “sandsynlig” eller “sandsynligt” diagnose blev accepteret som en diagnose af HNC; fortællende tekst kliniker noter HNC som “muligt” blev ikke accepteret som en diagnose af HNC.

Kovariater.

Kovariater opnået gennem fuldstændig gennemgang af VA elektroniske patientjournaler inkluderet alder, race, køn , rygning (nogensinde /aldrig på det tidspunkt, HNC diagnose) og alkohol brug (strøm /ikke strøm på tidspunktet for diagnosen), indikatorer for RA sværhedsgrad (ekstra-artikulær sygdom, historie fælles udskiftning, og rheumatoid faktor positivitet), og stadie og behandling modalitet af HNC (kemoterapi, strålebehandling, kirurgi). Kovariater opnået gennem VA administrative databaser indeholdt elementer af den modificerede Romano gennemførelse af Charlson komorbiditetsindeks [7], og historie forudgående malignitet.

Resultater.

Gentagelse blev defineret som progressiv HNC efter forudgående behandling. Gentagelse blev bestemt ved journal gennemgang. En patient blev betragtet som gentaget hvis en onkolog anvendes udtrykket “tilbagefald” eller “progression”, eller hvis efterfølgende stadieinddeling viste en fremgang i fase. Døden blev anset for at være HNC-henføres hvis dødsfaldet sandsynligvis ikke ville have fundet sted i fravær af HNC. En patient blev anset for at opfylde vores primære sammensatte resultat af HNC tilbagefald eller HNC-henføres død, hvis patienten havde HNC tilbagefald, HNC-henføres død, eller begge dele.

Statistisk analyse

Multiple Cox regression blev brugt til at udføre tid til hændelse analyser herunder en multivariat model undersøger risikofaktorer for tilbagevendende HNC eller HNC-henføres død ved hjælp tidsvarierende kovariater. TNFi terapi status blev modelleret som en tidsvarierende kovariat, selvom kun tre forsøgspersoner skiftet ind i TNFi eksponering gruppens post HNC diagnoser. Alle andre risikofaktorer, herunder rygning og alkohol blev ikke modelleret som tidsvarierende kovariater på grund af sporadisk og inkonsekvent dokumentation af rygning status og alkoholbrug i de medicinske journaler. Multivariate overlevelse regressionsmodeller ved hjælp af tidsvarierende kovarianter påtager proportionale farer, derfor denne antagelse blev ikke testet. Chi-square, t-tests, og Wilcoxon Rank Sum tests blev anvendt til at vurdere baseline forskelle mellem grupperne. De tre emner, der skiftede behandlingsgrupper blev inkluderet i TNFi gruppen for disse sammenligninger. En to-sidet p-værdi på 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Outcome risiko blev beskrevet ved hjælp af hazard ratio (timer). Alle analyser blev udført ved anvendelse af SAS-software-version 6.12 (SAS Institute, Cary, NC). Kaplan-Meier tid-til-hændelse kurver blev oprettet ved hjælp af R-softwareversion 2.5.1 (R Foundation, Wien, Østrig).

Resultater

Af de 806 patienter er identificeret gennem VA administrative databaser med ICD-9-cM koder for RA og HNC, 524 blev udelukket, fordi de diagnoser af RA og HNC ikke blev bekræftet af elektronisk journal gennemgang. Tyve-syv blev udelukket, fordi de ikke fik DMARD efter HNC diagnose. Ingen blev udelukket, fordi alder, køn eller race ikke kunne fastslås. To hundrede og halvtreds-fem patienter havde både RA og HNC efter validering af elektronisk journal gennemgang. Af disse 75 patienter havde HNC diagnose forud for kohorte startdato 1. oktober 1998, og blev udelukket. Vores endelige kohorte omfattede 180 patienter med både RA og HNC. Af disse blev 31 patienter behandlet med TNFi efter diagnosen HNC, og 149 blev behandlet kun med nbDMARDs efter HNC diagnose (fig 1). Af de 31, som modtog TNFi efter HNC diagnose, 28 havde modtaget TNFi før diagnosen HNC samt. Notatet blev 16 forsøgspersoner i nbDMARD gruppen behandlet med TNFi inden for et år forud for HNC diagnose og ikke efterfølgende behandlet med disse midler, sandsynligvis afspejler reumatologer bekymring, at behandlingen kan accelerere den naturlige historie HNC.

demografiske og kliniske karakteristika for disse patienter er vist i tabel 1. kohorte var overvejende mandlige, kaukasiske og over 60 år med en høj forekomst af rygning og alkohol brug. Det Romano score for co-morbiditet, selv om en smule højere i nbDMARD gruppen (gennemsnit 5,4) sammenlignet med TNFi gruppen (gennemsnit 3,9), var ikke signifikant forskellige (p = 0,07) mellem grupperne. Markører for RA sygdommens sværhedsgrad såsom tilstedeværelsen af ​​ekstra-artikulær RA (p = 0,69), historie af fælles udskiftning (p = 0,75), og rheumatoid faktor positivitet (p = 0,52) var ens mellem grupperne. Aktuel alkohol var den eneste sociodemografiske variabel, som var signifikant forskellig mellem de to grupper (67,7% TNFi vs. 43,6% nbDMARD, p = 0,04). Patienterne blev diagnosticeret med HNC på en middelværdi på 12,6 år efter deres diagnose af RA i nbDMARD gruppen sammenlignet med 12,3 år i TNFi gruppe; denne forskel nåede borderline signifikans (p = 0,05).

Der var ingen forskelle i HNC etape på tidspunktet for første diagnose mellem de to grupper (p = 0,64). Fase 1 var at præsentere scenen for 19,4% af dem i TNFi gruppen og 22,1% af dem i nbDMARD gruppe; procenter var ens for fase 2 (25,8% vs. 15,4%), fase 3 (6,4% vs. 12,1%), fase 4 (32,2% vs. 34,9%), og ukendte (16,1% vs. 15,4%). Blandt de 16 personer behandlet med TNFi før, men ikke efter HNC diagnose, der var 3 emner i fase 1 (19%), 3 i fase 2 (19%), 6 i fase 3 (38%), 3 i fase 4 ( 19%), og 1 ukendt fase (6%) (procenter afrundet). Der var ingen forskel mellem de to grupper i retningslinjerne for HNC behandling, herunder kemoterapi (p = 0,73), stråling (p = 0,47), og kirurgi (p = 0,99).

HNC tilbagefald eller HNC-henføres død fandt sted på et gennemsnit af 17,0 måneder efter første diagnose af HNC i TNFi gruppen og 16,7 måneder efter første diagnose i nbDMARD (p = 0,59). HNC tilbagefald eller HNC-henføres dødsfaldet i 5/31 (16,1%) i TNFi gruppen og 44/149 (29,5%) i nbDMARD (p = 0,17). Blandt de tre personer, som fik TNFi efter, men ikke før HNC diagnose, et emne havde tilbagefald og HNC-henføres død. Blandt de 16 forsøgspersoner, der fik TNFi før, men ikke efter HNC diagnose, der var 2 patienter, som havde tilbagefald og HNC-henføres død. Nærmere oplysninger om varigheden af ​​opfølgningen af ​​HNC i form af tid til at tilbagefald eller død andcensorship i de to grupper er vist i tabel 2.

I en justeret, multivariat model, samlet scenen på diagnose ( p = 0,03) og stadie 4 kræft var risikofaktorer for tilbagefald eller HNC-henføres død (HR 2,49 [CI 1,06-5,89]; p = 0,04); behandling med stråling eller kirurgi var forbundet med en lavere risiko for tilbagefald eller HNC-henføres død (HR 0,35 [CI 0,17-0,74], p = 0,01 og HR 0,39 [CI 0,20-0,76], p = 0,01 respektivt) (tabel 3) . Eksponering for TNFi var ikke en risikofaktor for vores primære sammensatte resultat af HNC tilbagefald eller HNC dødsfald (HR 0,75, CI 0,31-1,85; p = 0,54) (tabel 3 og figur 2)

Når forsøgspersoner med evaluerbare etape blev grupperet efter tidligt (fase 1 og 2) og sent (stadie 3+) sygdom, dem, der fik TNFi til enhver tid (før eller efter HNC diagnose) havde en lignende ikke-justerede sats for HNC tilbagefald eller HNC-henføres død til dem, der kun fik nbDMARDs for tidligt HNC (3/18, [17%] vs 14/52 [27%], p = 0,38), og væsentligt lavere ukorrigerede HNC tilbagefald eller HNC-henføres dødsfald blandt personer med sent tidspunkt HNC (4/24, [17%] vs 27/60, [45%], p = 0,02). Dog kan TNFi var ikke forbundet med hverken risiko eller beskyttelse fra HNC tilbagefald eller HNC-henføres død i vores multivariat model, som beskrevet ovenfor.

En følsomhedsanalyse begrænset til biopsi gennemprøvede kræftformer, defineret som dem med dokumenteret histologi (n = 178), viste lignende resultater til vores oprindelige analyse af 180 patienter, med de samme risikofaktorer, fremstår som væsentligt med lignende hazard ratio. Følsomhedsanalysen viste, at fase 4 kræft var en risikofaktor for tilbagefald eller HNC-henføres død (HR 2,68 [CI 1,13-6,36]; p = 0,03); behandling med stråling eller operation var forbundet med en lavere risiko for tilbagefald eller HNC-henføres død (HR 0,35 [CI 0,17-0,73]; p = 0,01 og HR 0,40 [CI 0,20 til 0,79]; p = 0,01 henholdsvis).

diskussion

i et observationsstudie kohorte af RA-patienter med HNC afledt fra den amerikanske VA nationale administrative databaser, fandt vi, at behandling med TNFi ikke kan være forbundet med en øget risiko for tilbagefald eller død fra hoved og hals kræft. Vores data tyder på, at det kan være sikkert at ordinere TNFi til patienter med HNC og RA.

Et par case rapporter har beskrevet HNC hos patienter i TNFi terapi. En patient med Crohns sygdom på infliximab terapi udviklet pladecellekarcinom af bunden af ​​tungen, som efter en fuldstændig respons på behandling med kemoterapi og strålebehandling, gentog efter genoptagelsen infliximab for Crohns sygdom [8]. En anden rapport beskrev en epidermoid carcinom i mundslimhinden hos en patient med RA detekteret efter etanercept blev indledt [9]. En anden patient med RA på etanercept, der tidligere er behandlet med infliximab og adalumimab, udviklet to primære planocellulært karcinom i tungen 22 måneders mellemrum, der reagerede på kirurgi og strålebehandling, med afbrydelse af etanercept [10]. Vi rapporteret om en patient med ankyloserende spondylitis, som udviklede en invasiv pladecellekræft af underlæben efter to års adalimumab terapi [11].

Selv om disse tilfælde rapporter tyder på, at TNFi kan påvirke udviklingen og gentagelse af HNC hos patienter med forskellige inflammatoriske sygdomme, virkningen af ​​eksponering for TNFi om risikoen for tilbagefald eller HNC-henføres død er ikke tidligere blevet undersøgt i en streng måde. Som forventet viste vores undersøgelse, at scenen på diagnose og avancerede trin sygdom negativt påvirket risikoen for vores sammensatte resultat, og behandling med stråling og kirurgi var beskyttende [12]. Rygning og alkohol er vigtige risikofaktorer for HNC og traditionelt har tegnet sig for 80-90% af risikoen for disse kræftformer [13] Rygning og alkohol, både nuværende og tidligere, var høj i vores kohorte, men hverken opstået som en risiko faktor for HNC tilbagefald eller død. Fremskredent stadium sygdom, det vil sige, stadie 3 og 4 sygdom, er en prognostisk indikator for dårlig overlevelse, som vist i en stor serie af fire hundrede og femten patienter med HNC [14]. Kirurgi og strålebehandling som behandlingsmodaliteter kan være surrogatmarkører for tidligere, mindre fremskreden sygdom og blev forbundet med nedsat risiko for HNC tilbagefald eller død i vores undersøgelse.

Selvom risikoen for overordnede malignitet med brug af TNFi i RA er blevet omfattende undersøgt, er risikoen for webstedet eller orgel specifikke maligniteter ikke undersøgt så grundigt, med den mulige undtagelse af hudkræft. Som vi og andre forskere har vist, patienter med RA på TNFi synes at være en øget risiko for ikke-melanom hudkræft [2-4]. En sådan risiko kan ikke udstrækkes til andre solide tumorer [3-5], herunder tilbagefald eller HNC-henføres død, på grundlag af resultaterne af denne undersøgelse. To meta-analyser, der undersøgte dette spørgsmål viste, at bortset fra ikke-melanom hudkræft, blev risikoen for andre kræftformer i RA patienter TNFi ikke steget [3,4].

Vores undersøgelse har flere styrker. Evnen til at få adgang til og gennemgå VA nationale patient elektroniske journal databaser tilladt opførelsen af ​​en valideret kohorte af RA patienter med HNC som havde eller ikke havde modtaget en TNFi, og vurderingen af ​​sjældne begivenheder såsom HNC hjælp kriterier strenge inklusions- og eksklusionskriterier . Vores undersøgelse periode på ti år tilladt os at undersøge resultater, som kan have lange latensperioder; i dette tilfælde HNC tilbagefald eller død. Vi undersøgte en omfattende liste over potentielle risikofaktorer, herunder alder, rygning og alkoholforbrug, stadium af kræft, behandlingsmodaliteter, og en co-morbiditet score som indikatorer for HNC tilbagefald eller død. Vores VA kohorten blev i sagens natur beriget i tilfælde af HNC fordi det bestod af overvejende mandlige, kaukasisk, ældre patienter med RA, der var rygere. Disse faktorer, der normalt begrænser den eksterne validitet af resultaterne i en VA kohorte blev styrker i vores undersøgelse.

Vores undersøgelse har begrænsninger så godt. I betragtning af den observerende karakter af undersøgelsen, var der et potentiale for kanalisering bias. Hvis en patient var større risiko for HNC recidiv (ældre alder, ikke-kaukasisk race, nuværende ryger, nylig diagnose af HNC, fremskredent stadium af HNC), kan en kliniker har været mindre tilbøjelige til at overveje at bruge TNFi i sådan en patient, hvilket gør TNFi synes sikker. Sandsynligheden for en sådan kanalisering bias afbødes ved, at der i vores multivariat model af kendte risikofaktorer for tilbagefald, men nogle fordomme mod nul kan stadig være til stede. Der er ingen generelt accepteret og valideret standardiseret værktøj til at måle RA sværhedsgraden i administrative data, og RA sværhedsgraden kan påvirke HNC tilbagefald eller død; Vi kunne ikke behandle denne variabel som en risikofaktor i betragtning af den retrospektive karakter af vores undersøgelse. Vi kunne ikke undersøge, hvilken rolle human papilloma virus infektion, en vigtig risikofaktor for HNC [15] på grund af manglende information om dette i vores retrospektiv database.

Endelig vores resultater kan have været påvirket af ikke målt konfoundere såsom sygdom varighed, dosis og overholdelse af DMARD, manglende kvantificering af tobak og eksponering alkohol og manglende evne til at medtage dem som tidsvarierende co-variates, den relativt lille stikprøve, og manglende data om tumor histologi og iscenesættelse i nogle tilfælde; alle uundgåelige faldgruber på grund af den observerende udformning af undersøgelsen. Nogle veteraner kan være behandlet uden for VA-systemet fører til orientering eller klassificering bias. Da dette var et observationsstudie, og som nogle veteraner bruge både VA og ikke-VA-tjenester, varigheden af ​​opfølgning var variabel. Derfor er det sandsynligt, at nogle begivenheder var forpasset, fordi disse skete uden for VA pleje. Desuden ville nyere forskrifter for TNFi eller nbDMARDs have haft mindre opfølgende tid til at opdage HNC tilbagefald eller HNC-henføres død. Disse faktorer kan ikke have tilladt en nøjagtig vurdering af den risiko, tillagt ved TNFi på tilbagefald eller HNC dødsfald i denne kohorte. Men den store størrelse af de VA administrative databaser tilladt os at samle den største kohorte med RA og HNC til vores viden til dato. Mens kohorten var relativt lille, er det usandsynligt, at en sådan kohorte kunne prospektivt indsamlet på grund af den ualmindelige samtidig forekomst af disse sygdomme. Ideelt set bør resultater fra dette observationsstudie valideres i større, prospektive, veldefinerede kohorter, hvor nogle af disse konfoundere kan elimineres.

Konklusion

Resultaterne af denne undersøgelse tyder på, at TNFi brug kan være sikker, og ikke er forbundet med en øget risiko for tilbagefald eller HNC-henføres død hos patienter med RA. På grund af bekymringer om den potentielle risiko for malignitet tilbagefald med TNFi, mange klinikere har tendens til at undgå at bruge disse lægemidler i RA patienter med maligne sygdomme i anamnesen. Baseret på vores resultater, kan disse midler være sikker hos patienter med RA og HNC med nøje overvågning, især da tidsintervallet mellem HNC behandling og ikke-recidiv stiger. I betragtning af den nær allestedsnærværende brug af TNFi i RA, der er et tvingende behov for yderligere undersøgelser af TNFi sikkerhed hos patienter med malignitet.