PLoS ONE: Perioperative Kemoterapi i Gastroesophageal Cancer. En Retrospective Monocenter Evaluering af 42 sager

Abstrakt

Baggrund

Perioperative kemoterapi øger den samlede og progressionsfri overlevelse af patienter med resekterbare adenocarcinomer i nederste spiserøret, gastro krydset og mave (GEC). Sammenligning forskellige kemoterapiregimer Platin-baserede protokoller med 5-fluorouracil (5-FU) /calciumfolinat (CF) eller mundtlige fluoropyrimidiner var gunstige med hensyn til effekt og bivirkninger. Men der er ikke enighed, som regime er den mest effektive.

Metoder

42 konsekutive patienter med resektabel GEC (UICC II og III) blev behandlet med 3 præ- og postoperative kemoterapi cykler hver bestående af epirubicin, oxaliplatin og capecitabin (EOX). Vi analyserede den samlede overlevelse, progressionsfri overlevelse og toksicitet med tilbagevirkende kraft i forhold til offentliggjorte data.

Resultater

Den mediane samlede overlevelse i vores kohorte var 29 måneder, og den progressionsfri overlevelse var 17 måned. De hyppigste grad 3 og 4 toksiciteter under præoperativ kemoterapi var diarré (16,7%), leukocytopeni (9,5%) og kvalme (9,5%); samlet 38,1% af vores patienter led af grad 3 eller 4 toksicitet. Kirurgi blev udført i 83% af vores patienter, 69% af dem, der opnås R0 resektion.

Konklusion

Sammenligning vores data med resultaterne af tidligere publicerede randomiserede forsøg EOX er mindst ikke-inferiør med hensyn til den samlede overlevelse, progressionsfri overlevelse og toksicitet. Afslutningsvis EOX er en passende perioperative behandling for patienter med resektabel GEC

Henvisning:. Brehler A-CE, Hartmann W, Wiebe S, Kerkhoff A, Schliemann C, Palmes D, et al. (2015) Perioperative Kemoterapi i Gastroesophageal Cancer. En Retrospective Monocenter Evaluering af 42 sager. PLoS ONE 10 (4): e0122974. doi: 10,1371 /journal.pone.0122974

Academic Redaktør: Ramon Andrade de Mello, University of Algarve, Portugal

Modtaget: 9 oktober, 2014 Accepteret: 12 Januar 2015; Udgivet: April 9, 2015

Copyright: © 2015 Brehler et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: På grund af etiske restriktioner, er tilgængelige fra University of Muenster Institutional data Access for forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data data

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

gastroøsofageal adenocarcinomer i nederste spiserøret, gastro krydset og mave (GEC) hører til de mest almindelige maligne sygdomme.. Forekomsten af ​​gastroøsofageal krydset og nederste del af spiserøret adenocarcinom stiger, hvorimod forekomsten af ​​mavekræft aftager [1,2]. Mavekræft er stadig den fjerde mest almindelige malignitet verdensplan ansvarlig for 738.000 dødsfald årligt [3].

I tidlige stadier endoskopisk mucosal resektion, endoskopisk submucosa dissektion eller minimal invasiv kirurgi kan være en helbredende terapi, men på tidspunktet for diagnose fleste patienter lider af fremskreden eller metastatisk sygdom. Kirurgi er den foretrukne behandling også for lokalt fremskreden kræft [4], men de fleste patienter har et tilbagefald. 5-års-overlevelse er omkring 10% for esophageal og omkring 21% for mavekræft [5]. Ved fremskreden cancer neoadjuverende kemoterapi blev tilsat for at reducere tumormassen og udrydde mikrometastase [6]. I en meta-analyse havde en 2-års absolut overlevelse gavn for 7% neoadjuverende kemoterapi [7]. Begrænsningen af ​​denne tilgang kunne være en utilstrækkelig udryddelse af mikrometastase, således adjuverende kemoterapi blev tilføjet [8]. Fordelen ved perioperativ kemoterapi blev dokumenteret i stor målestok randomiserede forsøg sammenligne forskellige kemoterapi protokoller [8]. Den absolutte 5-års-overlevelsesraten fordel var i området fra 10-15% med en hazard ratio på 0,6-0,8, uanset den perioperative tilgang. Derfor forskellige perioperative kemoterapi bruges stadig [8].

MAGIC undersøgelse fra Cunningham et al. sammenlignet virkningen af ​​kirurgi alene med perioperativ epirubicin, cisplatin og 5-FU /CF (ECF) kemoterapi i 503 patienter, der lider af resektabel GEC [9]. Perioperativ kemoterapi med ECF resulterede i cancer regression og en betydelig forlænget progressionsfri og samlet overlevelse [9]. Denne tilgang blev bekræftet af en anden retssag [10].

REAL-2-studiet sammenlignede effekten af ​​forskellige perioperativ kemoterapi protokoller (ECF, ECX (epirubicin, cisplatin, capecitabin), EOF (epirubicin, oxaliplatin, 5- FU /CF), EOX (epirubicin, oxaliplatin, capecitabin)) i den samlede 1002 patienter lokalt avanceret (ubrugeligt) eller metastatisk gastroøsofageal kræft [11]. Den længste overlevelsestid blev observeret for EOX behandlede patienter. Samlet set Forfatterne konkluderede, at EOX var lige så effektivt som ECF hos patienter med tidligere ubehandlet GEC. Yderligere kliniske forsøg bekræftede den høje effektivitet af EOX protokollen [12].

På grundlag af disse offentliggjorte undersøgelser begyndte vi at behandle patienter, der lider af histologisk påvist resektabel GEC i perioperative omgivelser rutinemæssigt med en modificeret EOX protokol. Her rapporterer vi en retrospektiv analyse af alle vores patienter behandlet mellem januar 2008 og september 2013 hensyn til behandling effekt og sikkerhed.

Metoder

Patienter

42 konsekutive patienter, der lider af resektabel gastroøsofageal adenocarcinom og egnet til kemoterapi og radikal kirurgi som bestemt af en tværfaglig tumor bord blev rekrutteret til EOX behandling. Forbehandlingen tumor staging omfattede øvre GI-tarmkanalen endoskopi, radial endoskopisk ultralydsundersøgelse, og maven og thorax computertomografi ifølge ESMO retningslinjer for esophageal og gastrisk cancer [13] [14]. Skriftligt informeret samtykke var obligatorisk.

De vigtigste kontraindikationer for EOX terapi var ECOG status ≥ 2 (Eastern Cooperative Oncology Group performance status), ustabil hjertesygdom, hæmodynamisk relevant arytmi, nedsat nyrefunktion efter narkotika produktets etiket den (kreatininclearance . 30 ml /min) og utilstrækkelige cellulære blodtal

efter bekræftelse af Etik comitee på

Aerztekammer Westfalen-Lippe Hotel (AEKWL) Tyskland, patientjournaler blev anonymiseret og de-identificeret forud for analyse.

behandling

behandlingen protokol bestod af 3 præoperativ og 3 postoperative EOX cykler hver i intervaller på 21 dage. Hver cyklus bestod af epirubicin (50 mg /m

2) ved kort infusion over 30 minutter, efterfulgt af oxaliplatin (130 mg /m

2) infunderet over 120 minutter på dag 1. capecitabin blev givet oralt fra dag 1 til dag 14 BiDaily i en dosis på 1250 mg /m

2 (2500 mg /m

2 /d). Infusioner blev administreret ved en intravenøs port. Rutinemæssigt dexamethason, granisetron, clemastin og fosaprepitant blev givet for antiemetiske profylakse, loperamid for diarré, og tre gange dagligt 10% urea topisk at forhindre hånd og fod-syndrom.

Klinisk vurdering blev foretaget af en erfaren onkolog forud til kemoterapi. En komplet cellulære blodtælling, serum elektrolytter, og lever-og nyrefunktion blev bestemt. Relevant perifer cytopeni resulterede i dosisjustering; capecitabindosis blev reduceret, hvis svær diarré forekom eller erstattes af 5-FU /CF i en ækvivalent dosis, hvis patienterne led af klinisk relevant dysfagi.

Kemoterapi forbundet intolerance symptomer blev dokumenteret ifølge National Cancer Institute Common Terminology Kriterier for bivirkninger (NCI CTCAE), v3.0. Fortsættelse af behandlingen regime var individuelt drøftet med patienter afhængige af subjektive og objektive tolerabilitet.

Terapi effekt blev vurderet ved øvre GI-tarmkanalen endoskopi, radial endoskopisk ultralyd, CT eller PET-CT præoperativt. Den radiologiske reaktion blev beregnet i henhold til RECIST kriterier [15]. I tilfælde af tumorregression blev det kirurgiske indgreb udført 3-6 uger efter den tredje kemoterapicyklus. Kemoterapi fortsættelse eller for tidlig operation var individuelt drøftet med patienter i tilfælde af stabil sygdom. Sygdomsprogression resulterede i kemoterapi ophør og accelereret kirurgisk indgreb.

Proceduren blev bestemt ifølge tumorstedet af kirurgen. Iscenesættelse blev suppleret med histopatologisk vurdering af de kirurgiske prøve, blev den histopatologiske regression på grund af kemoterapi dokumenteres i henhold til Baldus et al. klassifikationssystem (grad 1-4, 2004) [16]. Den downstaging blev beregnet sammenligne den indledende kliniske med patologisk tumor og nodal tilstand.

Postoperativ kemoterapi blev indledt 6 til 12 uger efter operationen med 3 cyklusser af EOX i 3 ugentlige intervaller.

Følg -up pleje frekvens var 3 måneder i løbet af første opfølgende år, 6 måneder i løbet af andet år, derefter en gang om året. Klinisk inspektion, øvre GI-tarmkanalen endoskopi, blev CT-scanning efter tumor websted og abdominal ultralyd udføres rutinemæssigt, CA 72-4 og CEA blev analyseret hos patienter med forhøjede værdier på tidspunktet for diagnosen. Vores database blev lukket på 26 marts 2014.

Statistisk Analyse

Det primære formål med denne evaluering var beregningen af ​​progressionsfri (PFS) og samlet overlevelse (OS) af patienterne behandlet med præ- og postoperativ EOX kemoterapi i sammenligning med data fra litteraturen. Samlet overlevelse (OS) er tiden mellem den første diagnose og datoen for død uanset årsag eller den sidste dag i opfølgning. Progressionsfri overlevelse (PFS) er tiden fra diagnosen til datoen for tilbagefald, sygdomsprogression, eller den sidste dag i opfølgning. Kaplan-Meier kurver blev beregnet med IBM SPSS Statistics 22.

Yderligere outreads af denne analyse var operabilitet efter kemoterapi med hensigten med en komplet resektion (R0), behandling toksicitet, patologisk svarprocent, ned-iscenesættelse af kemoterapi, og Baldus regression status.

prognostiske faktorer (køn, tumor størrelse, histologisk tumor sortering, histopatologisk nodal stat, og tolerabilitet af kemoterapi) blev analyseret ved brug af Kaplan-Meier log-rank test og Cox univariat regressions analyse. Værdierne for statistisk signifikante faktorer blev evalueret i en multivariat trinvis fremad Cox regressionsmodellen.

Resultater

Karakteristik af patienter

De karakteristiske træk ved vores 42 patienter er opsummeret i tabel 1 . 40 patienter led af kræft i stadie gruppe UICC II og UICC III. 1 patient blev inkluderet trods diagnose af en resektabel ensom levermetastaser (UICC IV) og en patient med UICC stadium Ib. De fleste af vores patienter var mænd. Den mediane alder var 61,5 år. Ingen havde en tidligere kemoterapi eller samtidig malignitet. Alle patienter havde en god performance status i henhold til den ECOG skalaen (26 patienter ECOG 0 og 16 patienter ECOG 1).

Behandling

Præoperativ kemoterapi.

median tid mellem diagnose og kemoterapi var 32 dage (standardafvigelse (SD) 16,6 dage) med et minimum på 14 og højst 105 dage.

Den komplette præoperativ regime (3 kemoterapi cykler) blev administreret til 31 patienter ; 7 patienter havde 2 og 4 patienter 1 cyklus. Årsager til ophør af præoperativ kemoterapi var: toksiske effekter i 10 patienter (svær tarm bivirkninger (n = 3), svær hæmatotoksicitet (n = 2), alvorlig stomatitis (n = 1), hånd-fod syndrom (n = 1), hjerteiskæmi (n = 1), akut nyresvigt (n = 1) og laryngopharyngeal spasmer (n = 1)).

Kirurgisk intervention.

2 patienter døde under den præoperative fase (1 fremskridt dødsfald og en død efter afslutning af 3 præoperative cyklusser), i 5 patienter operation blev annulleret (i 3 på grund af fremskridt, 2 patienter nægtede kirurgi). 35 (83,3%) af de oprindelige 42 patienter havde en kirurgisk procedure (med det formål gastrektomi, transhiatal extended mavemunden resektion eller distal esophagectomy): R0 resektion blev dokumenteret i 24/35 (68,6%), R1 resektion i 6 (17,1% ), R2 resektion i 2 patienter (5,7%), af disse 1 patient gennemgik en palliativ R2-gastrektomi med lymphadenectomia og den anden en tumormasse reduktion med rekonstruktion af intestinal passage. I 2 patienter resektion blev angivet som RX (5,7%). I en patient operation blev bestemt efter eksplorativ laparotomi. Den gennemsnitlige tid mellem diagnose og kirurgi var 121 dage (SD 24,6 dage), og mellem præoperativ kemoterapi og kirurgi 32 dage (SD 14,7 dage).

Postoperativ kemoterapi.

Postoperativ kemoterapi blev genstartet i 14 patienter (40%) i median 47,5 (SD 23,2 dage) efter proceduren. En anden postoperative cyklus kunne administreres i 11 og en tredje 10 patienter.

Kemoterapi genstart var til hinder utålelige tidligere toksicitet eller behandling ineffektivitet i 9 patienter og patienter anmode eller postoperative komplikationer hos 12 patienter. bestemtes Den efterfølgende behandling efter drøftelse i vores tumor review board på en individuel basis.

Kemoterapi bivirkninger.

EOX forbundet bivirkninger i løbet af de præ- og postkirurgiske faser er opsummeret i tabel 2 . grad 3 eller 4 toksicitet blev observeret i 16 patienter (38,1%) i løbet af præoperativ kemoterapi med behov for indlæggelse optagelse i 16 individer. Postoperativt grad 3 eller 4 toksicitet blev observeret i 4 patienter (28,6%). En reduktion af kemoterapeutiske stoffer dosis blev dokumenteret i 31 terapi cyklusser anvendt til 12 patienter.

Effekt

Præoperative kemoterapi effekt og responsrater er opsummeret i tabel 3. Ved radiologisk evaluering 38 ud af 40 patienter (95%) med mindst 1 cyklus havde en delvis respons (47,5%) eller stabil sygdom (47,5%) før operation. Sammenligning den patologiske scenen med baseline kliniske fase en TNM downstaging blev fundet i 18/35 patienter (51,4%). Et større respons på kemoterapi defineret som histopatologisk regression grad 3 + 4 (mindre end 10% resterende tumor) blev fundet i 10 patienter (30,3%), heraf 1 havde en fuldstændig regression; grad 2 regression blev dokumenteret i 8 patienter (24,2%), og klasse 1 regression i 15 (45,5%).

Den mediane opfølgningsperiode var 19 måneder (interval 1-49 måneder). 1 patient var tabt for opfølgning. 24 patienter (57,1%) havde sygdomsprogression, i median efter 10 måneder (interval 1-30 måneder). I løbet af evalueringsperioden døde 20 patienter (48%): 16 kræft relaterede, 1 under postsurgical fase 1 før operation med ukendt dødsårsag og 2 under opfølgning (1 hjertesygdom, en ukendt årsag)

for hele patientgruppe den mediane PFS var 17 måneder (95% CI 11,6-22,4) og median OS var 29 måneder (95% CI 13,3-44,7). Kaplan-Meier kurver af PFS og OS er givet i figur 1. For patienter med kirurgiske indgreb den mediane PFS var 18 måneder (95% CI 11,9-24,1, mener 24,8) og median OS 34 måneder (95% CI 11,7-56,3, betyde 33,2). I figur 2 Kaplan-Meier kurver af PFS og OS er givet i henhold til de postkirurgiske UICC etaper. Den PFS var signifikant højere for UICC fase 0, I og II hver i forhold til PFS af patienter med de højere stadier. PFS for patienter var ikke signifikant forskellig mellem UICC stadium III og IV. Sammenligning af OS af patienter i henhold til UICC iscenesætter forskelle var ikke signifikante.

I univariate log-rank test negativ histopatologisk nodal status YPN (

s

= 0,012) , et stort antal præoperativ (

s

= 0,042) og mindst en postoperativ kemoterapi cyklus (er) (

s

= 0,011), R0 resektion (

s

= 0,013), downstaging ved kemoterapi (

s

= 0,006), og komplet eller næsten komplet regression af tumoren efter præoperativ kemoterapi (Baldus regression grad 3 og 4) (

s

= 0,015) var signifikant relateret til en længere PFS. Væsentlige positive prognostiske faktorer for OS var 3 præoperativ (

s

= 0,031) og mindst en postoperativ kemoterapi cyklus (

s

= 0,042), kemoterapi hæmatotoksicitet (

s =

0,028) og evne til kirurgisk indgreb (

s

0,001)

i den multivariate Cox regressionsanalysen kun lymfeknuderne status på tidspunktet for kirurgisk indgreb havde en betydelig indvirkning på PFS. , den statistiske signifikans af alle andre faktorer blev tabt i den multivariate analyse.

diskussion og konklusioner

Her rapporterer vi vores erfaring med perioperativ EOX kemoterapi i et behandlingsregime for patienter, der lider hovedsageligt resektabel avancerede gastroesophagale adenokarcinomer. Sammenlignet med data i litteraturen finder vi, at denne fremgangsmåde var meget effektive, og toksicitet var godt udholdeligt. I betragtning af de patienter i vores undersøgelse har undergået kirurgi den mediane PFS var 18 måneder og den mediane OS 34 måneder. Som følge af det lille antal patienter OS ikke korrelerer med postkirurgiske UICC stadier som forventet, men PFS var længere i UICC stadium 0, I og II patienter.

Effekten af ​​forskellige kemoterapi protokoller blev evalueret i REAL-2 studiet i palliative patienter, der lider af inoperabel eller metastatisk GEC [11]. EOX var gunstig på grund af toksicitet profil, forskellene mellem de median overlevelse var ikke statistisk signifikant (9,9 måneder for ECF, 9,9 måneder for ECX, 9,3 måneder for EOF og 11.2 måneder for EOX). I en NICE erklæring fra 28 juli 2010 capecitabin er blevet anbefalet i kombination med platinbaseret kemoterapi protokoller som en første-line behandling af inoperabel fremskreden mavekræft [17]. En klar anbefaling til perioperative situationen ikke eksisterer hidtil.

MAGIC undersøgelse havde vist et bedre resultat af perioperativ ECF kemoterapi sammenlignet med kirurgi alene for patienter, der lider hovedsageligt resektabel GEC med hensyn til PFS (hazard ratio 0,66) og OS (hazard ratio 0,75) [9]. De fem-års overlevelse efter operationen alene var 23%, men 36,3% for patienter med ekstra perioperative kemoterapi. Vi erstattet cisplatin med oxaliplatin og 5-FU /CF med capecitabin på bunden af ​​REAL-2-studiet og ændret kemoterapi-protokollen; vi administreret capecitabin i en højere dosis (2500 mg /m

2) over en kortere periode (14 dage). Patient karakteristika (alder, køn, tumor fase) i MAGIC studiet og vores patient kollektive var sammenlignelige. Forskellen i den mediane opfølgningsperiode (49 måneder i MAGIC studie for patienter i den perioperative kemoterapi gruppen og 19 måneder i vores patienter kollektive) repræsenterer en begrænsning for sammenlignelighed. Ifølge de præsenterede MAGIC forsøgsdata det kunne vurderes, at den mediane PFS var omkring 18 måneder, og den mediane OS omkring 25 måneder patienterne i perioperative kemoterapi gruppen.

Vores data giver nogle beviser, at antallet af kemoterapi cyklusser er relateret til længere OS. Patienter behandlet med mindst en post-operativ kemoterapi-cyklus havde en tendens til længere OS med et gennemsnit på 38,1 måneder versus 28,3 måneder (

s

= 0,042) for patienter uden postoperativ kemoterapi.

i litteraturen var toksicitetsdata for capecitabin ikke er ringere end 5-FU /CF selv om der var tegn på nogle forskelle i bivirkningsprofiler [17]. I et klinisk forsøg på 224 patienter, der lider af resektable GEC patienter blev behandlet med 2 eller 3 præoperative og 3 eller 4 cyklusser postoperative cykler bestående af cisplatin og 5-FU /CF [10]. Grad 3 eller 4 toksicitet blev rapporteret i 41 patienter (38%) på grund af præoperativ kemoterapi, i vores patient kollektiv dette var 16 ud af 42 patienter (38,1%). Hæmatotoksicitet var forholdsvis mild i vores patienter med grad 3 og 4 leukocytopeni i 9,5%, trombocytopeni hos 2,4%, svær anæmi blev ikke observeret. Grad 3 eller 4 hæmatotoksicitet under postoperativ kemoterapi blev kun observeret i 2/14 patienter, både lidt fra leukocytopeni. Vi fandt, at forekomsten af ​​grad 3 og 4 toksicitet som følge af kombinationen af ​​3 kemoterapeutika var sammenlignelig med et regime, der består af cisplatin og 5-FU /CF [10].

Til dato alle kemoterapi protokoller for patienter lider af fremskreden GEC er baseret på 5-FU /CF eller oral fluoropyrimdine i kombination med enten cisplatin eller oxaliplatin. Tilsætningen af ​​epirubicin som tredje middel er blevet vist at være mere effektiv i forbindelse med en acceptabel forøgelse af toksicitet. Med alle de begrænsninger af en retrospektiv analyse understøtter vores data den hypotese, at det er sikkert at ændre den oprindelige MAGIC regime ved udskiftning af cisplatin med oxaliplatin og 21-dages infusion af 5-FU /CF med capecitabin i perioperative omgivelser uden at miste effekt .

for nylig, effekten af ​​andre behandlingsprotokoller for potentielt helbredes GEC er blevet offentliggjort. Tilføjelsen af ​​docetaxel i stedet for epirubicin er en anden tilgang i præoperativ og perioperative regimer [18-20]. Effekten af ​​neoadjuverende kemo- og stråleterapi i den præoperative indstilling er godkendt, som repræsenterer en alternativ tilgang til kemoterapi alene [21].

Debatten om den optimale kemoterapi i denne indstilling er ikke lukket, selv om det er usandsynligt, at der vil være et hoved til hoved sammenligning af forskellige protokoller. Indførelsen af ​​nye stoffer i behandlingsprotokoller for patienter, der lider resektabel GEC såsom trastuzumab, som allerede er godkendt til metastatisk situation i HER2 /neu positiv GEC er i øjeblikket under evaluering. Nye protokoller kombinerer klassisk kemoterapi og biologiske midler har været lovende i tidlige studier, men ofte ikke i randomiserede fase III forsøg. Et eksempel er kombinationen af ​​EOX og panitumumab, som resulterede i et uacceptabelt niveau af toksicitet og var mindre effektiv sammenlignet med EOX [22,23]. Men EOX regime er en standard regime i første linie behandling for metastatisk GEC og vi mener, at vores data understøtter brugen også i perioperative omgivelser.

Endelig er der stadig et udækket behov for yderligere prospektive forsøg for at definere multimodalitet behandling protokoller med bedre effekt og tolerabilitet.