PLoS ONE: Virkningen af ​​VEGF-C Gene polymorfier og miljøfaktorer har for Oral Cancer Følsomhed i Taiwan

Abstrakt

Baggrund

Oral cancer, som er den fjerde mest almindelige mandlige kræft, er forbundet med miljømæssige kræftfremkaldende stoffer i Taiwan. Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) -C, en angiogen /lymfangiogene faktor med høje ekspressionsniveauer i tumorvæv, spiller vigtige roller i udviklingen af ​​flere maligniteter. Denne undersøgelse blev designet til at undersøge sammenslutninger af fem

VEGF-C

gen polymorfier med følsomhed over for og klinisk-patologiske karakteristika oral pladecellekræft.

Metode /vigtigste resultater

Fem enkelt-nucleotid polymorfismer (SNP’er) i

VEGF-C

blev analyseret ved en real-time polymerasekædereaktion (PCR) i 470 mandlige patienter med kræft i mundhulen og 426 cancer-fri kontrol. I denne undersøgelse fandt vi, at

VEGF-C

rs7664413 og rs2046463 polymorfier var forbundet med oral-cancer modtagelighed, men ikke med nogen klinisk-patologiske parametre.

GGACA

eller

GACTG

haplotype af fem

VEGF-C

SNP’er (rs3775194, rs11947611, rs1485766, rs7664413, og rs2046463) kombineret blev også relateret til risikoen for oral kræft. Blandt 611 mandlige rygere,

VEGF-C

polymorfi transportvirksomheder, der også tygges betel quid viste sig at have en 14,5-24,2 gange risiko for at få kræft i mundhulen sammenlignet med

VEGF-C

Wild- typen luftfartsselskab, der ikke tygge betel quid. Blandt 461 mandlige betel-quid tyggere,

VEGF-C

polymorfi transportvirksomheder, der også røget havde en 2,7-18,1 gange risiko for at få kræft i mundhulen sammenlignet med dem, der foretog den vilde type, men ikke røg.

konklusioner

Vores resultater tyder på, at de to SNPs af

VEGF-C Hotel (rs7664413 og rs2046463) og enten af ​​to haplotyper af fem SNPs tilsammen have potentiale prædiktiv betydning i oral carcinogenese. Gen-miljø samspil mellem

VEGF-C

polymorfier, rygning og betel-quid tygge kan ændre ens modtagelighed for kræft i mundhulen

Henvisning:. Chien MH, Liu YF, Hsin CH, Lin CH , Shih CH, Yang SF, et al. (2013) Virkningerne af

VEGF-C

Gene polymorfier og miljøfaktorer har for Oral Cancer følsomhed i Taiwan. PLoS ONE 8 (4): e60283. doi: 10,1371 /journal.pone.0060283

Redaktør: Chih-Hsin Tang, Kina Medical University, Taiwan

Modtaget: Januar 11, 2013; Accepteret: 25 februar 2013; Udgivet: April 4, 2013 |

Copyright: © 2013 Chien et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af forskningsbevilling fra National Science Rådet, Taiwan (NSC 100-2632-B-040-001-MY3) og en bevilling fra Taipei Medical University-Wan Fang Hospital (bevilge nr. 101swf03 til Dr. Chien og Dr. Yang) . De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Oral pladecellekræft (OSCC), en fælles ondartet kræft i hoved og hals region, er den fjerde mest almindelige mandlige kræft og den sjette hyppigste årsag til kræft dødsfald i Taiwan [1]. Udviklingen af ​​OSCC er en flertrinsproces kræver akkumulering af multiple genetiske ændringer, påvirket af en patients genetiske prædisposition og miljømæssige påvirkninger, herunder alkohol og tobaksforbrug, betel-quid tygning, kronisk inflammation og viral infektion [1] – [6 ]. Ekspression af et gen kan være påvirket af en enkelt-(SNP) placeret i promotoren eller andre regulatoriske regioner af genet, og produktionen eller aktiviteten af ​​dens translaterede protein moduleres yderligere. SNP’er, som er den mest almindelige type af DNA sekvensvariation, opstår, når et enkelt nukleotid i den delte sekvens af et gen afviger mellem medlemmer af en art eller parrede kromosomer i et individ, og menes at være forbundet med udviklingen af ​​visse sygdomme [7]. Genotypebestemmelse-relaterede SNP’er kan være en enkel og værdifuld metode til at forudsige risikoen for og prognose af cancer. For at belyse den komplekse proces carcinogenese og forbedre det videnskabelige grundlag for forebyggende indsatser, identifikation af større gener relateret til modtagelighed for OSCC bør være en prioritet og effektive metoder til at udføre.

Mange tidligere undersøgelser viste, at tumor-associerede angiogenese og lymfangiogenese spiller afgørende roller i tumorudvikling og angiogene og lymfangiogene aktiviteter er ofte korreleret med tumorvækst, regional lymfe-node metastase, fjernt metastase, og prognosen hos patienter med maligne neoplasmer [8] – [10]. Det vaskulære endotel vækstfaktor (VEGF) familie af proteiner modulerer mange endotelcellefunktioner, specielt i forbindelse med vaskulogenese og angiogenese [11]. VEGF-A, det første beskrevne medlem af VEGF-familien, inducerer angiogenese ved at aktivere de relaterede tyrosinkinasereceptorer, VEGF-R1 og VEGF-R2, på endotelceller [11], [12]. Mens VEGF-A spiller en afgørende rolle i tumorangiogenese, blev VEGF-C karakteriseret som en væsentlig lymfangiogene faktor, der fremmer cancermetastase [13] – [15]. VEGF-C er en ligand for både VEGF-R3 og VEGF-R2, men har en højere affinitet for VEGF-R3 [12]. VEGF-R3 er primært udtrykkes af lymfatiske endotelceller. VEGF-C forårsager phosphorylering af VEGF-R3, hvilket fører til PI3K-afhængig Akt aktivering og proteinkinase C (PKC) -afhængig aktivering af p42 /p44 mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) pathway, og dermed beskytte lymfatiske endotelceller fra apoptose og stimulere proliferation og migration

in vitro

[16]. Endvidere blev det for nyligt vist, at VEGF-R3 også kan drive angiogenese [17], [18]. Den angiogene VEGF-R3 signal er overvejende aktiv i fastsættelsen af ​​angiogen invasion af væv, såsom det forekommer med tumorer. VEGF-R3 potentierer virkningerne af VEGF-R2 og kan opretholde angiogenese, selv i nærvær af VEGF-R2-inhibitorer [18]. Disse undersøgelser fremhævede signifikant biologisk rolle VEGF-C /VEGF-R3 aksen i vaskulære endotelceller

Talrige undersøgelser viste, at VEGF-R3 også udtrykkes i en række humane maligniteter [19] -. [22 ], og dette fænomen blev rapporteret at være en mulig prædiktiv faktor til at bestemme den kliniske vurdering, idet den er korreleret med lymfe-node metastase eller dårlig prognose hos patienter med prostatacancer, endometrisk carcinoma, OSCC, og ikke-småcellet lungekræft [ ,,,0],20], [23] – [25]. Funktionen og molekylære mekanisme af VEGF-C /VEGF-R3 aksen i cancerceller, er imidlertid ikke godt forstået. Tidligere undersøgelser viste, at tyrosinphosphorylering af VEGF-R3 i cancerceller stimulerer celleproliferation i Kaposis sarkom, malignt mesotheliom, leukæmi og gastrisk cancer [22], [26] – [28]. Andre og os selv viste, at aktivering af VEGF-C /VEGF-R3 signalering i kræftceller øger celle mobilitet og invasionsevne og bidrager til at fremme kræft-celle metastaser [20], [27], [29]. Disse resultater, tilsammen indikerer vigtigheden af ​​VEGF-C signalering i tumor progression (vækst, invasion, og metastase) ved at handle direkte på tumorceller.

Virkninger af

VEGF-A

polymorfi på menneskets kræft modtagelighed er veldokumenteret [30] – [33], men roller

VEGF-C

gen SNPs og miljømæssige kræftfremkaldende stoffer i oral cancer modtagelighed og kliniske funktioner forbliver dårligt undersøgt. I denne forskning blev en case-kontrol undersøgelse udført på fem SNPs, som er placeret i intron eller nedstrøms for

VEGF-C

gen. Nogle af disse SNPs blev rapporteret at være korreleret med risiko for præeklampsi [34], osteonekrose af lårbenshovedet [35], eller overlevelsesraten med ovariecancer [36]. I denne undersøgelse, analyserede vi foreninger blandt

VEGF-C

gen SNPs, risikofaktorer miljø faktorer og kræft i mundhulen modtagelighed. Til vores viden, dette er den første undersøgelse, der klart viser betydelige sammenslutninger af

VEGF-C

polymorfier med oral carcinogenese.

Materialer og metoder

Emner og Prøvetagning

i 2007-2011 har vi rekrutteret 470 mandlige patienter (gennemsnitsalder på 54,0 ± 11,3 år) på Chung Shan Medical University Hospital i Taichung, Changhua Christian Hospital og Show Chwan Memorial Hospital i Changhua, Taiwan som en sag gruppe. For kontrolgruppen, valgte vi tilfældigt 426 ikke-kræft individer (gennemsnitsalder på 50,5 ± 13,9 år), der besøgte de samme hospitaler og dermed var fra det samme geografiske område. For begge tilfælde og kontroller, brugte vi et spørgeskema til at indhente oplysninger eksponering om betel-quid tygge, tobak, og alkoholforbrug. Medicinsk information af de sager, herunder TNM klinisk iscenesættelse, den primære tumor størrelse, lymfeknude involvering, og histologiske klasse, blev opnået fra deres journaler. Oral-cancer patienter klinisk iscenesat på tidspunktet for deres diagnose i henhold til TNM af amerikanske Blandede Cancer (AJCC). Tumor differentiering blev undersøgt af en patolog ifølge AJCC klassificering. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of Chung Shan Medical University Hospital og informeret skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen blev opnået fra den enkelte.

Udvælgelse af VEGF-C Polymorphisms

I dbSNP database, har over 60 SNPs blevet dokumenteret i intron eller nedstrøms for

VEGF-C

gen region. For at opnå tilstrækkelig magt til vurdering af potentialet forening, vi undersøgte rs3775194, rs11947611, rs1485766, rs7664413 og rs2046463, dem med mindre allelfrekvenserne ≥ 5%. Desuden er disse SNP’er af

VEGF-C

gen blev selekteret i denne undersøgelse, da disse SNP blev fundet i cancerpatienter.

Genomisk DNA Extraction

Genomisk DNA blev ekstraheret under anvendelse af QIAamp DNA blod mini kits (Qiagen, Valencia, CA, USA) ifølge producentens instruktioner. Vi opløste DNA i TE-buffer (10 mM Tris ved pH 7,8 og 1 mM EDTA) og derefter kvantificeres det ved måling af den optiske densitet ved 260 nm. Det endelige præparat blev opbevaret ved -20 ° C, og bruges til at skabe skabeloner til polymerasekædereaktion (PCR).

Real-time PCR

diskrimination af rs3775194 allele, rs11947611, rs1485766 , rs7664413 og rs2046463 polymorfier af

VEGF-C

gen blev vurderet med ABI StepOne ™ Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) og analyseret ved hjælp af SDS v3.0 software (Applied Biosystems) med TaqMan-assayet. De FAM-primere, der anvendes til analyse af rs3775194, rs11947611, rs1485766, rs7664413 og rs2046463 gener polymorfier blev designet som FAM-5’ATTTAGCACTATTAACTTCAAG; FAM-5′-TTACTTTTGAGAATGTCA; FAM-5′-CTTTTTGATTGCAGTGTTA; FAM-5′-CTTTACTATACTTTACTTGG og FAM-5’TTTAGCACACGGTTTAGT hhv. Det endelige volumen for hver reaktion var 5 pi, indeholdende 2,5 pi TaqMan Genotypebestemmelse Master Mix, 0,125 pi TaqMan probe mix, og 10 ng genomisk DNA. Real-time PCR omfattede en indledende denatureringstrin ved 95 ° C i 10 minutter, efterfulgt af 40 cykler ved 95 ° C i 15 s og 60 ° C i 1 min.

Statistiske analyser

Forskelle mellem grupper blev betragtet som signifikante, hvis

s

værdier var 0,05. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev vurderet ved hjælp af en goodness-of-fit

Χ

2

-test for biallelmarkører. Mann-Whitney

U

-test og Fishers eksakte test blev anvendt til at sammenligne forskellene i de demografiske karakteristiske fordelinger mellem den raske kontrolgruppe og mundtlige-kræftpatienter. De justerede odds ratio (AORs) og 95% konfidensintervaller (CIS) i foreningen af ​​genotypefrekvenser med risiko og klinisk-patologiske karakteristika blev estimeret ved hjælp af flere logistiske regressionsmodeller efter kontrol for andre kovariater. Vi analyserede alle data med statistiske Analytic System (SAS Institute, Cary, NC, USA) software (vers. 9.1, 2005) til Windows.

Resultater

Den statistiske analyse af demografiske karakteristika er vist i tabel 1. Der var signifikante forskelle i fordelingerne af betel-quid tygge (

s

0,001), alkoholforbrug (

s

0,001), og tobak (

s

0,001) mellem kontrolpersoner og mandlige OSCC patienter. For at mindske mulig interferens af miljøfaktorer, blev AORs med 95% CIs anslået af flere logistiske regressionsmodeller efter kontrol for andre kovariater i hver sammenligning.

I vores rekrutteret kontrolgruppe, frekvensen af ​​

VEGF-C

rs3775194 (

s

= 0,844, χ

2 værdi: 0,039), rs11947611 (

s

= 0,148, χ

2 værdi: 2,090) , rs1485766 (

s

= 0,566, χ

2 værdi: 0,329), rs7664413 (

s

= 0,115, χ

2 værdi: 2,478), og rs2046463 (

s

= 0,115, χ

2 værdi: 2,478) var i Hardy-Weinberg ligevægt, hhv. Den rekonstruerede koblingsuligevægt (LD) plot af de fem SNP’er er vist i figur 1. Vi bestemt en observerede haploblock hvor rs7664413 og rs2046463 viste 100% bindingsuligevægt i vores undersøgelse. Genotype fordelinger og sammenslutninger mellem kræft i mundhulen og

VEGF-C

gen polymorfier er vist i tabel 2. Alleler med den højeste fordeling frekvens for rs3775194, rs11947611, rs1485766, rs7664413, og rs2046463 gener af

VEGF-C

i begge vores rekrutteret mandlige patienter oral-cancer og sund kontrol henholdsvis var homozygote for G /G, heterozygot for A /G, heterozygote for C /A, homozygot for C /C, og homozygot for A /A. Efter justering for flere variable, var der ingen signifikant forskel i at have oral cancer hos personer med rs3775194, rs11947611, og rs1485766 polymorfier af

VEGF-C

gen i forhold til vildtype (WT) individer. Men patienter med

VEGF-C

polymorfe rs7664413 TT genotyper udviser signifikant (

s

0,05) højere risiko for 2.541- (95% CI = 1.071~6.027), for at have OSCC sammenlignet med deres tilsvarende WT homozygoter. Desuden blev et lignende resultat også observeret hos forsøgspersoner med

VEGF-C

polymorfe rs2046463 (tabel 2).

Den ene observerede haploblock, og den parvise LD foranstaltning D ‘.

Interaktion effekter mellem miljømæssige risikofaktorer og genetiske polymorfier af

VEGF-C

er vist i tabel 3 og 4. Blandt 611 rygere, personer med mindst én C allel af rs3775194, et g allel af rs11947611, on en allel af rs1485766, eller en T-allel af rs7664413, og betel-møtrik-tygge vane havde respektive risici for 14,501-fold (95% CI: 6.899~30.479), 19.030- (95% CI : 9.239~39.197), 15.676- (95% CI: 7.413~33.150), og 24.220- (95% CI: 11.601~50.566) for at have kræft i mundhulen. Personer med enten mindst et C-allel af rs3775194, en G allel af rs11947611, on En allel af rs1485766 eller en T allel af rs7664413 eller som tygges betelnød havde respektive risici ved 11.688- (95% CI: 6.534~20.907), 2,827 – (95% CI: 1.491~5.360), 2.670- (95% CI: 1.302~5.473), og 7,241 gange (95% CI: 3.981~13.172) for at have kræft i mundhulen i forhold til personer med WT homozygote, der ikke tygge møtrik (tabel 3). Ligeledes blandt 461 betel-quid forbrugere, patienter med

VEGF-C

polymorfe rs3775194, rs11947611 eller rs7664413, gener og der røg havde tilsvarende risici for 2.695- (95% CI: 1.270~10.750), 8.066- ( 95% CI: 2.250~28.913), og 18,100 gange (95% CI: 5.427~60.369) for at have kræft i mundhulen sammenlignet med betel-quid chewers med WT-genet, som ikke røg (tabel 4). I lyset af ovenstående resultater, foreslår vi, at

VEGF-C

gen polymorfier har en stærk indvirkning på oral-kræft modtagelighed i betel-møtrik og /eller rygning forbrugerne.

Vi nærmere haplotyperne til at vurdere den samlede effekt af de fem polymorfier på oral-kræft modtagelighed. Distributionsselskaberne frekvenser af

VEGF-C

rs3775194, rs11947611, rs1485766 blev rs7664413, og rs2046463 haplotyper i vores rekrutteret personer analyseret. Der var fem haplotyper med frekvenser på 5% blandt alle tilfælde, den mest almindelige haplotype i kontrollen var GACCA (35,2%), og det blev derfor valgt som reference. Sammenlignet med referencen, to

VEGF-C

haplotyper, GGACA og GACTG, signifikant (

s

0,001) øgede risikoen for OSCC ved 1.568- (95% CI: 1.201~2.046 ) og 1,819 gange (95% CI:. 1.352~2.448), henholdsvis (tabel 5)

for at præcisere, hvilken rolle

VEGF-C

gen polymorfier i oral- kræft clinicopathologic status, såsom TNM klinisk iscenesættelse, primær tumor størrelse, lymfe-knude involvering, og histologiske kvalitet, fordelingen hyppigheden af ​​kliniske status og

VEGF-C

genotypefrekvenser hos patienter oral-cancer blev estimeret. Ingen signifikant sammenhæng mellem rs7664413 gen polymorfier og clinicopathologic status blev observeret (Tabel 6).

Diskussion

Alkoholforbrug, tobaksrygning, og betel-quid tygge er de vigtigste kendte ætiologiske faktorer for oral cancer. I denne undersøgelse blev højere forhold observeret af personer, som havde tygges betel quid og forbrugt alkohol og tobak i gruppen af ​​OSCC patienter (78,9%, 62,8%, og 87,0%, henholdsvis) end kontrolgruppen (21,1%, 43,4%, og 47,4%, henholdsvis), hvilket indikerer, at alkohol og tobak forbrug og betel-quid tygge er stærkt forbundet med øget risiko for kræft i mundhulen. Det er veldokumenteret, at langsigtet tobak og betel-quid forbrug bidrager til kræft i mundhulen [3], [4]. Betel-quid bestanddele kan øge proteinniveauer af c-Fos og c-Jun proto-onkogener [37]. tobaksforbrug også øger udtryk for hypoxi-inducerbare faktor (HIF) -1 [38] og VEGF-C [39] i mundtlige og livmoderhalskræft, hhv. Udsættelse for miljømæssige kræftfremkaldende måske delvist består i etablering eller patogenesen af ​​oral cancer, men stigende evidens for, at genomiske forandringer gradvist ændre cellulære fænotyper og måske mere væsentligt føre celler at udvikle sig fra den præ-neoplastisk stadie til kræft [40]. Det blev rapporteret, at den orale slimhinde af personer med den

murine dobbelt minutter 2 (MDM2)

SNP 309 GG genotype er mere modtagelige for miljømæssig kræftfremkaldende eksponering og resulterer i hurtigere indsættende tumordannelse [41]. En længere allel polymorfi af GT dinukleotid i

hæm oxygenase (HO) -1

promotor og en funktionel polymorfi i

nuklear faktor kappa B1 (NFKB1)

promotor er begge relateret til risikoen af betel-quid-relaterede OSCC [42], [43]. Polymorfier af adskillige gener blev identificeret som værende forbundet med risiko for oral cancer [44], [45]. Det er klart, at genetiske komponenter kan spille en central rolle i carcinogenese.

VEGF-C ofte identificeret i tumorvæv inden i hoved og hals pladecellekarcinom, og den brede ekspression af VEGF-C /VEGFR-3 akse i hoved og hals pladecellekarcinom antyder involvering i tumor lymfangiogenese og angiogenese, fremme tumorvækst, og formering af kræftceller [46]. Data i tabel 2 viser, at personer med

VEGF-C

polymorf rs7664413 TT eller rs2046463 GG genotype har højere risiko for OSCC forhold til WT-genotype. Selvom den funktionelle betydning af disse to SNP’er ikke er blevet testet eksperimentelt, foreslås en associering med risiko for oral cancer baseret på placeringen af ​​de analyserede varianter. Men i visse gener kan en SNP opstår i kodning, promotor eller regulatoriske region har funktionelle konsekvenser.

rs7664413 SNP blev placeret på intron fem flankerende region (-33 nt opstrøms) i

VEGF-C

genet. Mange alternativ splejsning cis-regulerede elementer er placeret i denne region [47]. Vi fandt endvidere, at rs7664413 SNP var placeret i en sekvens af en formodet exon splejsning lyddæmper (offentlige arbejdsformidlinger, [TAAGGTATA]). PESSs er cis-regulatoriske elementer, der hæmmer brugen af ​​tilstødende splejsningssites ved at handle gennem interaktion med medlemmer af den heterogene nukleare ribonucleoprotein (hnRNP) familie og ofte bidrager til alternativ splejsning (AS). PESSs regulere AS ved at rekruttere faktorer, der direkte griber ind i splejsning maskiner [48]. For eksempel hnRNP I /PTB binder mange exon splejsning lyddæmpere og synes at blokere adgangen til splejsning maskiner gennem protein multimerisering [49]. Andre beviser understøtter denne observation omkring to splejsning varianter (ENST00000280193 og ENST00000507638) rapporteret i Ensemble database (vers. GRCh37). En koder for det funktionelle VEGF-C-protein (NM_005429, 420 aminosyrer), men den anden kun behandler transkripter (CF128431, uden proteinproduktion, EST stammer fra chondrosarcoma lungemetastase cellelinier). Disse data tyder på, at rs7664413 SNP kan påvirke

VEGF-C

mRNA splejsning. Dog er yderligere specielt designet studierne for at kontrollere virkningerne og underliggende mekanisme af polymorf rs7664413 på præ-messenger-RNA splejsning.

rs2046463 SNP var placeret nedstrøms for

VEGF-C

gen, men nærliggende rs7664413 (nedstrøms 5008 nt). Som figur 1 viser, vi bestemt en LD haploblock består af rs7664413 og rs2046463, som sandsynligvis repræsenterer afhængige genetiske signaler, der påvirker risikoen for OSCC, mens andre SNP’er er uden for haploblock. Det er imidlertid nødvendigt, detaljerede underliggende mekanisme, der skal kontrolleres af en anden veltilrettelagt eksperiment.

Fortolkninger af denne undersøgelse er begrænset, fordi oplysninger om visse oral-cancer risikofaktorer, såsom marihuana (hash) rygning, medicinsk nikotin brug og arvelighed og familiære risici, var ikke tilgængelige for de rekrutterede prøver, og denne begrænsning kan begrænse justeringen af ​​disse muligvis forstyrrende faktorer. I denne undersøgelse, men de vigtigste risikofaktorer for kræft i mundhulen, af alkohol og tobak forbrug og betel-quid tygge, blev justeret efter for at vurdere virkningerne af gen-polymorfier på klinisk-patologisk udvikling af OSCC. I en kommende undersøgelse, øge prøven nummer og tager flere OSCC risikofaktorer i betragtning i analysen kan præcist validere disse resultater.

Sammenfattende

VEGF-C

polymorf rs7664413 TT eller rs2046463 GG genotype kan øge risikoen for OSCC.

GGACA

eller

GACTG

haplotype af de fem

VEGF-C

SNP’er (rs3775194, rs11947611, rs1485766, rs7664413, og rs2046463) kombineret viste også en høj risiko association med OSCC. Vores resultater tyder på, at

VEGF-C

rs7664413 og rs2046463 polymorfe genotyper og haplotype

GGACA

eller

GACTG

af de fem

VEGF-C

SNPs beskrevet ovenstående kan bidrage til at forudsige modtageligheden for OSCC.