PLoS ONE: Kræft Associated E17K Mutation Årsager Rapid Konformationel Drift i Akt1 pleckstrin Homologi (PH) Domæne

Abstrakt

Baggrund

Akt1 (v-akt murine tymom viral onkogen homolog 1) kinase er et af de hyppigst aktiverede spredt og overlevelse vej af kræft. For nylig er det blevet vist, at E17K mutation i pleckstrin Homologi (PH) -domæne af Akt1- protein fører til cancer ved at amplificere phosphorylering og membran lokalisering af protein. Mutanten har vist modstand mod Akt1 /2-inhibitor VIII lægemiddelmolekyle. I denne undersøgelse har vi vist de detaljerede strukturelle og molekylære konsekvenser forbundet med aktiviteten regulering af mutant protein.

Metoder

docking score udstillet betydeligt tab i samspillet affinitet til Akt1 /2-hæmmer VIII lægemiddelmolekyle. Desuden de molekylære dynamik simulation undersøgelser fremlagt en dokumentation for hurtig konformationel drift observeret i mutant struktur.

Resultater

Der var ingen stabilitet tab mutant sammenlignet med indfødte struktur og den store kation-π interaktioner blev også påvist at blive tilbageholdt. Endvidere er de aktive rester involveret i membranlokaliseringen af ​​protein udviste signifikant stigning i NHbonds dannelse i mutant. Stigningen i NHbond dannelse i aktive rester tegner sig for den 4-fold stigning i membranlokaliseringen potentiale protein.

Konklusion

Det samlede resultat foreslog, at selv om mutationen ikke inducerede nogen stabilitet tab i struktur, kan de dermed forbundne patologiske konsekvenser opstået på grund af den hurtige konformationelle driver observeret i mutant Akt1 PH domæne.

Generelt betydning

den metode implementeret og de opnåede resultater i dette arbejde vil lette at bestemme centrale molekylære mekanismer i kræft-associerede mutationer og i at designe deres potentielle drug-hæmmere

Henvisning:. Kumar A, Purohit R (2013) Cancer Associated E17K Mutation Årsager Rapid Konformationel Drift i Akt1 pleckstrin Homologi (PH ) Domæne. PLoS ONE 8 (5): e64364. doi: 10,1371 /journal.pone.0064364

Redaktør: Reiner Albert Veitia, Institut Jacques Monod, Frankrig

Modtaget: Januar 30, 2013; Accepteret: April 12, 2013; Udgivet: 31 maj, 2013