PLoS ONE: prognostiske værdi af Basic fibroblast vækstfaktor (bFGF) i Lung Cancer: En systematisk gennemgang med metaanalyse

abstrakt

Baggrund

basisk fibroblastvækstfaktor (bFGF) er kendt for at stimulere angiogenese og dermed at påvirke proliferation, migration og overlevelse af tumorceller. Mange undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem menneskets bFGF overekspression og overlevelse i patienter med lungecancer, men resultaterne har været blandede. For systematisk at opsummere den kliniske prognostiske funktion bFGF i lungekræft, vi udførte dette systematiske review med metaanalyse.

Metode

Der blev identificeret ved en elektronisk søgning af PubMed, EMBASE, China National Viden Infrastruktur og Wanfang databaser, herunder publikationer før toAugust 2014. Pooled hazard ratio (HR) for samlet overlevelse (OS) blev sammen og kvantitativt analyseret af meta-analyse.

Resultater

Toogtyve undersøgelser (n = 2154) blev evalueret i meta-analysen. Kombineret HR foreslog, at bFGF overekspression haft en negativ indvirkning på overlevelsen af ​​patienter med lungekræft (HR = 1.202,95% CI, 1,022-1,382). Vores undergruppe analyse viste, at den kombinerede HR evaluere bFGF udtryk på OS i operabel ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) var 1,553 (95% CI, 1,120-1,986); den kombinerede HR i småcellet lungecancer (SCLC) var 1,667 (95% CI, 1,035-2,299). Der var ingen signifikant effekt af bFGF udtryk på overlevelse i avanceret NSCLC.

Konklusion

Denne meta-analyse viste, at bFGF overekspression er en mulig indikator for dårligere prognose for patienter med operabel NSCLC og SCLC, men er ikke forbundet med resultatet i fremskreden NSCLC. Dataene tyder på, at høj bFGF-ekspression er stærkt relateret til dårlig prognose. Ikke desto mindre, mere høj kvalitet undersøgelser bør udføres for at give yderligere bevis for den prognostiske værdi af bFGF i lungekræft

Henvisning:. Hu M, Hu Y, han J, Li B (2016) prognostiske værdi af Basic fibroblast vækstfaktor (bFGF) i Lung Cancer: En systematisk gennemgang med metaanalyse. PLoS ONE 11 (1): e0147374. doi: 10,1371 /journal.pone.0147374

Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN

Modtaget: December 1, 2014 Accepteret: 4 januar 2016; Udgivet: 29 Jan 2016

Copyright: © 2016 Hu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er blevet et stort problem for folkesundheden i hele verden. Prognosen for patienter med lungecancer er fattige, med en samlet 5-års overlevelse på ca. 15%, og en lille forbedring er sket i de seneste årtier [1,2]. Desuden er der en undergruppe af patienter, der har en særligt dårlig prognose, selv blandt dem på samme stadium af sygdommen. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er en heterogen sygdom: dens naturlige historie er enestående i hver patient, som tumor-relaterede heterogenitet, herunder histologiske og molekylære karakteristika, påvirker behandlingsresultater. Der er et presserende behov for pålidelige indikatorer for at tilføje prognostisk information og generere personlig behandling i tillæg til den aktuelt anvendte tumor, node, metastase (TNM) iscenesættelse system.

Angiogenese, som er dannelsen af ​​nye blodkar fra endotelet i eksisterende vaskulatur, spiller en central rolle i tumorvækst, progression og metastase [3]. En række angiogene faktorer er overudtrykt i tumorer, såsom vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og dets receptorer, fibroblastvækstfaktor (FGF) og dets receptorer, hepatocytvækstfaktor (HGF), interleukiner (ILS-1, 6 og 8 ) og stromal celleafledt faktor 1, transformerende vækst factorβ (TGFp) og endothelin [4]. Der er 18 mammale FGF ligander og 4 FGF-receptorer (FGFR1-4) [5,6]. Basisk FGF (bFGF), også kendt som FGF-2, er den mest omfattende undersøgt peptid. bFGF er i stand til at binde FGFR1, FGFR2, og FGFR3, hvilket fører til auto-phosphorylering af intracellulære tyrosinrester, der er involveret i anstiftelse tumorcelleproliferation og invasion i forskellige tumortyper [7]. Ekspressionen af ​​MMP-1, HGF, Bcl2, survivin, MMP-9 og MMP-13 er opreguleret gennem bFGF og resulterer i en gevinst på invasive og anti-apoptotiske egenskaber [8-11]. Deregulering af FGF-signalering i tumorer er blevet rapporteret i forskellige tumortyper. En række undersøgelser har undersøgt den prognostiske værdi af bFGF i lungecancerpatienter, men resultaterne var modstridende, og derfor en konsensus ikke er nået. Vi fandt ingen meta-analyse af data om korrelationen af ​​bFGF udtryk med overlevelse i patienter med lungecancer. Således besluttede vi at foretage en meta-analyse for at undersøge sammenhængen mellem bFGF overekspression og samlet overlevelse (OS) i lungekræft, for at kaste lys over personlig terapi af patienter med lungecancer.

Materialer og metoder

Søg strategi og udvælgelseskriterier

Vi søgte PubMed, EMBASE, China National Viden Infrastruktur og Wanfang databaser for relevante artikler offentliggjort op til den 1. august, 2014. Søg nøgleordene inkluderet “grundlæggende fibroblast vækstfaktor” “bFGF”, “FGF-2”, “lungekræft”, og “prognose eller overlevelse eller resultat”. De ved de potentielt støtteberettigede undersøgelser citerede referencer blev også manuelt kontrolleret. Støtteberettigede artikler blev udvalgt med følgende kriterier: (1) undersøgelser vurderede lungekræftpatienter; (2) association mellem bFGF og overlevelse blev vurderet; (3) bFGF blev dikotomiseret som en kategorisk variabel; (4) forsøg var fuldt udgivet som en fuldstændig undersøgelse på engelsk eller kinesisk til dataindsamling; (5) kun den mest komplette eller den seneste forskning var inkluderet i tilfælde af flere publikationer. I sidste ende blev 22 studier med 2154 patienter, der indgår i meta-analyse (figur 1).

Data udvinding og kvalitetsvurdering

Hver enkelt artikel blev revideret uafhængigt af to efterforskere (MMH og YH). Uoverensstemmelser blev anerkendt og fuldt diskuteret. Dataene blev hentet fra fuld tekst, herunder første forfatter, udgivelsesår, Tidende offentliggørelse, patient kilde, størrelsen af ​​kohorten, studie design, sygdom fase, histologi, testmetode, oplysninger om de vigtigste reagenser, cutoff værdi, tidspunkt for opfølgning og overlevelsesdata. Hvis forfattere rapporteret både univariate og multivariate overlevelse analyseresultater blev sidstnævnte indgår i vores analyse. Kvalitet vurdering blev foretaget af to forskere uafhængigt af hinanden, ved hjælp af en kvalitet score ifølge Steele metode [12], som er den metodiske omfanget af biologiske prognostiske faktorer, der anvendes for lungekræft, som Europa-Lung Cancer arbejdsgruppe (ELCWP). Fire kategorier er scoret, herunder videnskabelig design, laboratorium metode, generaliserbarhed og analyse. Afsluttende scoringer blev udtrykt i procent, med højere værdier indikerer en bedre metode.

Statistiske metoder

Nonparametric tests (Mann-Whitney test) blev anvendt til at sammenligne fordelingen af ​​kvalitetsresultater i overensstemmelse med værdien af en diskret variabel. Til kvantitativ aggregering af overlevelsesresultaterne, hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervaller (CI) blev anvendt som effektivværdier at måle effekterne af bFGF overekspression på overlevelse af patienter med lungecancer. For undersøgelser uden offentliggjorte HRs eller 95% CIs, forsøgte vi at kontakte forfatterne anmoder flere detaljer, men fik ingen svar. Derfor anvendte vi en udbredte metode til at estimere timer og 95% CIs [13]. Statistisk heterogenitet blandt inkluderede studier blev vurderet ved brug I

2 og Cochran Q statistik. For jeg

2 statistik, heterogenitet blev tolket som fraværende (I

2 25%), moderat (I

2 = 25% -50%), eller ekstrem (I

2 = 50 % -100%). For Q-statistik, s 0,10 blev betragtet som statistisk signifikant for heterogenitet. Hvis betydelig heterogenitet blev betegnet med en p-værdi 0,10, blev tilfældige effekter modeller bruges til at rapportere HRs; ellers fastsat-effects modeller anvendes til at estimere poolede HR, når der blev observeret nogen væsentlig heterogenitet. Konventionelt en samlet HR 1 indebar værre overlevelse for gruppen med øget bFGF udtryk. For at validere robusthed resultaterne meta-analyse, vi udførte følsomhedsanalyse ved at fjerne en undersøgelse efter tur. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af Begg test. Undergruppe analyse blev udført for at undersøge indflydelsen af ​​histologisk type, sygdomsstadie og studere design på resultater. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA-version 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). En p. 0,05 (tosidet) blev anset for at være statistisk signifikant

Resultater

Støtteberettigede undersøgelser

I alt 22 undersøgelser [14-35] udgivet mellem 1996 og 2014 var berettiget til denne meta-analyse, herunder NSCLC og småcellet lungecancer (SCLC). Det samlede antal patienter inkluderet var 2154, der spænder fra 31 til 335 patienter pr studie (betyde, 98). De vigtigste karakteristika for de 22 berettigede publikationer er angivet i tabel 1.

IHC, immunhistokemi; ELISA, enzymbundet immunosorbent assay; AC, adenocarcinom; SCC, pladecellecarcinom; Ikke-SCC, ikke pladecellecarcinom; HR, hazard ration; ED, omfattende-stadie sygdom; LD, begrænset disease-stadiet; NA, ikke finder anvendelse, NSCLC, ikke-småcellet lungekræft; SCLC, småcellet lungekræft.

Disse publikationer fulgte flere forskellige patientkohorter. Blandt de 22 studier, 4 undersøgelser omfattede SCLC patienter, mens 18 undersøgelser omfattede NSCLC patienter. De NSCLC grupper indeholdt enten alle lungekræft undertyper (n = 12), adenocarcinomer (n = 3), pladecellecarcinomer (SCC) (n = 1) eller ikke-pladecarcinomer (n = 2). Tolv undersøgelser i NSCLC gruppe omfattede betjenes NSCLC patienter, mens 4studiesincludedadvanced NSCLC patienter. I de inkluderede studier, 10 studier anvendte immunhistokemisk (IHC) og 12 studier brugte ELISA til at bestemme bFGF udtryk. Fem undersøgelser blev designet prospektivt og 17 undersøgelser blev designet med tilbagevirkende kraft. I 14 ud af de 22 studier viste bFGF overekspression ingen statistisk signifikant effekt på OS, en indikator for dårlig prognose i 7 studier, og kun en undersøgelse identificerede det som en indikator for længere OS.

Kvalitetsvurdering

Den samlede globale score varierede fra 45% til 71,25%, med et gennemsnit på 57,5%. Vedrørende den globale score, var der ingen statistisk signifikant forskel mellem 8 signifikante studier og 14 ikke-signifikante undersøgelser (gennemsnit på 58,9% mod 56,8%, p = 0,608). Ingen statistisk signifikant forskel blev vist mellem asiatiske og ikke-asiatiske undersøgelser i overensstemmelse med den globale score (gennemsnit på 54,4% mod 59,6%, p = 0,105). Ligeledes var der ingen forskel i behandlingen af ​​metoden (ELISA versus IHC) eller histologi typen (NSCLC versus SCLC) (gennemsnit på 58,4% mod 56,4%, p = 0,468; gennemsnit af 57,5% mod 57,4%, p = 1,00, tabel 2 ). På grund af den manglende forskel mellem grupperne klassificeret af de variabler ovenstående, vi udført en kvantitativ sammenlægning af alle overlevelse resultater.

Score distributioner udtrykkes af middelværdier. IHC, immunhistokemi; ELISA, enzymbundet immunosorbent assay; NSCLC, ikke-småcellet lungekræft; SCLC, småcellet lungekræft; Signifikant betydelig prognostisk faktor for overlevelse (P 0,05); Ikke-signifikant, ikke signifikant prognostisk faktor for overlevelse (P 0,05).

Meta-analyse

heterogenitet af udvalgte undersøgelser blev undersøgt i henhold til den I

2 statistik og p-værdien. Moderat heterogenitet blev fundet i alle de støtteberettigede studier (I

2 = 31,03%, p = 0,073) med en samlet HR på 1,025 (95% CI, 0,872-1,179) som beregnet af tilfældige effekter model. Følsomhed analyse blev udført for at undersøge heterogenitet (figur 2). Den IHC undersøgelse fra Behrens

et al

., Som undersøgte bFGF udtryk i pladecarcinom, var den vigtigste kilde til heterogenitet [31]. Ingen heterogenitet blev fundet blandt de andre undersøgelser, når den undersøgelse, som Behrens

et al

. blev udelukket (I

2 = 0%, p = 0,630). Den faste effekter model blev anvendt til at beregne HR af de resterende 21 studier. Den kombinerede HR evaluere bFGF overekspression på OS var 1,202 (95% CI, 1,022-1,382, figur 3). Resultaterne viste, at høj bFGF-ekspression blev forbundet med dårlig OS i lungekræft. Desuden blev undergruppe analyse udført i overensstemmelse med den histologiske type (NSCLC versus SCLC). HR til OS begunstiget patienter med lav bFGF udtryk i SCLC (HR = 1,667, 95% CI, 1,035-2,299, jeg

2 = 0%), mens bFGF udtryk ikke påvirke OS i NSCLC koncernen som helhed ( HR = 1,16, 95% CI, 0,973-1,348, jeg

2 = 0%, figur 4). Derudover var der ingen beviser for heterogenitet i nogen af ​​grupperne. I undergruppen med NSCLC, høj bFGF udtryk angivet dårligere prognose, når tumoren blev behandlet på en operabel stadie (HR = 1,553, 95% CI, 1,120-1,986, jeg

2 = 0%), men det havde ingen indflydelse på fremskredent stadium (HR = 1,060, 95% CI, 0,828-1,293, jeg

2 = 0%, figur 5). Desuden gennemførte vi undergruppe analyse ifølge studere design. Ingen heterogenitet blev fundet i nogen af ​​grupperne. Den kombinerede HR evaluere bFGF overekspression på OS i retrospektive studier var 1,37 (95% CI 1,07-1,67). Men i prospektive studier, bFGF overekspression viste ikke indflydelse på overlevelse (HR = 1,11, 95% CI 0,89-1,33, Fig 6).

Vejviser

offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot blev udført for at vurdere publikationsbias i denne meta-analyse. Kvalificerede studier undersøger patienter med NSCLC i en operabel fase og SCLC gav en Begg test score på p = 0,938 og p = 0,849 henholdsvis. Ingen indlysende publikationsbias blev fundet i enten retrospektive eller prospektive undersøgelser (p = 0,787 og p = 0,327 henholdsvis S2 fil).

Diskussion

Emerging data på bFGF signalvejen har udløst flere farmaceutiske virksomheder til at udvikle lægemidler, der er målrettet bFGF og FGFR’er. Bestræbelser på at udvikle anti-FGF eller FGFR agenter er også undervejs i kræftbehandlingen [36], herunder en roman antiangiogenisk bFGF antagonist, som potentielt kunne blokere aktiviteten af ​​flere FGF ligander og receptorer, og udøve både antiangiogene og anti-proliferative virkninger [37 ]. Yderligere kan FGF-FGFR-vejen fungere som en mekanisme af resistens over for anti-VEGF behandling. Snesevis af kliniske forsøg, der udføres til behandling af forskellige kræftformer med brivanib som monoterapi eller i kombination med andre midler [38,39].

SCLC er oprindeligt chemosensitive, men hurtigt tilbagefald med kemoresistens, og har en OS af 5%. I de senere år har flere nye behandlingsformer er udviklet til NSCLC, men ikke så mange som i SCLC. Vores analyse foreslog, at inhibere bFGF-medieret angiogenese også kan være en effektiv behandling for SCLC. Den FGFR inhibitor PD173074 blokerer SCLC vækst

in vitro

in vivo

[40]. BIBF1120 er en ny tredobbelt angiokinase hæmmer, der overvejende blokerer FGFR, VEGF og PDGFR. En fase II-undersøgelse er i gang for at evaluere effekten af ​​BIBF1120 hos patienter med tilbagevendende SCLC.

I denne meta-analyse blev eksplicitte kriterier at screene støtteberettigede studier. Kvalitetsvurdering blev udført uafhængigt af to efterforskere i henhold til ELCWP skala designet til biologiske prognostiske faktorer. Kvantitativ sammenlægning af overlevelse resultater blev udført, da der ikke var nogen signifikant forskel mellem væsentlige og ikke-signifikante undersøgelser ifølge tothe global score. Ligeledes var der ingen forskel i score mellem undersøgelser grupperet ved at undersøge metoder, patientpopulationer eller histologiske typer.

Vi først kombineret 22 støtteberettigede undersøgelser og fandt en HR på 1,025 (95% CI, 0,872-1,179), der angiver at OS var ikke associeret med bFGF udtryk. Der var imidlertid moderat heterogenitet i hele gruppen (I

2 = 31,03%, p = 0,073). En undersøgelse, der fulgte udelukkende SCC patienter viste sig at være den vigtigste kilde til heterogenitet gennem følsomhedsanalyse. Den kombinerede HR og 95% CI ændrede ikke væsentligt, når udelukke noget undersøgelse, men denne ene. Vi sammenlignede denne artikel omhyggeligt med andre, og vi udledes, at der kan være to grunde til denne heterogenitet. Først, adenocarcinom og SCC ikke er homogene, selv om begge er kategoriseret som NSCLC. I dette papir, blev bFGF, FGFR1 og FGFR2 ekspression undersøgt i adenocarcinom og SCC, og høj bFGF-ekspression viste sig at være en god indikator for OS i SCC. Imidlertid var virkningen af ​​bFGF udtryk på adenocarcinom ikke nævnt (uden tekstbeskrivelse, data eller diagram). I de øvrige rapporter, den histologiske type, tilmeldt var NSCLC, ikke-SCC eller adenocarcinom. Derudover metoden til vurdering af de IHC resultater i denne artikel var forskellig fra de andre. Ifølge Behrens

et al

., Blev cytoplasmatisk udtryk og nuklear udtryk beregnes ved forskellige metoder. Nuklear overekspression af FGFR1 og FGFR2 signifikant korreleret med en dårligere resultat. I modsætning hertil cytoplasmatisk overekspression af bFGF og FGFR2 signifikant korreleret med bedre OS. I undersøgelsen af ​​Zhao

et al

. [27], cytoplasmatisk og /eller nuklear farvning i tumorcellerne blev evalueret ved det samme kriterium samtidigt. De resterende 8 artikler brugte IHC at evaluere bFGF-ekspression ifølge den cytoplasmatiske farvningsintensitet af bFGF og /eller procentdelen af ​​bFGF-positive tumorceller. Derfor udelukkede vi Behrens undersøgelse fra den endelige analyse. Der var ingen heterogenitet i de resterende 21 studier (I

2 = 0%, p = 0,630) og den poolede HR var 1,202 (95% CI, 1,022-1,382), hvilket indikerer en dårligere prognose med høj bFGF udtryk. Men i undergrupper med histologiske type og sygdom scenen, bFGF udtryk forblev signifikant associeret med OS i SCLC og betjenes NSCLC, men ikke i avanceret NSCLC.

Vi analyserede også mulige årsager til forskellen mellem operabel NSCLC og avanceret NSCLC . For det første, vi bemærkede, at celler i blodet blev analyseret i de fire studier af avanceret NSCLC, mens der i de ti rapporter om operabel NSCLC blev bFGF udtryk beregnet i tumorvæv. Der er flere mulige kilder til bFGF i blodet, såsom blodplader, mastceller, makrofager og cancerceller [41-44]. bFGF-ekspression i tumoren er en mere direkte og robust indikator for tumorbelastning end perifert blod. Derfor troede vi, at den prognostiske betydning af bFGF udtryk i blod versus tumorvæv kunne redegøre for forskellen i foreningen blandt stadier af NSCLC. For det andet er angiogenese er en vigtig biologisk proces og en forholdsvis tidlig hændelse under lungekræft onkogenese [45]. Ved fremskreden NSCLC, der er mange flere faktorer involveret i angiogenese end i begyndelsen af ​​NSCLC. Derfor vi spekuleret på, at bFGF, som en vigtig angiogenese inducer, kan udøve mere indflydelse i begyndelsen af ​​NSCLC end i fremskreden NSCLC. I 4 artikler om SCLC, var bFGF udtryk i blodet undersøgt, og den kombinerede HR er 1,667 (95% CI, 1,035-2,299, jeg

2 = 0%). Der var dog kun 4 artikler i SCLC gruppe, og hver havde en lille stikprøve, så er der behov for mere veldesignede undersøgelser at drage konklusioner i SCLC.

Identifikationen af ​​en molekylær prognostisk faktor er nødvendig for forbedre forudsigelse af lungekræft prognose; Det kan lette risk-benefit vurdering af behandlingsstrategier individualiseret. Mere intensiv behandling kan være nødvendig for patienter med høj bFGF udtryk for operabel NSCLC og SCLC. En pålidelig identifikation af en angiogen-relateret faktor ville være ønskeligt, ikke blot for risikovurdering, men også til gennemførelse af angiogenese målrettet behandling. I øjeblikket er flere bFGF-FGFR pathway hæmmere underkastet kliniske forsøg, især i NSCLC. Disse agenter rettet mod FGF signalvejen, i kombination med adjuvans eller neoadjvant terapi, kan potentielt forlænge overlevelsen af ​​NSCLC patienter, der gennemgår helbredende kirurgisk resektion.

Begg s tragt plot viste, at offentliggørelse partiskhed ikke var til stede i vores analyse. Dog kunne publikationsbias ikke helt undgås:. Vi begrænset vores analyse til artikler publiceret på engelsk eller kinesisk, som sandsynligvis indført bias, og der kunne have været en publikation bias for positive i negative resultater

Men vores undersøgelsen har flere begrænsninger, som vi ikke kunne forhindre alle potentielle skævhed blandt disse studier. Selvom 21 studier blev inkluderet i den endelige analyse, den gennemsnitlige stikprøvestørrelse var lille (betyde, 98). For artikler, uden HR og 95% CI, kontaktede vi den tilsvarende forfatter, men modtog ikke noget svar. Derfor vi ekstrapoleret disse målinger fra data eller kurver i disse artikler indirekte, som kunne være en anden potentiel kilde til bias. Forskellige metoder til at undersøge bFGF udtryk, primært antistof kilde og koncentration, og tærskel afskæringsværdier kan indføre mere skævhed så godt. IHC er en relativt kompliceret teknik med mange trin og er observatør-afhængig. Desuden har vores meta-analyse af data ikke oplysninger om alder, rygning status, tumor størrelse og andre faktorer, som kunne resultere i confounding bias. Endelig vi medtaget undersøgelser, der dikotomiseret bFGF udtryk i høje og lave udtryk gruppe. Andre undersøgelser, der omfattede bFGF udtryk som en kontinuerlig variabel blev udelukket, fordi data ikke var ekstraherbare.

På trods af de ovennævnte begrænsninger, vores meta-analyse viste, at bFGF overekspression har betydelig indvirkning på overlevelse hos patienter med lungecancer. For operable NSCLC og SCLC-patienter, bFGF overekspression er en ugunstig prognostisk faktor og kan være nyttige i at optimere terapeutiske ordninger. Men har brug for flere undersøgelser, der skal gennemføres for at undersøge den prognostiske værdi af bFGF til andre former for kræft.

Støtte Information

S1 fil. . PRISMA 2009 Tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0147374.s001

(TIF)

S2 Filer. Begg s tragt plot til undersøgelser, der indgår i denne meta-analyse.

Tragt plot til offentliggørelse partiskhed af OS i operabel ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (Figur A i S2 File). Tragt plot til offentliggørelse partiskhed test af OS i småcellet lungecancer (SCLC) (Figur B i S2 File). Tragt plot til offentliggørelse partiskhed test af OS i retrospektive undersøgelser (figur C i S2 File). Tragt plot til offentliggørelse partiskhed test af OS i prospektive undersøgelser (figur D i S2 File)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0147374.s002

(TIF)