PLoS ONE: Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler Brug er forbundet med nedsat risiko for Inflammation-associerede Kræft: NIH-AARP Study

Abstrakt

Baggrund

Kronisk betændelse har været forbundet med kræft , og anvendelsen af ​​ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er) er blevet forbundet med reduceret risiko for flere kræftformer. For yderligere at forfine størrelsen af ​​NSAID-relaterede foreninger, især for kræft relateret til inflammation, såsom alkohol-, Infektion, obesity- og ryge-relaterede kræftformer, såvel som for mindre almindelige kræftformer, vurderet vi brug af NSAID og cancer risiko i et meget stort kohorte. Vi brugte tilbøjeligheden scoringer til at redegøre for potentiel selektionsbias og hypotese, at anvendelse af NSAID er forbundet med nedsat kræfttilfælde.

Metoder

Vi gennemførte en prospektiv undersøgelse blandt 314,522 deltagere i NIH-AARP Kost og Health Study. Personer, der afsluttede den livsstil spørgeskema, som omfattede NSAID brug, i 1996-1997 blev fulgt gennem 2006. Oplysninger om kræfttilfælde blev konstateret ved at linke til kræftregistre og vitale status databaser.

Resultater

i løbet af 2,715,994 person-års opfølgning (median 10,1 årsværk), der var 51,894 hændelse kræftformer. Sammenlignet med ikke-brugere af NSAID, personer, der rapporterede brug i de 12 måneder forud for interviewet havde en signifikant lavere risiko for alle betændelse-relaterede kræft, alkoholrelaterede, infektion-relateret, fedmerelateret, og ryge-relaterede kræftformer [hazard ratio (HR) (95% CI)) 0,90 (0,87-0,93), 0,80 (0,74-0,85), 0,82 (0,78-0,87), 0,88 (0,84-0,92), og 0,88 (0,85-0,92) henholdsvis)].

konklusioner

efter tegner sig for potentiel selektionsbias, viste vores data en omvendt sammenhæng mellem NSAID brug og alkoholrelaterede, infektion-relaterede, fedmerelaterede, og ryge-relaterede kræftformer og støtte hypotesen at betændelse er relateret til en øget risiko for visse kræftformer

Henvisning:. Shebl FM, Hsing AW, Park Y, Hollenbeck AR, Chu LW, Meyer TE, et al. (2014) Ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler Brug er forbundet med nedsat risiko for Inflammation-associerede Kræft: NIH-AARP Study. PLoS ONE 9 (12): e114633. doi: 10,1371 /journal.pone.0114633

Redaktør: John Wallace, University of Calgary, Canada

Modtaget: Juli 18, 2014 Accepteret: 11. november 2014 Udgivet: December 31, 2014

Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed:. Forfatterne bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. Data vil blive stillet til rådighed efter anmodning. Denne undersøgelse involverede mennesker og for at beskytte privatlivets fred for undersøgelsens deltagere, vil anmodninger om data blive revideret af NIH-AARP undersøgelse team. Anmodning om data vedrørende dette PLoS publikation kan rettes til [email protected]~~V. Interesserede forskere kan også besøge studiet hjemmeside for information om kohorten og tilgængelige studier ressourcer. Undersøgelsen hjemmeside er: https://dietandhealth.cancer.gov/index.html

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af Intramural Research Program for NIH, National Cancer Institute. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Inflammation er blevet forbundet med adskillige cancertyper, herunder cancere i colon, lever, mave, og galdeblæren. Inflammation er involveret i kræft initiering, progression, angiogenese, invasion, og metastase og kan være foranlediget af flere faktorer, herunder infektion, rygning, alkoholforbrug, og fedme [1] – [4]. Derfor er det sandsynligt, at NSAID’er kunne dæmpe risikoen for kræft, for hvilke disse årsager til inflammation er risikofaktorer.

Non-steroid antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID) bruge, især af aspirin, er blevet knyttet til reduceret risiko for kræft i flere, [5] – [8], men ikke alle [5] – [11] observationsstudier. Data fra kliniske forsøg med NSAID’er har vist, at NSAID brug kan sænke æggestokkene og tyktarmskræft risiko [12] – [15]. Imidlertid rolle NSAID brug i mindre almindelige cancertyper er uklar på grund af de små antal af disse kræftformer i tidligere undersøgelser. Desuden cancere, der har inflammationsrelaterede årsager til fælles er ikke blevet bedømt samlet. Evaluering disse kræftformer som en gruppe kunne bidrage til at fjerne noget af den usikkerhed fra tidligere studier og belyse rolle NSAID i inflammation-relaterede kræftformer.

Vores mål er at undersøge den rolle, NSAID brug i mindre almindelige kræftform og kræft med tilhørende inflammatoriske årsager (dvs., fedme, infektion, alkohol og rygning). Derfor undersøgte vi sammenhængen mellem indfaldende kræft og selvrapporteret aspirin og ikke-aspirin NSAID i en stor ( 300.000 emner), veltilrettelagt undersøgelse: National Institute of Health-AARP (NIH-AARP) Kost og sundhed Undersøgelse kohorte [16]. I betragtning af den store størrelse af NIH-AARP kohorte, vi var godt-drevne til at undersøge betydningen af ​​NSAID i flere mindre almindelige og inflammation-relaterede kræftformer.

Emner og metoder

Study befolkning

NIH-AARP kohorte blev etableret i 1995-1996 som beskrevet andetsteds [16]. Kort fortalt blev spørgeskemaer sendt til 50-71-årige AARP medlemmer på to storbyområder (Detroit, Michigan, og Atlanta, Georgien) og seks amerikanske stater (Pennsylvania, New Jersey, North Carolina, Louisiana, Florida, og California) ; 18% returnerede baseline spørgeskema. En efterfølgende spørgeskema anmoder om yderligere risikofaktorer, herunder NSAID brug, blev sendt seks måneder senere til deltagere uden selvrapporteret kolon, bryst- eller prostatacancer i baseline spørgeskema.

Etisk godkendelse

Etisk godkendelse af NIH-AARP kost og Health Study blev ydet af National Cancer Institute Special Studies Institutional Review Board. Deltagerne sendt skriftlig tilladelse og undervisningsmaterialer til studiet holdet.

For den aktuelle analyse, vi udelukkede fuldmagter (n = 10.383), personer med kræft konstateret i død rapporten kun (n = 1786), enkeltpersoner med manglende NSAID brug data (n = 3.634), og dem med ingen opfølgning (n = 40). Vores analytiske NIH-AARP kohorte inkluderet 314,522 personer (132,462 mænd og 182,060 kvinder) med data fra baseline og risikofaktorer spørgeskemaer.

Kohorte opfølgning og kræft konstatering

Identifikation af kræfttilfælde.

undersøgelsen forbundet kohorte medlemmer til statslige kræft registreringsdatabasen databaser i de oprindelige otte stater og tre yderligere stater (AZ, NV, og TX) hvor deltagerne tendens til at bevæge sig under opfølgning. Sagen konstatering metode identificeret ca. 90% af alle kræfttilfælde i vores kohorte [17]. For at opdatere deltagernes vital status, blev den årlige sammenkædning af Social Security Administration Død Master og kohorten nået. Yderligere bekræftelse af deltagernes vital status blev bekræftet ved andre metoder, herunder; matcher Social Security Administration Død Master File med National Død Index Plus, postforsendelser og spørgeskemabesvarelser.

NSAID brug vurdering

Deltagerne blev spurgt om deres brug af aspirin (f.eks anacin, Bayer, Bufferin, Ecotrin, Excedrin eller generisk aspirin) og ikke-aspirin (f.eks Advil, Aleve, Anaprox, Clinoril, Feldene, fenoprofen, generiske ibuprofen, Indocin, Indomethacin, Ketoprofen, motrin, naprosyn, Nalfon, Nambumetone, nuprin, Orudis, Piroxicam , Relafen eller Sulindac) smertestillende midler i løbet af de seneste 12 måneder. På spørgsmålet om ikke-aspirin NSAID blev deltagerne instrueret om ikke at medtage acetaminophen, Tylenol, eller andre ikke-NSAID smertestillende midler. For personer rapportering NSAID brug i året forud for den risikofrie faktor spørgeskema, vi definerede hyppigheden af ​​aspirin og ikke-aspirin NSAID brug som følger: månedligt (≤3 gange /måned), ugentlige (≥1 gange /uge) og daglig (≥1 gange /dag). I analysen blev brug af NSAID, aspirin eller ikke-aspirin defineret som ja /nej mens brugshyppighed blev defineret som aldrig, månedlig, ugentlig eller dagligt. Derudover skabte vi et 4-kategori variabel definerende type NSAID brug (ingen NSAID, aspirin-only, ikke-aspirin-only, både aspirin og non-aspirin).

Statistisk analyse

Alle analyser blev udført ved anvendelse af SAS /STAT software, Version 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Vi vurderede associering mellem indfaldende inflammationsrelaterede cancere og brug af enhver NSAID’er, aspirin og ikke-aspirin NSAID. Vi brugte ikke-brugere af eventuelle NSAID som referencegruppe i alle analyser

Vi vurderede overordnet betændelse-relaterede kræftrisiko, og risiko for kræft med specifikke inflammation-relaterede årsager, udtrykkeligt:. Fedme-relaterede kræftformer (esophageal , galdeblæren, colorektal, pancreas-, postmenopausal bryst, endometrie, nyre og skjoldbruskkirtel); infektion kræftformer (hoved og hals, mave, lever, kolorektal, lymfom, anal, og kvindelige kønsorganer) [18], alkoholrelaterede kræftformer (hoved og hals, esophageal, kolorektal, lever og bryst) [19], [20 ], og ryge-relaterede kræftformer (lunge, hoved og hals, esophageal, bugspytkirtlen, og urinblære) [21]. For at undgå omvendt kausalitet, vi udelukkede kræfttilfælde, der blev rapporteret i løbet af det første år af opfølgning og udført følsomhedsanalyse eksklusive kræftformer observeret i de første fem år. Selvom vi manglede oplysninger om angivelse til NSAID brug, vurderede vi potentialet for indikationen skævhed ved at undersøge NSAID brug blandt ikke-diabetikere og personer uden hjertekarsygdomme historie.

Da borgerne ikke blev randomiseret til NSAID brug, NSAID-brugere kunne være systematisk forskellige fra ikke-brugere, hvilket fører til selektionsbias. For at minimere selektionsbias og efterligne eksperimentelt design, vi brugte tilbøjelighed score stratifikationsmetode [22]. Tilbøjeligheden score er sandsynligheden for NSAID brug, som blev beregnet ved hjælp af logistisk regression, således at NSAID brug blev regresseret på baseline karakteristika (tabel 1). Følgelig blev data opdelt i fem omtrent lige store lag med de beregnede tilbøjeligheden scores. Fordi tilbøjeligheden score bør fungere som en afvejning score, vi brugte den standardiserede forskel metoden [23] for at undersøge, om tilbøjelighed score lagdeling afbalanceret fordeling af variable, der anvendes ved beregningen tilbøjelighed score blandt NSAID brugere og ikke-brugere i de fem lag. Den standardiserede forskel blev beregnet som forskellen i middel /andel af variablerne i NSAID og ikke-NSAID brugere divideret med standardafvigelsen af ​​den variable. For at estimere effekten af ​​NSAID brug på kræftrisiko, brugte vi tilbøjelighed score stratificeret proportionel risiko Cox regressionsmodeller til beregning hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS). Denne fremgangsmåde førte til vægtede timer, og tillod de grundlæggende farer afviger blandt tilbøjelighed score lag. Da, køn, race, alder, uddannelse, civilstand, familie historie af kræft, diabetes, alkohol, rygning, selvrapporterede historie for hjertekarsygdomme, og body mass index (BMI) blev anvendt i tilbøjelighed score beregning, disse variabler var ikke inkluderet i Cox modeller undtagen hvis en variabel ikke var afbalanceret efter tilbøjelighed score lagdeling. Ved at bruge tilbøjelighed score lagdeling, vi minimere potentiel skævhed på grund af forskellige fordeling af disse variabler blandt NSAID og ikke-NSAID brugere. Yderligere kovariater, der var specifikke for de enkelte typer af kræft blev sat til Cox modellerne egner sig til denne kræft. For eksempel blev prostatakræft korrigeret for prostata-specifikt antigen (PSA) test, og brystkræft blev justeret for paritet, alder ved første fødsel, alder ved menopause, hormonbehandling (HRT) bruger, HRT varighed, hysterektomier og oophorectomies. For at justere for flere sammenligninger, vi brugte falske opdagelse sats (FDR) metode. FDR justeret p-værdier blev beregnet tillader ikke mere end 0,2 sande nulhypotesen [24]. Tendens blev vurderet ved herunder hyppigheden af ​​NSAID anvendelse som en kontinuert variabel, der går fra 0 til 3, hvor 0 aldrig anvendes, 1 er månedlige brug, 2 er ugentlig anvendelse og 3 er daglig brug.

Resultater

befolkningskarakteristika

i løbet 2,715,994 person-års opfølgning (median 10,1, inter-kvartil range 8.7-10.1 år), 51,894 personer besvarede NSAID brug spørgsmål i livsstil spørgeskema udviklet kræft, og 262.628 ikke. Baseline gennemsnitsalder af undersøgelsens deltagere var 62,9 (SD 5.3) år; 57,9% var mænd, og 93,7% var hvide. Diabetes, hjertesygdomme, slagtilfælde, forhøjet blodtryk, og stadigt rygning blev rapporteret med 8,5%, 13,9%, 1,9%, 43,4% og 63,0%, (Tabel 1). Ca. 86,5% af forsøgspersonerne rapporterede hjælp NSAID; 30% kun anvendes aspirin, 13,4% kun anvendes ikke-aspirin NSAID, og ​​43,0% bruges både aspirin og ikke-aspirin NSAID.

Brug af NSAID, enhver aspirin, og enhver ikke-aspirin NSAID

Risiko for alle inflammationsrelaterede cancere blev reduceret i forbindelse med brug af enhver NSAID (HR 0,90, 95% CI 0,87-0,93), aspirin (HR 0,94, 95% CI 0,92 til 0,97), og ikke-aspirin ( HR 0,93, 95% CI 0,91 til 0,95) (tabel 2). Risiko for alkoholrelaterede, infektion-relateret, fedmerelateret, og ryge-relaterede kræftformer blev også reduceret med NSAID brug. Aspirin (uanset ikke-aspirin NSAID brug) var forbundet med nedsat risiko for infektion relateret og fedme-relaterede kræftformer. Ikke-aspirin NSAID (uanset aspirin brug) var signifikant associeret med en lavere risiko for alkoholrelaterede, infektion-relateret, fedmerelateret, og ryge-relaterede kræftformer (tabel 2).

For individuelle kræftformer, vi også observeret, at de samlede NSAID var forbundet med signifikant nedsat risiko for esophageal (HR 0,74, 95% CI 0,58-0,95), mave (HR 0,73, 95% CI 0,58-0,93), lever (HR 0,59, 95% CI 0,44-0,78), kolorektal (HR 0,79, 95% CI 0,73 til 0,86), prostata (HR 0,94, 95% CI 0,89-0,99), endometrie (HR 0,77, 95% CI 0,65 til 0,92), og lunge (HR 0,89, 95% CI 0,83-0,96) kræft (data ikke i tabeller). Aspirin var forbundet med nedsat risiko for kræft i leveren (HR 0,62, 95% CI 0,49 til 0,79), og endometrium (HR 0,86, 95% CI 0,75-0,99), men den øgede risiko for urin blære kræft (HR 1,16, 95% CI 1,05-1,27). Ikke-aspirin var forbundet med nedsat risiko for kræft i spiserøret (HR 0,74, 95% CI 0,62-0,89), mave (HR 0,70, 95% CI 0,58-0,84), pancreas (HR 0,87, 95% CI 0,77-0,98) , colorectum (HR 0,75, 95% CI 0,71-0,80), hoved og hals (HR 0,87, 95% CI 0,77-0,97), lunge (HR 0,94, 95% CI 0,89-0,99), urinblære (HR 0,88, 95% CI 0,81 til 0,95), og myeloid monocytisk leukæmi (HR 0,77, 95% CI 0,63-0,94), prostata (HR 0,94, 95% CI 0,91-0,97), og endometrium (HR 0,87, 95% CI 0,76-1,00) (data ikke i tabeller).

Uafhængige og kombinerede effekter af aspirin og ikke-aspirin NSAID bruge

Udover at evaluere brugen af ​​enhver NSAID, acetylsalicylsyre og non-aspirin, vi undersøgte brugen af aspirin alene, brug af ikke-aspirin NSAID alene og anvendelsen af ​​både aspirin og ikke-aspirin NSAID (fig. 1). Sammenlignet med ikke-brugere, aspirin-only, ikke-aspirin-only, og både aspirin og ikke-aspirin NSAID-brugere havde lavere risiko for alle inflammation-relaterede, alkoholrelaterede, infektion-relaterede, fedmerelaterede og ryge-relaterede kræftformer .

* NSAID brug er en fire-niveau variabel, af NSAID manglende brug, brug af aspirin alene, brug af ikke-aspirin NSAID alene, eller brug af både aspirin og ikke-aspirin NSAID. NSAID manglende brug er referencen. # Spiserør, galdeblære, colorectum, bugspytkirtel, bryst (efter overgangsalderen), endometrium, nyre og skjoldbruskkirtel. $ Hoved og hals, mave, lever, tyk-, lymfom, og kvindelige kønsorganer kræftformer. Hoved og hals, spiserør, kolorektal, lever og brystkræft for kvinder.

∧Lung, hoved og hals, spiserør, bugspytkirtel, og urinveje blære kræft. HR: hazard ratio. 95% CI:. 95% konfidensinterval

Modeller for bestemte cancer sites viste, at aspirin-kun brugere havde reduceret risiko for leveren (HR 0,52, 95% CI 0,37-0,73), lunge (HR 0,91 , 95% CI 0,84-0,99), og huden (HR 0,88, 95% CI 0,78-0,98) kræftformer, men øget risiko for urinblæren (HR 1,18, 95% CI 1,04-1,35) kræft (data ikke i tabeller). Desuden havde ikke-aspirin NSAID-kun brugere, reducerede risikoen for esophageal (HR 0,70, 95% CI 0,50 til 0,99), mave (HR 0,66, 95% CI 0,47-0,93), kolorektal (HR 0,68, 95% CI 0.60- 0,76), endometrie (HR 0,76, 95% CI 0,61-0,95), lunge (HR 0,81, 95% CI 0,73-0,90), og enhver hud (HR 0,79, 95% CI 0,69-0,91) kræftformer, herunder melanom (HR 0,80 , 95% CI 0,69-0,93). Brugere af både aspirin og ikke-aspirin havde nedsat risiko for esophageal (HR 0,66, 95% CI 0,50-0,86), mave (HR 0,65, 95% CI 0,50-0,84), lever (HR 0,58, 95% CI 0,42 til 0,79) , kolorektal (HR 0,73, 95% CI 0,66-0,79), lunge (HR 0,90, 95% CI 0,83-0,98), myeloid monocytisk leukæmi (HR 0,70, 95% CI 0,51 til 0,94), og livmoderkræft (HR 0,73, 95 % CI 0,60-0,88) (data ikke i tabeller).

Hyppigheden af ​​NSAID bruge

Som vist i tabel 3 blev inverse dosis respons tendenser observeret for infektion relateret og fedmerelaterede kræftformer med hyppigheden af ​​aspirin brug sammenlignet med ikke-brug (p

trend 0,001). Interessant, ryge-relaterede kræftformer udviste et positivt dosis respons sammenhæng med aspirin brug sammenlignet med ikke-brug (p

trend 0,001). For hyppigheden af ​​ikke-aspirin NSAID brug, blev en omvendt tendens for al betændelse-relaterede (p

trend 0,001), alkoholrelaterede (p

trend 0,001), infektion relateret (p

trend 0,0001), og rygning relateret (p

trend 0,001) kræftformer. Ingen af ​​de undersøgte cancere viste en signifikant omvendt dosisreaktion association med aspirin brug sammenlignet med ikke-brug (data ikke i tabeller). Men kræft i spiserør, mavesæk, bugspytkirtel, colorectum, endometrium, hoved og hals, urinblære, leukæmi, og NHL havde alle signifikant omvendt dosis respons trend med ikke-aspirin NSAD bruge i forhold til ikke-brug.

Før undersøge sammenhængen mellem NSAID brug og kræft justering for konfoundere, vi undersøgt, om køn ændret risikoen. Fordi ingen effekt modifikation blev opdaget bortset infektionen-relaterede kræft og nogensinde brug af aspirin, og fedmerelateret kræft med nogensinde brug af ibuprofen, vi ikke præsentere alle analyser lagdelt efter køn. Notatet sammenhængen mellem infektion relateret kræft og nogensinde brug af aspirin var signifikant blandt kvinder (HR 0,87, 95% CI 0,82-0,93), men ikke blandt mænd (HR 0,96, 95% CI 0,90-1,02). På den anden side, mens fedmerelateret kræft var signifikant reduceret blandt kvinder og mænd, der nogensinde rapporterede brug af ibuprofen, men effekten var mere dybtgående blandt kvinder (HR 0,85, 95% CI 0,80-0,90) sammenlignet med mænd (HR 0,91 , 95% CI 0,88-0,95).

Følsomhedsanalyser

de resultater blandt ikke-diabetikere og personer uden kardiovaskulær sygdom historie svarede til dem for den samlede analyse. Blandt ikke-diabetikere, blev brug af enhver NSAID forbundet med en reduceret risiko for inflammation-relaterede (HR 0,89, 95% CI 0,86-0,93), alkoholrelaterede (HR 0,79, 95% CI 0,73-0,85), infektion relateret ( HR 0,81, 95% CI 0,77-0,86), fedmerelateret (HR 0,88, 95% CI 0,84-0,92), og ryge-relaterede kræftformer (HR 0,87, 95% CI 0,84-0,92). Blandt individer uden historie af kardiovaskulære sygdomme, blev brug af enhver NSAID forbundet med en reduceret risiko for inflammation-relaterede (HR 0,92, 95% CI 0,88 til 0,96), alkoholrelaterede (HR 0,81, 95% CI 0,73-0,89), infektion -relaterede (HR 0,85, 95% CI 0,79-0,82), fedmerelateret (HR 0,93, 95% CI 0,87-0,99) og ryge-relaterede kræftformer (HR 0,88, 95% CI 0,84-0,93).

Da nogle anti-kolesterol medicin kan påvirke kræftrisiko, gennemførte vi en følsomhedsanalyse begrænset til personer, der havde oplysninger om hyppigheden af ​​anti-kolesterol medicin inden for sidste år. Vores resultater viste, at den samlede risiko for kræft (HR 0,92, 95% CI 0,89-0,96), betændelse-relaterede (HR 0,90, 95% CI 0,86-0,94), alkoholrelaterede (HR 0,77, 95% CI 0,70-0,84) , infektion relateret (HR 0,80, 95% CI 0,75 til 0,86), fedmerelateret (HR 0,88, 95% CI 0,83-0,93) og ryge-relaterede kræftformer (HR 0,87, 95% CI 0,82-0,91) forblev signifikant reduceret efter justering for anti-kolesterol medicin. Interessant nok blev hyppigheden af ​​brug af anti-kolesterol medicin signifikant associeret med overskydende samlede kræftrisiko (HR 1,028, 95% CI 1,024-1,033), betændelse-relaterede (HR 1,027, 95% CI 1,020-1,033), alkoholrelaterede ( HR 1,032, 95% CI 1,018-1,046), og ryge-relaterede kræftformer (HR 1,055, 95% CI 1,047-1,063).

Vi yderligere gennemført en følsomhedsanalyse for at vurdere, om at udelukke de første fem år af follow up ville ændre vores resultater. Risikoen for inflammation-relateret cancer i association med nogen NSAID (HR 0,90, 95% CI 0,86-0,95), aspirin (HR 0,94, 95% CI 0,91-0,98), og ikke-aspirin brug (HR 0,93, 95% CI 0,90 -0,96) ikke mærkbart ændret.

diskussion

I dette store prospektive undersøgelse, vi foretaget omfattende analyser af NSAID brug og kræft, der udvidede på tidligere undersøgelser ved 1) evaluerer grupper af kræft med fælles inflammation-relaterede årsager og 2) tegner sig for selv-selektionsbias gennem tilbøjeligheden scoringer. Ved at kombinere cancere med lignende årsager, kunne vi bedre vurdere ikke-aspirin NSAID brug, som har en lavere forekomst end aspirin brug. Brugen af ​​tilbøjeligheden scores giver øget tillid i disse resultater givet bekymringer, der tidligere observerede omvendte foreninger kan være i høj grad skyldes selektionsbias [25].

Vi viste, at NSAID brug var forbundet med en nedsat risiko for kræft, der normalt udvikle i nærværelse af inflammatoriske tilstande såsom fedme, rygning, infektion, og alkoholmisbrug. Aspirin brug var forbundet med reduceret risiko for infektion relateret, fedmerelateret, lever og livmoderkræft. Ikke-aspirin NSAID brug var forbundet med lavere risiko for inflammation-relaterede, alkoholrelaterede, infektion relateret, fedmerelateret, rygning-relateret, hoved og hals, esophageal, mave, bugspytkirtel, colorektal, lunge, urinblære, endometrial og prostatakræft og myeloid monocytisk leukæmi. Mere specifikt havde aspirin-kun brugere, reduceret risiko for lever, lunge, hud, og livmoderkræft, men den øgede risiko for urin blære kræft. Ikke-aspirin NSAID-kun brugere havde en nedsat risiko for esophageal, mave, colorectal, prostata, hud, melanom, og lunge. Både aspirin og ikke-aspirin NSAID brug var forbundet med lavere risiko for alle inflammation-relaterede, alkoholrelaterede, infektion-relateret, fedmerelateret, og ryge-relaterede kræftformer, og de enkelte kræftformer, herunder esophageal, mave, lever, colorectal, endometrie og lungekræft.

alt i alt, vores resultater støtte den rolle af NSAID reducere inflammatoriske tilstande og dermed mindske risikoen for betændelse kræftformer [3]. Denne rolle er plausibel, da de kendte virkningsmekanismer af NSAID. Den vigtigste mekanisme involverer hæmning af COX-enzymer, der fører til undertrykkelse af prostaglandinsyntesen, som efterfølgende modulerer celleproliferation og apoptose, der hindrer tumorvækst [26] – [28]. Alternative COX-uafhængige antineoplastiske mekanismer omfatter MAGI1, NF-KB, TGF-β, RAS, β-catenin, og cyclin-D1 pathways [29] – [32].

Vores resultater er yderligere understøttet af undersøgelser af individuelle cancere. Den observerede reduceret risiko for alkoholrelaterede kræftformer i forbindelse med NSAID-brug understøttes af undersøgelser af individuelle alkoholrelaterede kræftformer, såsom hoved og hals, spiserør, tyk- og bryst [33] – [37]. Tilsvarende har NSAID brug blevet forbundet med nedsat risiko for fedme-relaterede kræftformer, herunder esophageal, galdeblæren, kolorektal, bugspytkirtel, post-overgangsalderen bryst, endometrie, nyre og skjoldbruskkirtelkræft [35], [38], [39]. NSAID brug er også forbundet med nedsat risiko for enkelte infektion kræftformer, specielt hoved og hals, mave, lever, tyk-, lymfom, og kvindelige kønsorganer kræftformer [33], [35], [40]. Endelig studier af NSAID og; lunge, hoved og hals, spiserør, bugspytkirtel, og urinblære kræft [5], [41] – [45] støtte vores fund af reduceret risiko for at ryge-relaterede kræft

Vores resultater af lavere risici på specifikke. kræft websteder er også i overensstemmelse med resultaterne fra tidligere undersøgelser [5] – [8], [46], [47] og flere metaanalyser [6], [35], [41], [43], [48] – [52] viser lavere risiko for herunder esophageal, gastrisk, tyk- og lungekræft forbundet med aspirin brug. Tilsvarende observeres reduceret risiko for mave, colorektale cancere i forbindelse med ikke-aspirin NSAID’er understøttes af epidemiologiske og in vitro-undersøgelser [53] – [55]. For gastrisk kræftrisiko en undersøgelse fra Taiwan fandt, at NSAID brug var beskyttende mod gastrisk kræftrisiko selv blandt personer med

Helicobacter pylori

infektion [56]. En undersøgelse af virkningen af ​​aspirin i nærvær af

Helicobacter pylori

afslørede, at aspirin øger

Helicobacter pylori

induceret apoptose og mindske

Helicobacter pylori

induceret hyperplasi [57] .

Reduceret kræft i spiserøret risiko er blevet forbundet med både aspirin og ikke-aspirin NSAID brug [34], [43], [58], [59]. Tilsvarende har lavere risiko for kolorektal cancer blandt NSAID-brugere blevet observeret i tidligere undersøgelser [46], [53], [60] -. [62], selv blandt personer med tidligere behandlet kolorektal cancer [15]

foreningen af ​​NSAID brug med reduceret leverkræft i menneskelig er en forholdsvis ny fund, som beskrevet i en separat AARP publikation [25]. Liver cancer risikofaktorer omfatter kronisk hepatitis virus infektion, alkohol og fedme, som alle involverer kronisk inflammation medieret af adskillige molekylære veje [63]. For nylig blev statin brug rapporteret at mindske HCC risiko, en yderligere understøtning af den rolle, anti-inflammatoriske midler til at reducere HCC risiko [64]. Derudover i en nylig undersøgelse af en nøgen mus xenotransplantatmodel, aspirin undertrykt vækst af hepatocellulære carcinomceller og induceret apoptose in vitro [65]. Også, aspirin fandtes at stige arter produktion reaktive oxygen og inducere cellecyklus og apoptose i HepG2-celler [25], igen understøtter hypotesen om, at brug af NSAID kan nedsætte risikoen for leverkræft ved at reducere inflammation.

association mellem lungekræft og NSAID brug har været inkonsekvent i tidligere undersøgelser. Nogle undersøgelser støttede den formindskede risiko, mens andre undersøgelser ikke har kunnet påvise nedsat risiko, eller fundet en effekt blandt mænd, men ikke kvinder, eller en effekt i specifikke histologiske undertyper [19], [23], [64], [66] – [68]. Men to store undersøgelser fundet en omvendt sammenhæng mellem NSAID brug og lungekræft [23], [67], som gjorde en nylig samlet analyse fra den internationale lungekræft Consortium (ILCCO), som rapporterede en reduktion på 26% risiko hos mænd [6 ]. Disse undersøgelser støtter vores resultater. Modstridende resultater fra andre undersøgelser kan tilskrives mangel på magt på grund af lille prøvestørrelse, residual confounding på grund af ufuldstændig rygning oplysninger, eller utilstrækkelig NSAID dosis og information.

I konkordans med vores resultater, en lavere risiko for myeloid leukæmi i forbindelse med ikke-aspirin brug er blevet rapporteret [69], [70]. Denne forening er yderligere understøttet af in vitro-undersøgelser af effekten af ​​NSAID på at inducere apoptose i akut myeloid leukæmi celler [71].

Studier af NSAID brug og melanom har modstridende resultater. Vores fund af reduceret risiko med ikke-aspirin-kun brug, men ikke med aspirin er interessant. Enkelte studier rapporteret reduceret risiko for melanom [72] – [74], herunder en nylig stor populationsbaseret studie fra det nordlige Danmark [75]. På den anden side, rapporterede nogle undersøgelser overskud, selv om ikke-signifikant, risiko for melanom med ikke-aspirin bruge [76], [77]. En stor hollandske befolkning-baseret undersøgelse rapporteret en ikke-signifikant øget risiko med ikke-aspirin NSAID, men lavere risiko med kontinuerlig brug af lav-dosis aspirin blandt kvinder kun [74]. Selvom vi fundet en lavere risiko for endometriecancer med ikke-aspirin NSAID brug og brug af aspirin og ikke-aspirin NSAID sammen, vi ikke registrere nogen dosis-respons effekt. Tidligere rapporter har modstridende resultater. Mens nogle undersøgelser rapporteret lavere endometriecancer risiko blandt overvægtige kvinder, der bruger NSAID [78], [79] andre undersøgelser ikke har kunnet påvise nogen sammenhæng [80], [81]. Vores manglende evne til at finde signifikante sammenhænge mellem enhver NSAID brug og visse kræftformer kan skyldes manglen på oplysninger om varigheden af ​​langsigtet NSAID brug [53], [82], [83]. For eksempel kan en kohorte studie af 70,144 mænd viste, at den aktuelle aspirin eller ikke-aspirin anvendelse ikke var forbundet med lavere prostatakræft risiko. Men blev fundet, konsekvent, langvarig brug af ikke-aspirin NSAID (≥30 piller /måned for ≥5 år) at være relateret til en reduceret risiko for prostatakræft (relativ risiko 0,82, 95% CI (0,71-0,94). Desuden tre store britiske forsøg viste, at et dagligt brug af aspirin kun ført til observerbare reduktioner i dødsfald på grund af flere kræftformer efter fem års opfølgning, og fordel syntes at stige med behandlingens varighed [84]. Disse data tyder på, at varigheden af ​​brugen kan være vigtigt, og information om varigheden og konsekvensen af ​​brugen var begrænset i denne undersøgelse. sagt, kan betændelse bidrage mere til nogle kræftformer /kategorier af betændelse kræftformer og mindre til andre kræftformer /kategorier af inflammation-relaterede kræftformer, som kan forklare, hvorfor vi ser en forening for nogle kræftformer /kategori af inflammation kræftformer og ikke andre.

Evaluering af ikke-aspirin NSAID bruger alene blev yderligere kompliceret af den generelle lavere frekvens af ikke-aspirin NSAID brug i denne population: kun 13,4% anvendt ikke-aspirin-only. Fordi aspirin er den mest anvendte stof til hjerte-kar-sygdomsforebyggelse, kan denne undersøgelse ikke beføjelse til at opdage formindskede risici forbundet med ikke-aspirin NSAID brug. Men vi forbedre strømmen ved at kombinere kræftformer med lignende inflammation-relaterede årsager.

Vores undersøgelse havde flere styrker. NIH-AARP Kost og Health Study er en stor kohorte med detaljerede oplysninger om NSAID brug, som tilladt os at evaluere mindre almindelige kræftformer. Den detaljerede samling af epidemiologisk information muligt for os at undersøge effekten af ​​flere konfoundere, såsom diabetes, rygning, fedme og hjerte-karsygdomme. Men visse begrænsninger, skal derfor bemærkes. Vi havde ikke oplysninger om angivelse til NSAID brug. Men vores resultater var ens, når begrænset til personer uden en historie af hjerte-kar-sygdom og ikke-diabetikere, tyder på, at brug af NSAID for hjertekarsygdomme ændrer ikke resultaterne. Endelig kunne kumulativ eksponering eller dosering ikke vurderes.

Sammenfattende vores resultater viser, at brug af NSAID kan reducere risikoen for flere kræftformer.