PLoS ONE: Prognostisk Betydningen af ​​COX-2 Immunhistokemisk Expression i kolorektal cancer: en meta-analyse af litteratur

abstrakt

Baggrund

cyclooxygenase-2 (COX-2) menes at være et vigtigt enzym i patogenesen af ​​colorektal cancer (CRC). Korrelationer mellem ekspressionen af ​​COX-2 med tumorvækst og fjernmetastaser er blevet et problem; derfor har opmærksomheden været rettet mod COX-2 som en prognostisk faktor. Forskellige undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem COX-2 immunhistokemi (IHC) overekspression med det kliniske resultat hos patienter med kolorektal cancer, men givet modstridende resultater. Den prognostiske betydning af COX-2 overekspression i kolorektal cancer stadig kontroversielt.

Metoder

Elektroniske databaser opdateret til oktober 2012, søgt at finde relevante studier. En meta-analyse blev udført med godkendte undersøgelser, som kvantitativt vurderet forholdet mellem COX-2 overekspression og overlevelse af patienter med tarmkræft. Overlevelsesdata blev aggregeret og kvantitativt analyseret.

Resultater

Vi udførte en meta-analyse af 23 studier (n = 4567 patienter), der evaluerede sammenhængen mellem COX-2 overekspression opdaget af IHC og overlevelse i patienter med colorectal cancer. Kombineret hazard ratio foreslog, at COX-2 overekspression havde en ugunstig indvirkning på den samlede overlevelse (OS) (HR [hazard ratio] = 1,193, 95% CI [konfidensinterval]: 1,02 ~ 1,37), men ikke sygdomsfri overlevelse (DFS) ( HR = 1,25, 95% CI: 0,99 ~ 1,50) hos patienter med colorectal cancer

konklusioner

Cox-2 overekspression i kolorektal cancer opdaget af IHC synes at have en anelse dårligere samlet overlevelse.. den prognostiske værdi af COX-2 på overlevelse i kolorektal cancer skal dog yderligere store prospektive forsøg, der skal afklares

Henvisning:. Peng L, Zhou Y, Wang Y, Mou H, Zhao Q (2013 ) Prognostisk Betydningen af ​​COX-2 Immunhistokemisk Expression i kolorektal cancer: en meta-analyse af litteratur. PLoS ONE 8 (3): e58891. doi: 10,1371 /journal.pone.0058891

Redaktør: Syed A. Aziz, Health Canada, Canada

Modtaget: November 29, 2012; Accepteret: 7 feb 2013; Udgivet: 20 mar 2013

Copyright: © 2013 Peng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af en bevilling fra Medical Science Research Foundation of Health Bureau of Zhejiang-provinsen (Grant nummer: 2012KYA072) og et tilskud fra Administration af traditionel kinesisk medicin i Zhejiang-provinsen (Grant nummer: 2012ZB084). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne erklærer nogen interessekonflikt

Introduktion

kolorektal cancer er en førende årsag til dødelighed i mange lande [1]. De vigtigste prognostiske faktorer i kolorektal cancer er klinisk-patologiske karakteristika af sygdommen, herunder tumor størrelse, scene, og lønklasse. Selv om disse parametre gør afspejler biologiske funktioner i tumoren, de ikke helt forudsige individuelle kliniske resultat. Der er behov for bedre markører til at identificere patienter med dårlig prognose. Undersøgelser har fokuseret på den potentielle rolle af nye biologiske faktorer involveret i den kræftfremkaldende proces som prognostiske markører til at hjælpe præcis forudsigelse af kliniske resultater hos patienter med colorectal cancer.

Megen opmærksomhed har været fokuseret på inddragelse af cyclooxygenase (COX ) i tumorudvikling og progression [2]. Cyclooxygenase med to kendte isoformer (COX-1 og COX-2) handler i prostanoider biosyntese pathway som en hastighedsbegrænsende enzym [3]. COX-2 er et inducerbart enzym, der er opreguleret som svar på forskellige stimuli, herunder cytokiner, vækstfaktor og tumorpromotorer [4], [5]. Dens patofysiologiske rolle har været forbundet med inflammation, sårheling og carcinogenese [6], [7]. Det er kendt for at være konstitutivt overudtrykt og have et onkogent virkning i en række forskellige cancere, herunder colorectal cancer [8], [9]. I kolorektal cancer, er cyclooxygenase-2 (COX-2) overudtrykkes i tumorvævet sammenlignet med den normale tyktarmsslimhinde [10].

Mange retrospektive studier har vurderet, om COX-2-overekspression kan være en prognostisk faktor for overlevelse hos patienter med colorectal cancer. Men resultaterne af undersøgelserne er ikke entydige, og ingen er opnået enighed. Det er nødvendigt at fastslå, om COX-2-ekspression er en prognostisk markør i kolorektal cancer. I denne metaanalyse, vi indsamlet og kombineret alle støtteberettigede publicerede artikler om forholdet mellem COX-2 og overlevelse i kolorektal cancer. Formålet med vores undersøgelse var at teste den hypotese, at COX-2-overekspression ville forudsige de kliniske resultater af patienter med colorectal cancer. Vi har brugt de statistiske metoder, der er udviklet af Parmar

et al.

[11] til indirekte estimere hazard ratio og

P

værdier, så vi kan indarbejde en række undersøgelser i vores meta-analyse. Desuden har vi udført analyse for offentliggørelse bias og heterogenitet mellem offentliggjorte undersøgelser.

Materialer og metoder

Søg Strategi og Study Selection

De elektroniske databaser PubMed, EMBASE, Web of Science , og Cochrane Library blev søgt efter studier til at omfatte i meta-analysen. Den øvre dato grænse på Oct.31

st 2012 blev anvendt, uden nogen nedre dato grænse. Søgninger omfatter udtrykkene “kolorektal cancer” eller “tyktarmskræft” eller “rektal cancer” eller “colorectal carcinom”, “COX-2” eller “cyclooxygenase-2”, og “prognose”. De ved de inkluderede studier citerede referencer blev også brugt til at fuldføre søgningen

For at være berettiget til optagelse i denne metaanalyse, en undersøgelse skal opfylde følgende kriterier: (1). Undersøge sammenhængen mellem COX-2 med patienternes prognose (dvs. sygdomsfri overlevelse [DFS] og /eller samlet overlevelse [OS]); (2) måling af ekspression af COX-2 med immunhistokemi (IHC) i den primære colorektal cancer væv (ikke i metastatisk væv eller væv i nærheden af ​​tumoren); (3) give oplysninger om overlevelse data (4) har en median opfølgningsperiode ikke mindre end 24 måneder; (5) er blevet offentliggjort som en fuld papir i det engelske sprog, og abstracts blev udelukket på grund af utilstrækkelige data til at vurdere den metodologiske kvalitet af forsøget og /eller til at foretage meta-analyse; og (6), når samme forfatter rapporterede resultater fra den samme patientpopulation, blev den seneste rapport eller den mest komplette én inkluderet. Abstracts af alle kandidatlande artikler blev læst af to uafhængige læsere (LP og YZ). Artikler, der ikke kunne kategoriseres ud fra titel og abstrakt alene blev hentet for fuld-tekst gennemgang. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus mellem de to læsere. Under processen med grundig evaluering af den fulde artikler udelukket vi alle undersøgelser (1) med højst 20 analyserede patienter, (2) med tilstrækkelige data til at beregne en hazard ratio (HR), (3) overflødige multiple testet patient kollektiver. For at bestemme problemet med flere publikationer fra de samme datasæt, vi tjekket alle forfatternavne, forskellige involverede institutioner, og tidsrummet for patientrekruttering af artiklerne.

Data Extraction

Den sidste artikler, der indgår blev vurderet uafhængigt af to læsere (LP og YZ). Information blev omhyggeligt hentet fra den fulde publikationer, ved hjælp af en standardiseret dataindsamling form, herunder følgende punkter: For det første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, antal patienter analyseret, median alder, kønsfordeling, kræft scene, modtaget før drift behandling, follow-up tid, testmetode, cutoff-værdi, antistof, der anvendes, antistof arbejder koncentration, COX-2 positivitet, og prognostiske udfald af interesse (DFS og /eller OS). Hvis ikke rapporteret data fra nogen af ​​de ovennævnte kategorier i undersøgelsen, blev emner behandles som “NS (ikke specificeret)”. Forfattere af de primære studier blev ikke kontaktes for yderligere eller urapporteret oplysninger. Vi brugte ikke kriterier præspecificerede kvalitetsmæssige inklusion eller eksklusion og ikke vejer hver undersøgelse af en kvalitet score, fordi kvaliteten score ikke har modtaget generel aftale til brug i en meta-analyse, især observationsstudier.

statistiske metoder

inkluderede studier blev inddelt i to grupper for analyse: dem med data om OS og dem, der vedrører DFS. Til den kvantitative aggregering af overlevelsesresultaterne målte vi indvirkningen af ​​COX-2-overekspression på overlevelse af HR mellem de to overlevelse distributioner. Timer og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at kombinere så den effektive værdi. Hvis HRs og deres 95% initiativerne udtrykkeligt blev givet i artiklerne, vi brugte rå dem. Når disse variabler ikke udtrykkeligt har givet, blev de beregnet ud fra de tilgængelige numeriske data ved hjælp af metoder, der indberettes af Parmar

et al.

[11].

heterogenitet enkelte HRs blev beregnet med χ

2 prøver i overensstemmelse med Peto metode [12]. Heterogenitet test med inkonsistens indeks (

Ι

2) statistik og

Q

statistik blev udført. Hvis der blev fundet HRs at have fine homogenitet, blev en fast effekt model, der anvendes til sekundær analyse; hvis ikke, blev et tilfældigt-effekt anvendte model. DerSimonian-Laird tilfældige effekter analyse blev anvendt til at estimere virkningen af ​​COX-2-overekspression på overlevelse. Undergruppe-analyser blev udført for overlevelse endpoints (OS eller DFS) og geografiske indstillinger.

Tissue studier rapporteret i binær mode, fortolke COX-2 værdi som enten “høj” eller “lav”. Det primære resultat for analysen var overlevelse i patienter med høje COX-2 værdier sammenlignet med dem med lave COX-2 værdier. Konventionelt en observeret HR 1 indebærer en dårligere prognose i den høje COX-2-ekspression gruppe sammenligning med lav COX-2-ekspression gruppe. Virkningen af ​​COX-2 på overlevelse blev anset for at være statistisk signifikant, hvis 95% CI ikke overlapper 1. Horisontale linjer repræsenterer 95% CI. Hver boks repræsenterer HR punktestimat, og dens område er proportional med vægten af ​​undersøgelsen. Diamanten (og stiplede linie) repræsenterer den samlede oversigt skøn med CI repræsenteret af dens bredde. Den ubrudte lodrette linje er på nul værdi (HR = 1,0). For disse analyser, en

P

værdi 0,05 blev anset for at indikere betydning.

Beviser for offentliggørelse partiskhed søgt af de samlede studiegrupper ved hjælp af metoder til Egger

et al

. [13] og Begg

et al

. [14]. Intercept signifikans blev bestemt af

t

test foreslået af Egger (

P

0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias). Alle beregninger blev udført af STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultater

Undersøgelse Valg og Karakteristik

To hundrede og femogtres potentielt relevant citater blev gennemgået, og 23 studier mødtes inklusionskriterier i afsnittet søgestrategien og udvælgelse undersøgelse, bestående af 4567 patienter til endelig analyse (figur 1). De store baseline karakteristika for de 23 støtteberettigede publikationer blev rapporteret i tabel 1 og tabel 2. stikprøve af de inkluderede studier varierede fra 35 til 747 patienter (median stikprøvestørrelse, 97,5 patienter). Undersøgelserne blev gennemført i 15 lande (Kina, Japan, Korea, Frankrig, Spanien, Italien, Sverige, Tyskland, Holland, Tyrkiet, Belgien, Saudi-Arabien, Tunesien, Irland og USA) og offentliggjort mellem 1999 og 2012. Blandt de 23 studier, 13 studier (1591 patienter, 34,8%) blev udført i asiatiske befolkninger, og de resterende 10 undersøgelser (2976 patienter, 65,2%) fulgt ikke-asiatiske patienter. Alle patienter i de støtteberettigede undersøgelser blev bestemt ved patologisk stadium. Vejviser

Alle undersøgelserne rapporterede den prognostiske værdi af COX-2-status for overlevelse hos patienter med colorectal cancer. Af de 23 studier, 9 direkte rapporterede HRs (multivariat analyse), mens de øvrige 14 undersøgelser forudsat overlevelseskurver. Blandt dem var andelen af ​​patienter, der udviser COX-2-overekspression i individuelle forsøg var fra 20.6 til 84.9%. Estimation hjælp overlevelseskurver blev adskilt ifølge enten OS eller DFS. En HR på OS og DFS kunne udvindes i 18 (17 publikationer) og 9 (8 publikationer) på studier, henholdsvis.

cyclooxygenase-2 positivitet var forbundet med nedsat OS eller ingen statistisk signifikant effekt på OS i tre og 15 studier hhv. I de undersøgelser, der analyserer COX-2 overekspression på OS ved multivariat analyse, 3 af de 7 studier foreslog COX-2 overekspression angivet dårlig prognose af OS og 4 af de 7 studier resulterede i en ubestemt rolle for COX-2 overekspression på OS. Blandt de 18 studier, der evaluerer COX-2 overekspression af OS af CRC, blev 9 undersøgelser (1093 patienter, 27,8%) udført i asiatiske befolkninger, og de resterende 9 undersøgelser (2841 patienter, 72,2%) fulgt ikke-asiatiske patienter. COX-2 overekspression var forbundet med nedsat DFS eller ingen statistisk signifikant effekt på DFS i fire og fem ud af 9 studier. I undergruppe analyse defineret af geografiske indstillinger, blev 5 studier (581 patienter, 33,1%) udført i asiatiske befolkningsgrupper, og 4 studier (1173 patienter, 66,9%) fulgt ikke-asiatiske befolkninger.

Meta-analyse

resultaterne af meta-analysen blev vist i tabel 3 og figur 2. Samlet set den kombinerede HR for alle 18 støtteberettigede studier (17 publikationer) evaluerer COX-2 overekspression på OS var 1,19, (95% CI: 1,02 – 1,37), hvilket antyder, at COX-2-overekspression påvist ved IHC var en indikator for dårlig prognose for tarmkræft. Ingen signifikant heterogenitet blev observeret blandt undersøgelserne. (

Q

= 6,86,

jeg

2 = 0%,

P

= 0,985). Den kombinerede HR for 7 støtteberettigede studier, der evaluerer COX-2 overekspression på OS ved multivariat analyse var 1,31 (95% CI: 1,05-1,58), med ingen signifikant heterogenitet (

Q

= 3,35,

I

2 = 0%,

P

= 0,764). Når grupperet efter geografiske indstillinger af de enkelte studier, de kombinerede HRs for Asienstudier og ikke-asiatiske studier var 1,02 (95% CI: 0,67-1,38) og 1,25 (95% CI: 1,05-1,44), hvilket indikerer COX-2 er en indikator for dårlig prognose af OS i ikke-asiatiske patienter, men ikke i asiatiske patienter. Men ingen statistisk signifikant virkning af COX-2-overekspression på DFS (HR = 1,25, 95% CI: 0,99 – 1,50) blev observeret hos patienter med colorectal cancer. Når grupperet efter geografiske indstillinger, COX-2 overekspression havde ingen signifikant effekt på DFS både i asiatiske patienter (HR = 1,24, 95% CI: 0,97 – 1,51) og i ikke-asiatiske patienter (HR = 1,24, 95% CI: 0,97 – 1,51). Ingen signifikant heterogenitet blev observeret blandt de undersøgelser af COX-2 overekspression på DFS (DFS i alle patienter [

Q

= 7,90,

jeg

2 = 0,0%,

P

= 0,444], DFS i asiatiske befolkning [

Q

= 1,25,

jeg

2 = 0,2%,

P

= 0,869] og DFS i ikke-asiatiske befolkning [

Q

= 6,58,

jeg

2 = 54,4%,

P

= 0,087], henholdsvis).

hver undersøgelse blev vist ved navnet på den ledende forfatter og HR med 95% CI. Resuméet HR og 95% CI blev også vist (samlet). (A) De 18 undersøgelser, der vurderer COX-2 overekspression med OS i al befolkningen, (B) De 7 undersøgelser, der vurderer COX-2 overekspression med OS med multivariat analyse, (C) De 9 undersøgelser vurderer COX-2 overekspression med OS i asiatiske befolkning (D) De 9 undersøgelser, der vurderer COX-2 overekspression med OS i ikke-asiatiske befolkning, (E) De 9 undersøgelser, der vurderer COX-2 overekspression med DFS i al befolkningen, (F) De 5 studier vurderer COX-2 overekspression med DFS i asiatiske befolkning. (G) De 4 studier vurderer COX-2 overekspression med DFS i ikke-asiatiske befolkning.

Offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at evaluere publikationsbias af de støtteberettigede undersøgelser (figur 3). Atten og ni studier, der undersøger COX-2 overekspression på OS og DFS gav en Egger test score på

P

= 0,513 og

P

= 0,153, hvilket indikerer fraværet af publikationsbias i undersøgelserne . Lignende resultater blev fundet for den undergruppe analyse af COX-2 overekspression på OS i multivariat analyse (

P

= 0,138), asiatisk (

P

= 0,540) og ikke-asiatiske befolkningsgrupper (

P

= 0,553), og på DFS i asiatiske (

P

= 0,303) og ikke-asiatiske befolkningsgrupper (

P

= 0,359) henholdsvis. Disse resultater antydede, at der ikke var nogen offentliggørelse bias i disse subgruppeanalyser

Plots er indrettet som følger:. (A) COX-2 overekspression med OS, (B) COX-2 overekspression med OS af multivariat analyse, ( C) COX-2-overekspression med OS i asiatiske befolkning, (D) COX-2-overekspression med OS i ikke-asiatiske befolkning, (E) COX-2-overekspression med DFS, (F) COX-2-overekspression med DFS i asiatiske befolkning, og (G) COX-2 overekspression med DFS i ikke-asiatiske befolkning.

diskussion

COX-2 har vist sig at spille en vigtig rolle i carcinogenese i forskellige organsystemer, såsom colorektal cancer, brystcancer, lungecancer, esophageal cancer og pancreascancer [15] – [19]. Den mest omfattende undersøgelse af COX-2 blev udført i colorektal cancer. COX-2-inhibitorer (aspirin, ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, og celecoxib) er blevet vist at være effektive i forebyggelsen kolorektal cancer [20] – [22], hvilket tyder på en patogen rolle for COX i colon tumorigenese. Trods den godt anerkendte betydning COX-2 i tumorudvikling, udføres undersøgelser modstridende hensyn prognostisk betydning af COX-2 i colorektal cancer. Tilstedeværelsen af ​​både væsentlige og ikke-signifikante undersøgelser vedrørende betydningen af ​​COX-2 overekspression i kolorektal cancer gjort det nødvendigt at foretage en kvantitativ sammenlægning af overlevelse resultater.

Den nuværende metaanalyse har kombineret 23 publikationer, herunder 4567 patienter til opnåelse statistikker, hvilket indikerer en statistisk signifikant rolle COX-2 påvises ved IHC på den samlede overlevelse i colorektal cancer, men ikke på sygdomsfri overlevelse. I undergruppe analyse i henhold til de forskellige geografiske indstillinger af COX-2 på OS, resultater på OS var eneste væsentlige med ikke-asiatiske befolkninger. I vores metaanalyse, patientkohorter var hovedsageligt fra østlige asiatiske lande (2976 patienter, 65,2%). Selvom det ikke helt uventet i betragtning af den relativt høje forekomst af kolorektal cancer i ikke-asiatiske befolkninger, dette rejser spørgsmålet, om gyldigheden af ​​resultaterne også vil være gældende for de asiatiske lande. De uoverensstemmende resultater af de primære undersøgelser er sandsynligvis på grund af forskelle i patientkohorter, COX-2 påvisningsmetoder kriterier for COX-2-ekspression, og multivariate overlevelse analysemodeller. I vores meta-analyse, data var utilstrækkelige til at bestemme den samlede HR for undergruppe opdelt efter sygdom stadie, histologi, eller kvalitet.

Det er blevet rapporteret, at der var højere niveauer af COX-2-ekspression hos patienter med rektal cancer sammenlignet med patienter, hvis tumorer blev placeret i tyktarmen, muligvis på grund af lokal variation i gen-regulatoriske faktorer, der er ansvarlige for COX-2-ekspression [10]. Nogle andre undersøgelser fandt ingen sammenhæng mellem placeringen af ​​colorektal tumor og COX-2-ekspression [23], [24]. Men i vores meta-analyse, data var utilstrækkelige til at analysere sammenslutning af sted med COX-2-ekspression.

Vores metaanalyse har flere begrænsninger. Første, de fleste af de inkluderede studier var retrospektive studier, bortset fra, at 2 undersøgelser er prospektive undersøgelser [24], [25]. Niveauet af dokumentation fra retrospektive studier var lavere end af randomiserede kontrollerede forsøg. For det andet, prognostiske markører er nyttige til identifikation af højrisiko-patienter med dårlig prognose, men en prognostisk markør fortrinsvis skal identificeres i placebo arm af kliniske forsøg. I vores meta-analysen blev patienten kohorte ikke randomiseret til behandling og placebo arme, derfor prognostiske værdi af biomarkør bør fortolkes med forsigtighed. For det tredje, selv om vi ikke afsløre betydelig heterogenitet blandt de primære undersøgelser, er det vigtigt at bemærke, at strømmen på grund af det lille antal af primære studier analyseret i hver gruppe, for at opdage potentielt vigtige forskelle er begrænset. Desuden metaanalysen påberåbt publikation, ikke på individuelle patientdata (IPD); Derfor kan de multivariate analyser ikke preformed. Det vides ikke, om COX-2-ekspression er en prognostisk faktor, uafhængigt af andre kendte prognostiske faktorer, herunder tumor funktioner og molekylære karakteristika, såsom trin (tumor, node, metastase), differentiering, alder, køn og vægttab, og data på kræftbehandling er begrænsede i vores meta-analyse. Derfor skal resultaterne tolkes med forsigtighed, fordi IPD-baserede analyse giver den mindst bias og er mere pålidelig end litteraturen-baserede metaanalyse [26].

COX-2 er vist sig at være en vigtig rolle i den tidlige fase af carcinogenese i andre typer cancer, herunder coloncancer [27], [28]. Der var flere meta-analyser studerer den prognostiske værdi af COX-2 i andre typer cancer, såsom lungecancer og øsofageal cancer [29], [30]. Resultaterne tyder på COX-2 kunne være af betydning i den tidlige fase NSCLC, og dens indvirkning kan gå tabt på senere trin på grund af den potentielle interaktion med mange faktorer [29]. I vores meta-analyse, data var utilstrækkelige til at analysere COX-2 overekspression i den tidlige fase tyktarmskræft.

Foreningen af ​​COX-2 overekspression med dårlige resultater giver et rationale for antitumor anvendelse til behandling af kolorektal cancer . COX-2 er blevet et terapeutisk mål til behandling af colorektal cancer. I denne metaanalyse, har vi ingen detaljerede oplysninger om brugen af ​​NSAID (non-steroide anti-inflammatorisk lægemiddel) af de patientkohorter. Men vi ved, at NSAID kun undertrykke COX-2-aktivitet, men de har ingen effekt på COX-2-ekspression. Derfor mener vi ikke, at denne faktor kan have nogen effekt på resultaterne. Desuden bør prognostiske rolle af COX-2 i kolorektal cancer undersøges i sammenhæng med andre molekylære markører. Nogle undersøgelser indgår i metaanalysen havde allerede behandlet sammenslutningen af ​​COX-2 med andre markører, såsom peroxisomproliferatoraktiverede receptorer [31], p53 [32], β-catenin [33], VEGF [34].

forsigtighed bør tages i betragtning om fordomme. Først publikationsbias er et stort problem i alle former for meta-analyse, som offentliggjorte undersøgelser ofte er positivt [14]. Som resultaterne af ubetydelig publikationsbias, må vi påpege, at når stikprøvestørrelsen af ​​studierne eller antallet af støtteberettigede undersøgelser er lille, er den magt detektere publikationsbias ved lineær regressionsmodel reduceret. Nogle vigtige undersøgelser skulle udelukkes fra vores analyse, på grund af lille størrelse, opfølgning tid, eller utilstrækkelige overlevelsesdata mv Selv i analysen opnåede oversigtsstatistikker ikke støttede publikationsbias, sprog skævhed bør ikke afsluttes undgås, på grund af begrænset kun på engelsk. Et udvalg proces med kriterier stive inklusion blev vedtaget i fastslå undersøgelser, og derved reducere selektionsbias. Desuden er metoden til overlevelsesdata er en potentiel kilde til bias. Hvis disse statistikker ikke blev rapporteret af forfatterne, vi beregnet ud fra de tilgængelige i artiklen data eller ved at ekstrapolere dem fra overlevelseskurverne. Disse resultater bør bekræftes ved veldesignede prospektive undersøgelser. Imidlertid er der rapporteret få prospektive prognostiske undersøgelser vedrørende biomarkører. En anden potentiel kilde til bias er den variabel længde opfølgning blandt studier. For at overvinde dette potentielle skævhed blev overlevelsesdata i hvert studie ekstraheret med den samme observationsperiode.

Som konklusion vores meta-analyse er den første undersøgelse til systematisk estimere associationen mellem COX-2 positivitet og kolorektal cancer overlevelse. Som bestemt i vores meta-analyse, konkluderede vi, at COX-2-ekspression detekteres ved IHC blev forbundet med dårlig total overlevelse i colorektal cancer, men ikke sygdomsfri overlevelse. For at styrke vores resultater, veldesignede prospektive studier med bedre standardiseret vurdering af prognostiske markører bør bidrage til at undersøge forholdet mellem COX-2 overekspression og overlevelse af tarmkræft.

Tak

Vi står i gæld til forfatterne af de primære studier.