PLoS ONE: Evalueringen af ​​risikofaktorer for ikke-Muscle Invasive Blære Cancer (NMIBC) tilbagefald efter transuretral resektion (TURBt) i kinesisk Population

Abstrakt

Målsætning

De risikofaktorer blærekræft tilbagefald efter transuretral resektion af blæren tumor (TURBt) blev dårligt forstået, især i kinesiske befolkning. Denne undersøgelse evaluerede de potentielle risikofaktorer for tilbagefald baseret på en kinesisk befolkning.

Materialer og metoder

I alt 698 patienter, der fik TURBt procedure i vores institut 2000-2012 blev rekrutteret i denne studere. Klinisk oplysninger blev indsamlet. Patienterne blev fulgt op i henhold til den tidsplan, der anbefales af kinesisk retningslinje.

Resultater

I alt 583 mænd (83,5%) og 115 kvinder (16,5%) blev inkluderet i vores undersøgelse. Den mediane follow-up periode var 51,5 måneder. Køn, chef klage, tumorstørrelse, antallet af læsioner, histologisk kvalitet og kemoterapeutiske stoffer blev fundet signifikant associeret med patienternes kortsigtet tilbagefald (mindre end 1 år) (Alle p 0,05). I den multivariate analyse, tumorstørrelse, antallet af læsioner, histologisk bedømmelse og kemoterapeutiske midler blev signifikant relateret til patienternes kortsigtet tilbagefald (mindre end 1 år) (alt s 0,05). En multivariat model baseret på tumorstørrelse, antallet af læsioner, histologisk kvalitet og kemoterapeutiske stoffer havde en AUC på 0,697, hvilket væsentligt forbedret forudsigelse nytte for blærekræft kortsigtet tilbagefald (under 1 år) end nogen enkelt faktor i den multivariate Cox regression, tumor større end 3 cm, multifokale læsioner, forværre histologiske kvalitet og ikke-urotelial karcinom var relateret til tid til tilbagefald (TR).

Konklusion

Patienter med større tumorstørrelse, multifokal antallet af læsioner, højere tumorklassificering og som modtog andre end epirubicin og pirarubicin kan have større risiko for tilbagefald under 1 år kemoterapeutiske midler. Tumorstørrelse, antallet af læsioner, patologi og histologisk bedømmelse kan være forbundet med TR. Som Bacille Calmette-Guerin (BCG) er i øjeblikket ikke godkendt til blærekræft i Kina, kunne Epirubicin og pirarubicin overvejes før andre kemoterapi medicin, når de leverer post-operativ instillation af kemoterapi

Henvisning:. Liu S, Hou J, Zhang H, Wu Y, Hu M, Zhang L, et al. (2015) Evalueringen af ​​risikofaktorer for ikke-Muscle Invasive Blære Cancer (NMIBC) Recidiv efter transuretral resektion (TURBt) i kinesisk Befolkning. PLoS ONE 10 (4): e0123617. doi: 10,1371 /journal.pone.0123617

Academic Redaktør: Dong Zhang, Nanjing Medical University, KINA

Modtaget: August 9, 2014 Accepteret: 23 februar 2015; Udgivet: April 7, 2015

Copyright: © 2015 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. undersøgelsen blev støttet af National Natural Science Foundation of China (Grand nr 81.272.853, 81.402.339). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Urinary blærekræft er stadig en af ​​de mest almindeligt diagnosticeret kræft i verden. Det blev anslået, 74,690 nye tilfælde og 56,390 dødsfald som følge blærekræft fandt sted i 2014 i USA [1]. I Kina, incidensraten for blærekræft var 8

th højest blandt alle kræftformer i 2007 [2] Ca. 75% af nydiagnosticerede blære kræft var ikke-muskel invasiv, herunder tumor begrænset til slimhinden (Ta), submucosa (T1), og carcinom in situ (CIS) [3]. Transuretral resektion (TUR) efterfulgt af intravesikal instillation er den standard behandling for non-muscle invasive blære tumor (NMIBC).

På trods af behandlingen indsats, er NMIBC betragtes som en “besværlig” sygdom med relativt høj mulighed for at gentage sig . Den gentagelse sats for NMIBC i 1 år blev rapporteret spænder fra 15% til 70% [4], hvoraf 7% til 40% viste sig at fremskridt inden for 5 år [5]. Derfor bør en regelmæssig opfølgning efter operationen være lige så vigtig som resektion af primær tumor. Retningslinjerne foreslog en opfølgende tidsplan for virksomheden cystoskopi hver 3. måned for de første to år, og hver 6. måned derefter [6]. I betragtning af at en del af de NMIBC patienterne faktisk ikke gentage sig inden for det første år efter operationen [4], kan en sådan hyppighed af virksomheden cystoskopi være en byrde for patienter samt sygesikringsordning verdensplan. Derfor forskerne forsøgte at vurdere enhver potentiel risikofaktor til at forudsige en gentagelse af NMIBC. For eksempel, ekstern eksponering som rygning, højt BMI [7]; Tumor egenskaber som tumorstørrelse, invasion dybde, tumorklassificering, tilstedeværelse af carcinoma in situ [8,9,10]; Adjuverende behandling som en enkelt øjeblikkelig postoperativ instillation af kemoterapi og tilstedeværelsen af ​​adjuverende instillation [8,11], er de risikofaktorer, der tegner sig for en gentagelse af NMIBC. Flere undersøgelser har valideret den praksis forskellige scoring modeller baseret på disse risikofaktorer [12,13,14]. Den mest populære model er EORTC model udgivet af Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC) urogenitale Group i 2006 [15] og CUETO model udgivet af Club Urolo’gico Espan’ol de Tratamiento Oncolo’gico (CUETO ) i 2009 [16].

Der blev dog rapporteret kun få data evaluere EORTC og CUETO i kinesiske befolkning [13], og udførelsen af ​​forudsigelsesværktøjer var ikke så godt som det udføres i kaukasisk population. Derudover har Bacille Calmette-Guerin (BCG), som er almindeligt anvendt som adjuverende intravesikal terapi medicin efter TUR i de vestlige lande ikke er blevet godkendt til blærekræft af Kina Food and Drug Administration (CFDA). Derfor forudser værktøjer baseret på kaukasisk befolkning måske ikke være egnet til kinesiske befolkning. I denne undersøgelse, vores objekt var at evaluere de potentielle risikofaktorer for NMIBC tilbagefald efter TUR i kinesisk befolkning.

Materialer og Metoder

studiepopulation

Medicinske registrering af alle de patienter (n = 990), som blev diagnosticeret som blærekræft fra januar 2000 til december 2012 i Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, Kina blev revideret. Huashan Hospital er et tertiært hospital i Shanghai, Kina. Patienter fra hele landet søger deres tjeneste på grund af sin høje kvalitet af medicinsk sundhedspleje. inklusionskriterierne var: 1) TUR blev udført som initial behandling; 2) Tumor blev diagnosticeret som NMIBC; 3) Patienten, der modtog adjuverende intravesikal kemoterapi efter TUR. De kemoterapi narkotika omfattede antracyklinantibiotikum ligesom Epirubicin (EPI) eller pirarubicin (THP), Mitoxantrone (MTZ), Mitomycin C (MMC) og hydroxycamptothecine. Ingen af ​​patienterne havde adjuvans immunterapi på grund af den utilgængelige af BCG i Kina. Udelukkelseskriterierne var 1) patienter med manglende patologiske oplysninger; 2) patienter ikke at modtage yderligere behandling på grund af alvorlige komplikationer. For hver patient blev følgende kliniske faktorer indsamlet: alder, køn, antal tumorer, tumorstørrelse patologisk klassifikation, tumor karakteren, umiddelbar postoperativ inddrypning af kemoterapi og kemoterapeutiske midler. Tumor klasse blev revurderet ifølge WHO klassifikationen 1973 [17] ved en enkelt gruppe af patologiske læger i Patologisk Institut i vores institut.

Patienterne skulle være fulgt op af stiv cystoskopi hver 3. måned for 2 år, de hver 6 måned, indtil 5 år og derefter årligt i henhold til den kinesiske retningslinje nøjagtig det samme som amerikanske og europæiske retningslinjer [6]. Alle patienter i undersøgelsen mindst gennemført de første to års follow-up regime. Gentagelse blev defineret som en histologisk bekræftet nyligt spirende tumor efter fuldstændig resektion af NMIBC. Kortsigtede tilbagefald blev defineret som tilbagefald skete indenfor det første år af follow-up. Undersøgelsen blev godkendt af institutionelle gennemgang bestyrelse Huashan Hospital, Fudan Unviersity, Shanghai, Kina. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver patient. Alle data blev anonymiseret, før det anvendes i denne undersøgelse.

Statistisk analyse

En beskrivende undersøgelse af alle de variabler blev gennemført. Alle patienter blev kategoriseret i to grupper: 1) kortfristet tilbagefald (recidiv skete inden for 1 år efter TURBt) 2) ikke-kortsigtet tilbagefald (ingen gentagelse og tid til tilbagefald længere end 1 år efter TURBt under opfølgning). Til statistisk analyse, brugte vi Chi-square test for at sammenligne kategoriske variabler mellem kortsigtede og ikke-kortsigtet tilbagefald gruppe, parret t-test for kontinuerlige parametriske variabler. Den univariat logistisk regression blev anvendt til at evaluere forskelle blandt grupper. Udvalgte variabler, der viste signifikante forskelle blev inkluderet i en multivariat logistisk regressionsanalyse til yderligere at identificere prædiktive parametre for kortsigtet tilbagefald. Den forudsagte sandsynlighed for kortsigtet tilbagefald fra multivariat logistisk model blev anvendt som en surrogatmarkør at konstruere receiver operating characteristic (ROC) kurve. Areal under kurven (AUC) for ROC blev anvendt til at evaluere den prædiktive ydeevne kortsigtet tilbagefald. Z-test blev udført for at vurdere forskellen mellem AUC for hver faktorer og modellen. For at bestemme virkningen af ​​de forskellige variabler til tiden til tilbagefald (TR, som en kontinuerlig vairable) blev univariate og multivariate analyse udført under anvendelse af Cox proportional hazard model med trinvis fremad markering. Forskelle blev betragtet som signifikante, hvis p 0,05. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af IBM SPSS-version 19,0 (SPSS, IBM selskab, Armonk, New York).

Resultater

I alt 698 patienter blev inkluderet i vores studie med 583 mænd (83,5 %) og 115 kvinder (16,5%). Karakteristikaene for patienterne er vist i tabel 1. Den gennemsnitlige alder ved diagnose var 63,7 ± 14,0. Den mediane opfølgning varighed var 51,5 måneder (varierede fra 24 til 245 måneder). Af alle de patienter, 106 (15,2%) har lidt tilbagefald inden for 1 år. Ældre (ældre alder ved diagnose) og kvindelige patienter var mere tilbøjelige til at gentage sig inden for 1 år (p = 0,035 og 0,007 henholdsvis tabel 1). Desuden chef klage, tumorstørrelse, antallet af læsioner, steder, tumorklassificering og kemoterapeutiske midler var signifikant associeret med tidlig recidiv (alle p 0,05). 205 ud af 698 patienter (29,4%) fik umiddelbart efter operation intravesikal kemoterapi inden for 24 timer efter TUR. Imidlertid blev der ikke observeret nogen signifikant sammenhæng mellem øjeblikkelig instillation og tidlig recidiv (p = 0,354). blev ikke observeret nogen signifikant forskel på patologisk mønster mellem kortsigtet tilbagefald gruppe og ikke-kortsigtet tilbagefald (p = 0,424).

Vi udførte yderligere analyse ved hjælp af logistisk regression til at evaluere hver variabel ( S1 tabel). Køn (OR = 1,957, p = 0,007), chef klager (OR = 0,359, p = 0,031), tumorstørrelse (OR = 1,935, p = 0,004), antallet af læsioner (OR = 1,784, p 0,001), histologisk klasse (OR = 2,189, p 0,001) og kemoterapeutiske midler (OR = 1,994, p = 0,001) var væsentlige faktorer i forbindelse med kortsigtet tilbagefald

ovenstående væsentlige faktorer blev sat i multivariat logistisk regressionsanalyse til yderligere. evaluere væsentlige kliniske variable med tidlig tilbagefald (tabel 2). Faktorer væsentlige i univariate analyser blev justeret i den multivariate model. Tidlig tilbagefald var signifikant associeret med tumorstørrelse (≥3cm vs. andre, OR = 1.751, p = 0,026) og antallet af læsioner (lesions≥8 vs. andre, OR = 3,035, p = 0,001). Histologiske kvaliteter 3 tumorer var mere tilbøjelige til at gentage sig i 1 år (OR = 2,870, p = 0,015). Sammenligning med andre kemoterapeutiske stoffer, patienter der bruger EPI eller THP var mindre tilbøjelige til at gentage sig i 1 år (OR = 1,835, p = 0,021). En forudsigelse model blev derefter bygget baseret på resultaterne af den multivariate logistisk regression til at forudsige risikoen for kortsigtet tilbagefald herunder risikofaktorer for tumorstørrelse, antallet af læsioner, histologiske kvaliteter og kemoterapeutika.

for at evaluere resultaterne af hver risikofaktor og modellen til at forudsige kortsigtede gentagelse af NMIBC, blev udført ROC-analyse. (Tabel 3, figur 1). De AUC for tumorstørrelse, antallet af læsioner, histologisk kvalitet og kemoterapeutika var 0,585, 0,615, 0,613 og 0,544 henholdsvis. AUC for multivariat forudsigelse model var 0,697, som i væsentlig grad var bedre end en enkelt risikofaktor.

Modtager drift kurve af kortsigtet tilbagefald omfatter kliniske variabler som størrelse (AUC = 0,585), antallet af læsioner ( AUC = 0,615), bedømmelse (AUC = 0,613), kemoterapeutiske midler (AUC = 0,544) og multi-variate model (AUC = 0,697).

Cox regression blev udført for at vurdere sammenhængen mellem de enkelte risikofaktor og TR som en kontinuerlig variabel (ikke kategoriseret i korte og ikke-kortsigtede grupper). I den aktuelle undersøgelse, 203 (29,1%) patienter oplevede tilbagefald inden observationsperioden. I univariate Cox regression (tabel 4), med symptomer på debut, tumor størrelse større end 3 cm, multifokale læsioner, forværre patologisk kvalitet og brug af EPI eller THP som kemoterapeutiske midler var signifikant forbundet med TR (alle p 0,05). Multivariate Cox regression blev udført justering for følgende variabler: alder, køn, chef klager, tumor størrelse, beliggenhed, antallet af læsioner, patologisk klassificering, histologisk klasse, umiddelbart postoperativ instillation af kemoterapi og kemoterapeutiske stoffer (tabel 4). Tumor er større end 3 cm (RR (relativ risiko) = 1,496, p = 0,014), multifokale læsioner (RR = 3,414, p 0,001), forværre histologiske bedømmelse (RR = 2,473, p = 0,002) og ikke-urotelial carcinom ( RR = 11,270, p 0,001) viste sig at være forbundet med TR markant

diskussion

Blære tumor har en høj tendens til at gentage sig selv TUR og adjuverende intravesikal kemoterapi.. Det er således af klinisk betydning at identificere de patienter med relativt højere tilbagevendende potentiale i tidligt stadie, så hyppigere opfølgning eller tidlig radikal cystektomi kan anbefales. Derfor, i denne undersøgelse, vi havde til formål at finde ud af de risikofaktorer, der kunne forudsige potentielle tilbagefald, især kortsigtet tilbagefald (under 1 år) efter TURBt.

I vores undersøgelse tumor størrelse, multifokale læsioner og histologiske grad blev fundet signifikant associeret med kortsigtet tilbagefald og TR. Resultaterne var i lighed med andre undersøgelser [5,18]. Større størrelse og flere læsioner indebærer større tumor byrde og hårdere fuldstændig fjernelse af svulsten via TURBt. En anden vigtig risikofaktor for tumortilbagevenden er de biologiske egenskaber. Multi-focality og gentagelse af overgangsordning celle karcinom viste en generel genetisk ustabilitet i hele overgangsperioden epitel [19]. Vi ikke evaluere de biologiske risikofaktorer grund af ulemperne ved afprøvning. I den aktuelle undersøgelse, vil vi gerne give en let brugt forudsigelse værktøj.

En anden konklusion i vores undersøgelse var, at kemoterapeutiske stoffer var signifikant relateret til patienternes kortsigtet tilbagefald. Selvom BCG instillation efter TUR stadig det bedste valg [6]. kemoterapi instillation er den eneste mulighed i Kina i øjeblikket. Vores undersøgelse viste, at antracyklin antibiotika (fx EPI og THP) opvejes andre midler, (f.eks. Mitoxantron (MTZ), Mitomycin C (MMC) og hydroxycamptothecine) at forebygge kortsigtet tilbagefald. Effekten af ​​EPI er blevet bevist i tidligere undersøgelse [20]. I betragtning af de begrænsede prospektive studier, der sammenligner to forskellige kemoterapeutiske midler, er der stadig ingen konklusion, at der kemoterapeutiske midler vil føre til et bedre resultat. Vores undersøgelse viste, at EPI eller THP bør først overvejes for instillation kemoterapi efter TURBt i Kina. Selvom den konklusion skal valideres i prospektive studier, kan det bevis for klinisk praksis i Kina.

Når evalueret TR, nogle af de faktorer, såsom kemoterapeutiske midler undladt at vise sin indflydelse, som i væsentlig grad var forbundet med kort sigt gentagelse. Som vist i tabel 4, kun tumorstørrelse, antallet af læsioner, patologi og tumorklassificering var signifikant forbundet med TR. Disse forhold blev relateret til karakteristika for tumorer. Det kunne indikere, at selv om eksogene indsats som intravesicle instillation kunne forsinke tid til første gentagelse, tumor iboende biologiske egenskaber spillede de afgørende roller i langsigtet prognose.

I den aktuelle undersøgelse, vi håbede at etablere en forudsigelse værktøj til kortsigtet tilbagefald af NMIBC efter TURBt. De fælles forudsigelsesværktøjer er nomogrammer og risikofaktorer regnemaskiner. Da nomogrammer er normalt vanskeligt at anvende i den daglige praksis, valgte vi at etablere en risiko forudsigelse model baseret på de forskellige vægte af variablerne fra multivariat logistisk regression resultat. I den aktuelle undersøgelse blev tumorstørrelse, multifokale læsioner, histologisk kvalitet og kemoterapeutika fundet væsentlige i den multivariate analyse efter justering for andre variabler. Så vores model blev bygget på grundlag af de ovenfor nævnte parametre. Denne model ville have en merværdi til at forudsige tidligt gentagelse af NMIBC efter TURBt med et AUC på 0,697. Den fortjeneste af forudsigelsen model var, at det hele var baseret på kliniske faktorer, så det ville være let for klinisk praktiserende læge for at bruge, hvis en risiko regnemaskine kunne blive yderligere evalueret i valideringsstudier.

Uanset om tidlig intravesikal kemoterapi inden 24 timer efter TURBt kunne mindske risikoen for tilbagefald er stadig under debat [11,21,22]. Vi har ikke observere sammenhæng mellem tidlig intravesikal instillation af kemoterapi og tilbagefald i den aktuelle undersøgelse. Med hensyn til begrænsning af stikprøvestørrelsen, bør udføres yderligere randomiserede prospektive undersøgelser at vurdere, om en tidlig intravesikal instillation af kemoterapi medicin er fordel for post-TURBt NMIBC i kinesiske befolkning.

Der manglede at være flere begrænsninger i vores studere. Først undersøgelsen var retrospektive fra en institution, som kunne foretage selektionsbias. Men som nævnt før, kan patienter i vores institut repræsentere kinesiske befolkning, især befolkning fra sydøst del af Kina. For det andet, vores opfølgning var ikke lang nok til at opfylde resultatet af dødelighed. Selvom vi ikke var i stand til at vurdere sammenhængen mellem risikofaktorer og overlevelse, er hovedformålet med denne undersøgelse var at få adgang til risikofaktorer for cancer tilbagefald. Resultaterne fra undersøgelsen kan anvendes til at individualisere opfølgningen plan for post-TURBt patient. Endelig kan der være begrænsning af vores model siden den blev bygget baseret på populationen af ​​aktuelle undersøgelse, kan resultatet blive over-forventet. Således har brug for forudsigelse udførelsen af ​​modellen stadig skal valideres i en anden uafhængig befolkning.

Konklusion

For at konkludere, patienter med større tumorstørrelse, multifokal antallet af læsioner, højere tumor kvalitet kan være overvejet at få størst risiko for tilbagefald inden for 1 år i kinesiske befolkning. Disse risikofaktorer bør omfattende evalueres, når forudsige sandsynligheden for kortsigtede gentagelse af NMIMC. Yderligere undersøgelser baseret på større befolkningsgrupper kan udføres for at hjælpe individualisere opfølgningen plan for hver patient baseret på disse risikofaktorer. Hertil kommer, på grund af den manglende adgang til BCG i Kina, bør anthracyclinantibiotika (EPI og THP) være forudgående betragtning til intravesikal kemoterapi.

Støtte Information

S1 Table. Univariate logistisk regressionsanalyse for at vurdere risikofaktorer for kortsigtet tilbagefald.

Køn (OR = 1,957, p = 0,007), chef klager (OR = 0,359, p = 0,031), tumorstørrelse (OR = 1,935, p = 0,004), antallet af læsioner (OR = 1,784, p 0,001), histologisk bedømmelse (OR = 2,189, p 0,001) og kemoterapeutiske midler (OR = 1,994, p = 0,001) var væsentlige faktorer i forbindelse med kortsigtet tilbagefald

doi:. 10,1371 /journal.pone.0123617.s001

(DOC)

tak

Vi takker alle undersøgelsens deltagere, urologer og studere koordinatorer for at deltage i undersøgelsen