PLoS ONE: Klasse I Histondeacetylaseinhibitor Entinostat undertrykker Regulatory T-celler og øger immunterapier i Nyrer og Prostata Cancer Modeller

Abstrakt

Baggrund

immunosuppressive faktorer såsom regulatoriske T-celler (tregs) begrænse effekten af ​​immunterapi. Histondeacetylase (HDAC) inhibitorer er blevet rapporteret at have antitumorvirkning i forskellige maligniteter og immunmodulerende virkninger. Heri rapporterer vi den tregs-målretning og immun-fremmende virkning af en klasse I specifik HDAC inhibitor, entinostat, i kombination med enten IL-2 i en murin renalcellecarcinom (RENCA) model eller et survivin vaccine terapi (SurVaxM) i en kastrationsresistent prostatacancer (CR Myc-CaP) model.

Metoder og Resultater

RENCA eller CR Myc-CAP tumorer blev implanteret orthotopisk eller subkutant hhv. Podede mus blev randomiseret i fire behandlingsgrupper: køretøj, entinostat, cytokin eller vaccinepræparater, og kombination. Tregs i blodet blev vurderet ved FACS-analyse. Real time kvantitativ PCR og Western blot-analyse af isolerede T celle subpopulationer fra milt blev udført for at bestemme Foxp3 genet og proteinekspression. Den undertrykkende funktion af tregs blev testet ved T-celle-proliferationsassay. Lav dosis (5 mg /kg) entinostat reduceret Foxp3 niveauer i tregs og dette var forbundet med forøget tumorvækstinhibering i kombination med enten IL-2 eller en SurVaxM vaccine. Entinostat nedreguleret Foxp3 udtryk transkriptionelt og blokerede tregs undertrykkende funktion uden at påvirke T effektor celler (Teffs).

In vitro

lavdosis entinostat (0,5 uM) inducerede STAT3 acetylering og en specifik hæmmer af STAT3 delvist reddet entinostat-induceret nedregulering af Foxp3, hvilket antyder, at STAT3 signalering er involveret i Foxp3 nedregulering af entinostat.

konklusioner

Disse resultater viser en ny immunmodulerende effekt af klasse i HDAC hæmning og give en begrundelse for den kliniske afprøvning af entinostat at øge kræft immunterapi

Henvisning:. Shen L, Ciesielski M, Ramakrishnan S, Miles KM, Ellis L, Sotomayor P, et al. (2012) Klasse I Histondeacetylaseinhibitor Entinostat undertrykker Regulatory T-celler og øger immunterapier i Nyrer og Prostata Cancer Models. PLoS ONE 7 (1): e30815. doi: 10,1371 /journal.pone.0030815

Redaktør: Ming Tat Ling, Queensland University of Technology, Australien

Modtaget: August 10, 2011; Accepteret: December 21, 2011; Udgivet: 27 januar, 2012