PLoS ONE: Foreningen mellem Hypoxi-Inducerbar Factor-1 α Gene C1772T Polymorfi og Cancer Risk: En metaanalyse af 37 Case-Control Studies

Abstrakt

Baggrund

Den mulige association mellem HIF-1α C1772T polymorfi og kræftrisiko er blevet omfattende undersøgt. Men resultaterne var kontroversiel. For at få en mere præcis indgåelsen af ​​denne forening, blev udført en meta-analyse.

Metoder

I alt 10186 tilfælde og 10926 kontroller i 37 case-kontrol studier blev inkluderet i denne meta-analyse. Allel og genotypiske forskelle mellem og kontrolpersoner blev evalueret. Undergruppe analyse af kræft site, etnicitet, kilde til kontrol og køn blev udført

Resultater

T allel af HIF-1α gen C1772T var signifikant forbundet med øget risiko for kræft i tre genetiske modeller.: TT + CT vs.CC (dominerende model OR = 1,23, 95% CI = 1,03-1,47), TT vs. CT + CC (recessiv model OR = 2,51, 95% CI = 1,54-4,09), TT vs. CC (homozygot sammenligning OR = 2,02, 95% CI = 1,21-3,39) .I undergruppe analyse, hyppigheden af ​​T-varianten viste sig at være steget betydeligt i livmoderhalskræft, kræft i bugspytkirtlen, hoved- og halscancer, renalcellecarcinom, asiatiske og kvindelige undergrupper .

konklusioner

Vores meta-analyse viser, at substitution af C-allel med T på HIF-1α gen C1772T polymorfi er en risikofaktor for kræft, især for livmoderhalskræft, hoved- og halscancer, bugspytkirtelkræft og renalcellecarcinom. Det er også en risikofaktor for kræft i asiatiske gruppe såvel som i kvindelig gruppe

Henvisning:. Han P, Han Q, Liu J, Liu D, Zhao X, Hu T, et al. (2013) Sammenslutningen mellem Hypoxi-Inducerbar Factor-1 α Gene C1772T Polymorfi og Cancer Risk: En meta-analyse af 37 case-control studier. PLoS ONE 8 (12): e83441. doi: 10,1371 /journal.pone.0083441

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

Modtaget: September 17, 2013; Accepteret: November 12, 2013; Udgivet: 18. december 2013 |

Copyright: © 2013 Han et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (nr 81061120531, 81.200.791, 30.930.100, 81.102.060, og 81.001.208), den Internationale Videnskab og Teknologi Program Samarbejde Kina (nr 2012DFA31370), og ph.d.-program for Undervisningsministeriet Kina (nr 20110181110055, 20100181120057). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er en multifaktormetode sygdom, der resulterer fra komplekse gensidige virkning mellem miljømæssige og genetiske faktorer. Det er blevet en af ​​de mest udfordrende sundhedsspørgsmål i dag [1]. Hypoxi af cancervæv er kendetegnende for fast cancer. En hypoxisk mikromiljø initierer multiple cellulære responser, såsom proliferation og angiogenese, der resulterer i udviklingen og progressionen af ​​cancer [2].

Hypoxi-inducible factor-1 (HIF-1) er en central transkriptionsfaktor der regulerer cellulære reaktion på hypoxi. Det er overudtrykt i de fleste faste tumorer som reaktion på lave iltkoncentrationer [3]. HIF-1 er en heterodimer transkriptionsfaktor bestående af to underenheder, HIF-1a og HIF-1 p. HIF-1α er oxygen-regulerende faktor, der afgør HIF-1-aktivitet. HIF-1α har evnen til at inducere ekspressionen af ​​gener, hvis produkter bidrager til metabolisk omprogrammering, angiogenese og metastase. Høje HIF-1α niveauer har været forbundet med dårlig prognose i de fleste cancere [4-8], herunder epidermal carcinogenese [9,10].

Der er en vigtig enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) af human HIF-1α genet ved 1772 vildtype cytosin (C) allel er erstattet af en thymin (T) allel (opkaldt C1772T eller P582S eller rs11549465). Denne udskiftning medfører en aminosyresubstitution af prolin med serin. Rollen af ​​denne polymorfi i forskellige former for kræft er blevet bredt undersøgt. Det konstateredes, at C1772T status var forbundet med modtagelighed for forskellige kræfttyper. Det blev også foreslået, at genotyper med T-allel (TT eller CT) havde signifikant højere transskription aktiviteter af HIF-1α-genet sammenlignet med vildtype CC genotype [3,11]. Desuden kan denne polymorfi også være forbundet med lymfeknude eller distal metastaser [12-14].

Den mulige sammenhæng mellem HIF-1α C1772T og kræftrisiko er undersøgt i flere studier, men resultaterne var ikke fyldestgørende eller selv modstridende [15-39]. Selv om en meta-analyse af HIF-1α polymorfier og kræftrisiko blev gennemført af Tongfeng Zhao et al [40] i 2009, det havde flere begrænsninger. Prøven størrelsen af ​​denne undersøgelse blev relativt begrænset (4131 kræfttilfælde og 5387 kontroller). I de seneste 3 år, har flere undersøgelser om dette emne blevet offentliggjort og er blevet oparbejdet en lang række sager. Endvidere genotypen og allel analyse var ufuldstændig. For at få en mere præcis konklusion af sammenhængen mellem HIF-α C1772T og kræftrisiko, vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede case-kontrol-studier.

Metoder

Litteratursøgning og dataudtræk

De bruges til litteratursøgning og dataudtræk metoder er blevet beskrevet andetsteds [41]. Kort sagt, med udtrykket “(kræft eller karcinom) og (Hypoxi-inducerbare faktor-1α eller HIF-1α) og (Polymorfi eller mutation eller variant)”, fandt vi 35 reference i PubMed, Embase og China National Knowledge Infrastructure ( CNKI) database, der blev offentliggjort efter den første rapport om HIF-1α (sidste ændring: 23 august 2013). kriterierne for en kvalificeret undersøgelse Valg var (a) undersøgelse af polymorfier C1772T af HIF-1α og kræftrisiko; (B) anvendelse af en case-kontrol design baseret på ubeslægtede individer og (c) tilstrækkelige genotype fordelinger for sager og kontroller, således at en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) kan vurderes. Hvis mere end en artikel blev udgivet ved hjælp af den samme patientpopulation, kun den seneste eller den største undersøgelse ville blive brugt i vores meta-analyse.

De data, herunder udgive år, første forfatter, original land, etnicitet, køn og cancer websted (disse kræft sites findes kun i en artikel blev opdelt i “andre site gruppen”), sagsnummer og kontrolnummer, kilde til kontrol (population-baserede eller hospital-baseret) og genotype metode blev uafhængigt udvundet af to efterforskere og nåede overensstemmelse på alle elementer gennem høring.

Statistisk undersøgelse

Rå odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CIS) blev anvendt til at estimere styrken af ​​sammenhængen mellem C1772T polymorfi og cancer risiko eller lymfeknudemetastase og de blev bestemt ved Z-test. De samlede yderste periferi blev udført for de genetiske modeller, herunder dominerende model (TT + CT vs.CC), recessiv model (TT vs. CT + CC), homozygot sammenligning (TT vs. CC) og heterozygot sammenligning (CT vs. CC). Den statistiske signifikans af OR blev analyseret ved Z-test,

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Ud over sammenligningen mellem alle fag, vi udførte også lagdeling analyser af kræft site, etnicitet, kilde til kontrol og køn.

Heterogenitet blev evalueret af en chi square-baserede Q statistik, og statistisk signifikans blev antaget for

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,05. En fast-effekt model blev brugt, da

P

heterogenitet 0,05, ellers var en tilfældig effekt anvendte model. Følsomhedsanalysen blev udført ved at udelukke undersøgelser, som ikke følger HWE (Hardy-Weinberg ligevægt) for at vurdere stabiliteten af ​​den aktuelle analyse [42].

Den mulige publikationsbias blev undersøgt visuelt af Begg s tragt plot og graden af ​​asymmetri blev testet af Egger test.

Alle de statistiske tests blev udført af STATA11.0.

Resultater

Karakteristik af undersøgelser omfattede

Grundlæggende karakteristika ved undersøgelser.

463 relevante publikationer blev identificeret efter indledende screening baseret på vores søgekriterier (op til 23 august 2013). Blandt disse blev 46 artikler udsat for yderligere undersøgelse efter at have læst titler og abstrakt. 9 artikler blev udelukket for ikke relevant for C1772T. 3 artikler blev udelukket for ikke at rapportere allel frekvens. (Figur 1) Endelig blev i alt 37 case-kontrol studier fra 35 artikler, der opfyldte udvælgelseskriterierne (tabel 1), og alt 10186 tilfælde og 10926 kontroller anvendes i den samlede analyse. Ud af disse 37 undersøgelser, 6 undersøgelser fokuseret på hoved- og halscancer, 6 på prostatakræft, 6 på brystkræft, 3 om livmoderhalskræft, 3 på lungekræft, 3 på renalcellecarcinom, 2 på kolorektal cancer, 2 på pancreascancer og én, henholdsvis på endometrial, gastric, hepatocellulær, ovariecancer, esophageal pladecellecarcinom og gliom. Blandt de 35 artikler, en artikel, forudsat data for C1772T polymorfi på tre former for kræft (livmoderhalskræft, endometriecancer og ovariecancer) (Konac et al., 2007). Derefter kan hver type kræft i undersøgelsen blev behandlet som en særskilt undersøgelse i meta-analyse. de undersøgte etniciteter var kaukasisk (13 artikler), asiatisk (18 artikler), blandet population (3 artikler) og brasiliansk (1 artikel). Kønnet studerede var kvinder (9 artikler), mand (6 artikler) og blandede (20 artikler).

Forfatter

år

Land

Etnicitet

Cancer websted

Case-kontrol

Gender

en

Kilde udseendet på

Genotypingmethod

HWE

Ribeiro AL2013 PortugalCaucasianBreast cancer96 /74FemaleHBPCR-RFLP0Alves LR2012BrazilBrazilianOral planocellulært carcinoma88 /40MixedPBPCR-RFLP0Zagouri F2012GreeceCaucasianBreast cancer113 /124FemalePBPCR-RFLP0.41Li P2012ChinaAsianProstate cancer662 /716MalePBTaqMan0.27Mera-Menendez F2012SpainCaucasianGlottic cancer121 /154MixedPBPCR-RFLP0.01Ruiz-Tovar J2012SpainCaucasianPancreatic cancer59 /159MixedPBPCR-RFLP0.01Kuo WH2012ChinaAsianNon-småcellet cancer285 /300MixedPBPCR-RFLP0.13Qin C2012ChinaAsianRenal celle carcinoma620 /623MixedPBTaqMan0.22Wang X2011ChinaAsianPancreatic cancer263 /271MixedPBPCR-SSCP0.35Putra AC2011JapanAsianLung cancer83 /110MixedPBPCR-SSCP0 .55Kim YH2011KoreaAsianCervical cancer199 /215FemalePBPCR-RFLP0.32Xu G2011ChinaAsianGlioma150 /150MixedHBPCR-RFLP0.35Chai D2010ChinaAsianCervical cancer97 /117FemaleHBPCR-RFLP0.52Shieh TM2010ChinaAsianOral planocellulært carcinoma305 /96MixedPBPCR-RFLP0.71Hsiao PC2010ChinaAsianHepatocellular carcinoma102 /347MixedHBPCR-RFLP0.72Chen MK2009ChinaAsianOral cancer174 /347MixedPBPCR-RFLP0. 72Naidu R2009MalaysiaAsianBreast cancer410 /275FemalePBPCR-RFLP0.92Foley R2009IrelandCaucasianProstate cancer95 /196MalePBSequencing0.62Konac E2009TurkeyCaucasianLung Cancer141 /156MixedHBPCR-RFLP0.34Li K2009ChinaAsianGastric Cancer87 /106MixedPBPCR0.51Munoz-Guerra MF2009SpainCaucasianOral Cancer74 /139MixedPBPCR-RFLP0.01Kim HO2008KoreaAsianBreast cancer90 /102FemalePBPCR0.64Jacobs EJ2008USAMixedProstate cancer1425 /1453MalePBTaqMan0. 04Apaydin I2008TurkeyCaucasianBreast Cancer102 /102FemalePBPCR-RFLP0.42Lee JY2008KoreaAsianBreast cancer1930 /1677FemalePBPCR-RFLP0.25Li H2007USAMixedProstate Cancer1072 /1271MalePBPCR-RFLP0.16Konac E-O2007TurkeyCaucasianOvarian49 /107FemalePBPCR-RFLP0.23Konac E-C2007TurkeyCaucasianCervical32 /107FemalePBPCR-RFLP0.23Konac E-E2007TurkeyCaucasianEndometrial21 /107FemalePBPCR-RFLP0 .23Orr-Urtreger A2007IsraelCaucasianProstate Cancer402 /300MalePBPCR-SSCP0.14Fransen K2006SwedenCaucasianColorectal Cancer198 /258MixedPBPCR-RFLP0.92Ling TS2005ChinaAsianEsophageal planocellulært carcinoma95 /104MixedHBPCR-RFLP0.57Chau CH2005USAMixedProstate cancer196 /196MalePBSequencing0.01Kuwai T2004JapanAsianColorectal cancer100 /100MixedPBPCR-SSCP0.56Ollerenshaw M2004UKCaucasianRenal celle carcinoma160 /288MixedPBPCR- SSCP0Tanimoto K2003JapanAsianHead og hals planocellulært carcinoma55 /110MixedPBSequencing0.55Clifford SC2001UKCaucasianRenal celle carcinoma35 /143MixedHBPCR-SSCP0.02Table 1. Karakteristik af befolkninger og kræft typer af de inkluderede studier i meta-analysen.

en Blandet midler prøver indeholder både kvindelige og mandlige; PB, baseret offentligheden; HB, baseret hospital; HWE, Hardy-Weinberg ligevægt; PCR, polymerasekædereaktion; RFLP, restriktion polymorfisme; TaqMan, TaqMan SNP genotyping assays. CSV Hent CSV

Karakteristik af allel gennemsnitlige frekvens.

I kontrolgruppen, T-allelen gennemsnitlige hyppighed af HIF-1α C1772T blandt asiatiske befolkninger (0,06) var lavere end den hvide befolkning (0,18), og det har statistisk betydning for

P

= 0,004. (Figur 2)

Meta-analyse

Aggregerede yderste periferi og heterogenitet testresultat for sammenhængen mellem C1772T og kræftrisiko blev vist i tabel 2, og resultatet af TT + CT vs. CC (dominerende model) blev vist i figur 3-figur 7.

Variables

TT + CT VS CC

TT VS CT + CC

TT VS CC

CT VS CC

n

a

OR(95%CI)

P

b

n

a

OR(95%CI)

P

b

n

a

OR(95%CI)

P

b

n

a

OR(95%CI)

P

b

Overall361.23(1.03-1.47)0262.51(1.54-4.09)0252.02(1.21-3.39)0361.16(0.97-1.38)0Overall for HWE

d281.31 (1.08-1.60) 0172,77 (1.59-4.82) 0.01173.04 (1.62-5.69) 0281,24 (1.03-1.49) 0cancer citeBreast cancer61.12 (0.87-1.52) 051,64 (0.56- 4,77) 0.1151.69 (0.56-5.14) 0.0961.10 (0.83-1.46)

c0.16Cervical cancer31.81 (0.79-4.10) 0.0128.80 (2.31-33.52)

c0 .24211.49 (2,21-59,67)

c0.1631.47 (0,79-2,74)

c0.29Colorectal cancer20.26 (0.01-5.09) 0.0311.97 (0.33-11.90) 011,91 (0.32- 11,58) 020,25 (0.01-4.69) 0Head og hals cancer51.20 (0,87-1,67)

c0.48411.29 (1,24 til 103,02)

c0.7932.24 (1,14-4,39)

c0.7251.03 (0,69-1,62)

c0.92Lung cancer31.19 (0.51-2.76) 021,39 (0.09-21.85) 0.0721.42 (0.07-29.73)

c0. 0.531,13 (0,59-2,19)

c0.16Pancreatic cancer21.39 (0,54 -3,56) 0.0314.13 (1.57-10.86) 013,39 (1.28-8.97) 020,51 (0.02-11.53) 0Prostate cancer61.36 (0.95- 1,96) 051,31 (0.54-3.18) 0.0151.34 (0.54-3.30) 0.0161.34 (0.93-1.92) 0.03Renal celle carcinoma30.46 (0.13-1.60) 0.0131.55 (1.02-2.37)

c0 .4730.29 (0,06-1,45)

c0.2130.44 (0,11-1,69)

c0.42Other cancer61.46 (0.72-2.96) 033,98 (0.69-22.67) 0.1435.04 (0.47- 54,13) 0.0461.39 (0.72-2.68)

c0.33Subgroup ved ethnicityCaucasian151.13 (0.78-1.65) 0132,20 (1.28-3.78) 0.01131.78 (0.80-3.94)

c0. 95150,98 (0,65-1,48) 0.01Asian181.34 (1.08-1.67) 093,71 (2.26-6.08)

c0.9794.20 (2,55-6,92)

c0.95181.27 (1,04-1,56) 0,01 kontrol sourcePB291.21 (0.99-1.47) 0212,92 (1.71-4.99) 0202,26 (1.27-4.03) 0291,12 (0.92-1.36) 0.01HB71.33 (0.87- 2,03) 0.0351.15 (0.39-3.34)

c0.2651.21 (0,39-3,74)

c0.2171.35 (0,91-2,00)

c0.08GenderFemale111.34 (0.97-1.86) 093,17 (1.27-7.91) 0.0193.72 (1.29- 10,74) 0111,23 (0.93-1.62) 0.02Male61.36 (0.95-1.96) 051,31 (0.54-3.18) 0.0151.34 (0.54-3.30) 0.0161.34 (0.93-1.92) 0.03Table 2. Foreninger mellem C1772T polymorfi og kræft risiko.

et antal sammenligninger.

b

P Drømmeholdet værdi af Q-test for heterogenitet test.

c Fixed-effekter model blev brugt, da

P

værdi for heterogenitet test≥0.05; Ellers blev random-effects model, der anvendes.

d data efter at udelukke disse undersøgelser ‘kontrollen ikke i Hardy-Weinberg ligevægt. CSV Hent CSV Vejviser

Samlet set blev C1772T sig at være signifikant associeret med øget kræftrisiko for tre genetiske modeller: TT + CT vs.CC (dominerende model eller = 1,23, 95% CI = 1,03-1,47), TT vs. CT + CC (recessiv model OR = 2,51, 95% CI = 1,54-4,09), TT vs. CC (homozygot sammenligning OR = 2,02, 95% CI = 1,21 -3,39)

Som for kræft websted undergruppe, findes signifikant sammenhæng i de følgende fire kræft sites:. livmoderhalskræft, for TT vs. CT + CC (OR = 8,80, 95% CI = 2,31-33,52) og TT vs. CC (OR = 11,49, 95% CI = 2,21-59,67). Kræft i bugspytkirtlen, for TT vs. CT + CC (OR = 4,13, 95% CI = 1,57-10,86) og TT vs. CC (OR = 3,39, 95% CI = 1,28-8,97). Hoved- og halskræft, for TT vs. CT + CC (OR = 11,29, 95% CI = 1,24 til 103,02) og TT vs. CC (OR = 2,24, 95% CI = 1,14-4,39). Renalcellekarcinom for TT VS CT + CC (OR = 1,55, 95% CI = 1,02-2,37).

Som for etnicitet undergruppe, eksisterer signifikant sammenhæng blandt asiatiske befolkning for TT + CT vs.CC (OR = 1,34, 95% CI = 1,08-1,67), TT vs. CT + CC (OR = 3,71, 95% CI = 2,26-6,08), TT vs. CC (OR = 4,20, 95% CI = 2,55-6,92) og CT vs CC (OR = 1,27, 95% CI = 1,04-1,56). Men i kaukasisk undergruppe, signifikant øget risiko kun eksisterer for TT vs. CT + CC (OR = 2,20, 95% CI = 1,28-3,78), og ikke for andre genetiske modeller.

Som for ligestilling undergruppe, signifikant forening eksisterer i kvindelige gruppe for TT vs. CT + CC (OR = 3,17, 95% CI = 1,27-7,91) og TT vs. CC (OR = 3,72, 95% CI = 1,29-10,74).

heterogenitet analyse og Følsomhedsanalyse

Betydelig heterogenitet blev fundet i overordnede sammenligninger under alle fire genetiske modeller (dominerende model

P

0,01, recessive model

P

0,01, homozygote sammenligning

P

0,01 og heterozygot sammenligning

P

0,01).

Som for otte undersøgelser indgår i vores meta-analyse, som fulgte HWE (tabel 1), vi udførte følsomhedsanalyse ved at udelukke disse undersøgelser for at vurdere stabiliteten af ​​den aktuelle analyse. Alle de opnåede resultater svarede bortset CT vs. CC genetiske model (OR = 1,24, 95% CI = 1,03-1,49). (Tabel 2)

Offentliggørelse skævhed

Formen af ​​tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri (figur 8), hvilket tyder på, at der ikke var nogen indlysende publikationsbias. Egger test blev brugt til at give yderligere statistisk bevis; på samme måde, viste resultaterne ingen signifikant publikationsbias i denne meta-analyse (t = 0,69,

P

= 0,50 for TT + CT vs. CC).

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Log (OR): naturlige logaritme OR. Vandret linje:. Betyde effektstørrelse

Discussion

HIF-1 er en vigtig transkriptionsfaktor der regulerer cellulær reaktion på hypoxi og er overudtrykt i de fleste faste tumorer som reaktion på lavt oxygen koncentrationer [3]. Det har evnen til at påvirke metabolisk omprogrammering, angiogenese, metastaser og nylige undersøgelser konstateret, at HIF-1α var forbundet med mange former for kræft [3,6,7].

HIF-1-genet polymorfier er blevet undersøgt for en mulig rolle ved mediering genetisk prædisposition for cancer [34,43,44] og C1772T er en af ​​vigtig SNP of human HIF-1α gen [3]. Den mulige sammenhæng mellem C1772T og kræftrisiko er blevet undersøgt af flere efterforskere, men resultaterne var inkonsekvent. Meta-analyse er et effektivt værktøj til sammenfatter resultaterne fra forskellige undersøgelser, som giver mere pålidelige resultater end en enkelt case-kontrol undersøgelse [34].

I denne meta-analyse undersøgte vi sammenhængen mellem C1772T og kræftrisiko. Totally 10186 tilfælde og 10926 kontroller blev medtaget og subgruppe analyse af kræft site, etnicitet, kilde til kontrol og køn blev udført.

I samlede meta-analyse blev fundet T allel af C1772T at være signifikant associeret med en øget risiko for kræft i alle fire genetiske modeller. T allel af C1772T kan påvirke udviklingen af ​​kræft gennem følgende mekanismer. For det første kan det øge transaktivering kapacitet HIF-1α. Som et resultat, HIF-1a-regulerede gener ekspression øges, hvilket fører til øget angiogenese [3]. Også Fu et al fandt, at T allel af C1772T kan forstærke HIF-1α stabilitet, der øger tumor modtagelighed [45].

Som for undergruppen analyse ved cancer site, T allel af C1772T indflydelse udfald varierede i forskellige cancer sites. Indlysende associering mellem T allel af C1772T og øget risiko for kræft eksisterer i livmoderhalskræft, bugspytkirtelkræft og hoved- og halskræft, mens ikke forbundet med colorektal cancer, lungecancer, brystcancer, prostatacancer og andre kræftformer. Kræft i forskellige steder har variant tumormikromiljøet, der regulerer eller påvirker genekspressionsprofilerne. Det samme polymorfi kan udøve forskellige virkninger i variante cancere [46,47]. Imidlertid bør alle disse resultater behandles med forbehold, da der kun var 2 eller 3 studier inkluderet for nogle kræftform undergruppe, som kan reducere resultaterne ‘pålidelighed.

I undergruppen af ​​etnicitet, signifikant øget kræftrisiko med T allel af C1772T blev fundet i asiatiske befolkning under alle fire genetiske modeller. Som for kaukasisk undergruppe, eksisterer signifikant øget risiko kun under recessive model. Mulige forklaringer var som følger, Først varierer genetisk baggrund mellem forskellige etniske grupper [48], som anført i resultatet del, T allel af C1772T mellem asiatiske og kaukasiske var statistisk forskellige (

P

= 0,004). For det andet, det ydre miljø og livsstil var forskellig mellem asiatiske og kaukasiske, som kan påvirke den kausale og udvikling af kræft. For det tredje kan relativt mangelfulde undersøgelser og stikprøvestørrelse begrænse distrikter og former for etniske grupper i vores analyse, og kunne øge skævhed i vores analyse.

Som for undergruppe af køn, fandt vi signifikant øget kræftrisiko med T allel C1772T i kvindelige undergruppe i stedet for mandlige undergruppe. Dette kan forklares ved følgende grunde. Først, kan østrogen og progestin forbedre ekspressionen af ​​HIF-1α via Akt signalvej, som kan fremkalde kræft celle angiogenese eller invasion [49,50]. For det andet, var eneste kvindelige-specifikke kræft (brystkræft, ovariecancer, livmoderhalskræft og livmoderkræft), som indgår i kvindelige undergruppe, mens ingen data rapporterede ikke-kvinde-specifik cancer, såsom lungekræft. For det tredje, kvindelige undergruppe indeholder 5932 prøver, mens alt 21.112 prøver blev inkluderet i denne meta-analyse. Som følge heraf kan de samlede resultater påvirkes af kønsforskelle. Derfor er flere undersøgelser af C1772T og ikke-kønsspecifikke kræftrisiko blandt forskellige køn opfordrede til i fremtiden.

I denne undersøgelse indlysende heterogenitet blev fundet i alle fire genetiske modeller under både samlet og undergruppe analyse. Totally otte studier inkluderet i vores meta-analyse ikke fulgte HWE. Afvigelse fra HWE afspejler potentielle fejl eksisterende i disse otte undersøgelser, såsom laboratorie eller genotype fejl, populationsstratificering eller selektionsbias i valget af kontrol [42,51]. Følsomhedsanalysen blev udført ved at udelukke 9 undersøgelser afveg fra HWE at vurdere stabiliteten af ​​den aktuelle analyse. Alle de opnåede resultater svarede bortset fra CT vs. CC genetisk model. Den varierende resultat af association mellem C1772T heterozygot og kræft risiko opfordrer til flere relaterede undersøgelser case-kontrol.

Den nuværende metaanalyse har flere begrænsninger, som bør bemærkes. Først, selv om 34 undersøgelser og alt 21.112 prøver blev inkluderet i vores undersøgelse blev stikprøvestørrelsen for nogle undergruppe analysen begrænset, som kunne øge sandsynligheden for type I og type II fejl. Sekund, kræft er et resultat af påvirkning af genetiske og miljømæssige faktorer, og sidstnævnte blev ikke analyseret i denne undersøgelse. Derfor er det nødvendigt at vurdere de roller nogle miljøfaktorer såsom kost, livsstil, tobak og så videre. For det tredje, publikationsbias var ikke undgået selvom vores tragt plot og Egger test ikke viser nogen bias, som for positive resultater var langt mere tilbøjelige til at blive offentliggjort.

På trods af disse begrænsninger ovenfor, vores metaanalyse har også nogle fordele. Det første indeholder det de seneste data om sammenhæng mellem C1772T af HI F-1α genpolymorfisme og kræftrisiko. For det andet, vi gennemførte fire typer af genotype analyse og subgruppe analyse af kræft site, etnicitet, kilde til kontrol og køn.

Konklusioner

Vores meta-analyse viser, at substitution af C til T i HIF-1α gen C1772T polymorfi er en risikofaktor for cancer, især for hals-, hoved- og halscancer, pancreascancer og renalcellecarcinom. Desuden blev en betydelig stigning i kræft observeret i asiatiske gruppe såvel som i kvindelig gruppe.

Støtte Information

Figur S1.

Preferred rapportering elementer til systemiske anmeldelser og meta-analyse (PRISMA) flowdiagram.

doi: 10,1371 /journal.pone.0083441.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA checkliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0083441.s002

(DOC)