PLoS ONE: Gene Polymorphisms af ADIPOQ + 45T & gt; G, UCP2 -866G & gt; A, og FABP2 Ala54Thr om risikoen for kolorektal cancer: En Matchet Case-Control Study

Abstrakt

Som insulinresistens (IR) er en etableret risikofaktor for kolorektal cancer (CRC), vi udforskede association mellem hver af IR-relaterede gen polymorfier af adiponectin (

ADIPOQ

) rs2241766, afkobling protein 2 (

UCP2

) rs659366, og fedtsyre-bindende protein (

FABP2

) rs1799883 og CRC risiko. Genotypebestemmelse af blodprøver og samling af livsstil og kostvaner blev udført for 400 case-kontrol par. Ubetinget logistisk regression (ULR) blev anvendt til at vurdere virkningerne af de tre enkelt-polymorfier (SNP), miljøfaktorer. Både ULR og generaliseret multifaktorproduktiviteten dimensionalitet reduktion (GMDR) blev anvendt til at teste de gen-gen og gen-miljø interaktioner på CRC risiko. Emner der bærer

ADIPOQ

rs2241766 TG + GG genotype havde en højere CRC risiko end dem, der udfører TT genotypen (OR = 1,429, 95% CI 1,069-1,909). De additive og multiplikative interaktioner mellem

ADIPOQ

rs2241766 og

FABP2

rs1799883 på CRC blev fundet af ULR (Reri = 0,764, 95% CI 0.218~1.311, AP = 0,514, 95% CI 0.165~ 0,864, S = -1,745, 95% CI er uopnåeligt, og P

multi = 0,017, henholdsvis). Endvidere blev den højere ordens-gen-gen interaktion af de tre SNP’er findes ved GMDR (P = 0,0107). blev observeret en signifikant dosis effekt med et stigende antal af risikofaktorer genotyper, da risikoen for CRC forøget (P

trend = 0,037). I GMDR, genet-miljø interaktion blandt de tre SNPs og rødt kød forbrug på CRC risiko var signifikant (P = 0,0107). Sammenlignet med personer med lavt rødt kød forbrug og null risiko genotyper, dem med high-rødt kød forbrug og tre risikogrupper genotyper havde 3,439 gange CRC risiko (95% CI 1,410-8,385). Afslutningsvis viste resultaterne, at

ADIPOQ

rs2241766 TG + GG genotype øget CRC risiko. I betragtning af kompleksiteten af ​​det kræftfremkaldende for CRC,

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883 og rødt kød forbrug potentielt arbejdet sammen i at påvirke CRC risiko.

Henvisning: Hu X, Yuan P, Yan J, Feng F, Li X, Liu W, et al. (2013) Gene Polymorphisms af

ADIPOQ

+ 45T G,

UCP2

-866G A, og

FABP2

Ala54Thr om risikoen for kolorektal cancer: A Matchet rets- Kontrol Study. PLoS ONE 8 (6): e67275. doi: 10,1371 /journal.pone.0067275

Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

modtaget: 23 februar 2013; Accepteret: 15. maj 2013; Udgivet: 27 juni 2013

Copyright: © 2013 Hu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af ph.d. fonden af ​​Undervisningsministeriets Kina (Grant nummer 20090181120019) og National Natural Science Foundation of China (Grant nummer 81.102.196). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den anden mest almindeligt diagnosticeret kræft og den fjerde hyppigste årsag til kræftdødsfald i verden [1]. I betragtning af vestliggørelse af kostvaner og livsstil ændringer, de indfaldende satser CRC i det østlige Asien og i Østeuropa, som historisk har haft de laveste priser, har bemærkelsesværdigt steget i de seneste år [2]. I Kina, de indfaldende satserne for CRC voksede fra 15,0 /10

5-32,5 /10

5 blandt mænd og fra 9,7 /10

5-26,7 /10

5 blandt kvinder, inden for den periode 2005 til 2007, mens dødeligheden steg fra 8,6 /10

5-15,6 /10

5 blandt mænd og fra 5,4 /10

5-12,7 /10

5 blandt kvinder [3].

Selvom mekanismen af ​​CRC fortsat uklart, mange forskere har foreslået, at miljømæssige og genetiske faktorer arbejder sammen om spredning af CRC [4]. Western kostvaner, såsom forbrug high-rødt kød [5], og en stillesiddende livsstil har vist sig at spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​CRC [6]. I modsætning til sundhed mennesker, individer, der lider af fedme og type 2 diabetes mellitus (T2DM) har høje forekomst og dødelighed af kræft [7], [8], mens både fedme og T2DM er forbundet med insulinresistens (IR) [9], [ ,,,0],10]. I 1990’erne McKeown-Eyssen [11] og Giovannucci [12] foreslog oprindeligt en hypotese om “insulinresistens-tyktarmskræft”.

IR er kendetegnet ved kompenserende hyperinsulinæmi følge af forringet biologisk respons på insulin handling [13 ] og menes at øge risikoen for hyperlipidæmi [14], T2DM [10] og cancer [15]. Selv om mekanismerne for sammenhængen mellem IR og kræftrisiko er ukendte, 3 potentielle mekanismer forklarer forholdet. Først, hyperinsulinæmi og en høj insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1) plan, som er forårsaget af øget insulin, fremmer celleproliferation og inhiberer apoptose, bidrager til undertrykkelse af den hepatiske syntese af kønshormon-bindende globulin [ ,,,0],16], [17]. For det andet kan forhøjede reaktive oxygenarter ofte forbindes med IR beskadige DNA ved mutagenese og carcinogenese [18]. For det tredje kan den inflammatoriske miljø af patienter med fedme og T2DM fremme carcinogenese [19]. De mekanismer, der er nævnt ovenfor, er også passende for sammenhængen mellem IR og CRC risiko, og mange undersøgelser kunstfærdige på forholdet. En undersøgelse af gastrin-gen knockout (GAS-KO) mus [20] viste, at tabet af amiderede gastriner kan øge hyperinsulinæmi og colon carcinogenese og endvidere colon carcinogenese, som følge af hyperinsulinæmi. Limburg et al. [21] gennemført en prospektiv undersøgelse blandt mandlige rygere, hvilket antyder, at hyerinsulinemia var en CRC risikofaktor. En nylig undersøgelse foretaget af Ortiz et al. [22] formuleret en konklusion, at central fedme og IR spillede vigtige roller i den tidlige fase af kolorektal neoplasi, især blandt mænd. Komninou et al. [23] foretaget en gennemgang på bidrag IR til kolon carcinogenese og ydet betydelig støtte til hypotesen.

IR er en kompleks fænotype med stærke genetisk disposition. En række gener er relateret til IR, hovedsageligt herunder adiponectin genet (

ADIPOQ

), afkobling protein 2 (

UCP2

), fedtsyre-bindende protein 2 (

FABP2

), β

3 adrenerge receptor (

β

3-AR

), calpain 10 gen (

Capn-10

), og insulin-receptoren (

INSR

). Vi antog, at en SNP, der opretholdt sin tilknytning til IR i flere undersøgelser, kan være en god kandidat til at udforske den genetiske rolle af de udvalgte gener på CRC risiko i den aktuelle undersøgelse. Efter at gøre omfattende artikel review, valgte vi tre af de mest undersøgte hotspot gener og deres respektive loci, virkningerne heraf på IR var formodet, at undersøge sammenhængen mellem gen-polymorfier relateret til IR og modtagelighed for CRC. Disse enkelt nukleotid polymorfier (SNP) er

ADIPOQ

+ 45T G (rs2241766),

UCP2

-866G A (rs659366), og

FABP2

Ala54Thr (rs1799883) . Indtil nu, bortset fra

ADIPOQ

rs2241766, ingen forskning er blevet udført på forholdet mellem hver af

UCP2

rs659366 og

FABP2

rs1799883 og CRC risiko.

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse rapporterer associering af gen-polymorfier af IR-vejen med CRC risiko. Høj rødt kød forbrug har vist sig at øge risikoen for IR [24] og CRC [5]. Genet-gen og gen-miljø interaktion er et varmt emne i genetisk epidemiologi [25-27], således vi undersøgt sammenslutningen af ​​IR-relaterede gen polymorfier og CRC risiko for at identificere modtagelige gener og observere gen-gen og gene- rødt kød forbrug interaktion på CRC.

Materialer og metoder

Undersøgelse Befolkning

Otte hundrede (400 tilfælde med CRC og 400 kontroller) forsøgspersoner blev inddraget. Alle af dem var han-kinesere, i alderen 20 år til 80 år, og havde boet i Sichuan i mindst 20 år. Sager med nyligt histopatologisk diagnosticeret primær CRC mellem juli 2010 og maj 2012, rekrutteret fra Sichuan Cancer Hospital (Chengdu, Sichuan, Kina). Sagerne omfatter 268 (67,0%) patienter med endetarmskræft og 132 (33,0%) patienter med tyktarmskræft. Kontroller blev udvalgt fra raske personer, der modtager rutinemæssige lægeundersøgelser på Zhonghe Community Health Service Center (Chengdu, Sichuan, Kina) i samme periode som sagerne. Sagerne og kontrollerne ikke har nogen tidligere historie af kræft. Kontroller blev matchet 01:01 til sager efter køn og alder (± 3 år) ved tilmelding.

Skriftligt informeret samtykke til en samtale og 2 ml perifert fuldblod blev opnået fra hver undersøgelse deltager. Undersøgelsen protokol Den blev godkendt af Institutional Review Board of Sichuan University.

udsættelse for miljøfaktorer

Veluddannede interviewere brugte en struktureret og valideret spørgeskema til at indsamle oplysninger fra fag personligt og fulgte en skriftlig protokollen til at fastslå og reducere overvågning, interviewer, og huske bias. Spørgeskemaet spurgte om de demografiske træk og potentielle CRC risikofaktorer, der omfatter familie historie CRC, specielt blandt første og anden grads slægtninge, stillesiddende livsstil målt på antallet af siddende timer om dagen, rygning, alkohol-drikke, og te-drikkevaner målt efter varighed, type og forbrug, og rødt kød forbrug, som omfatter oksekød, lammekød og svinekød, målt ved frekvenser om ugen. Rygning, alkohol-drikke, og te-drikkevaner blev defineret som at ryge mere end én cigaret om dagen i mindst 6 måneder, drikke alkohol mere end to gange om ugen i mindst 6 måneder, og drikker te mere end én gange om dagen i mindst 6 måneder. Rødt kød forbrug blev defineret som mere end 50 g på en gang efter kostvanerne i Sichuan beboere og målt ved frekvenser om ugen. Medianerne af rødt kød forbrug i de tilfælde og kontroller var 9 gange /uge og 7 gange /uge, hhv. Ifølge medianen i kontroller og rådgivet 50-75 g /dag rødt kød forbrug af Dietary retningslinje og Balance Diet Pagoda for kinesiske Beboere, vi delte rødt kød forbrug i dikotomiseret variabler med 7 gange /uge som afskåret værdi. Spørgsmål om livsstil og kostvaner blev spurgt af generelle tilstand i forhold til de 10 år før sygdomsdiagnose.

DNA-ekstraktion og Genotypning

De sager og kontroller blev anmodet om at give 2 ml perifer hele blod, som blev opsamlet i trinatriumcitrat og opbevaret ved -40 ° C. Genomisk DNA blev ekstraheret fra helblod ved anvendelse af SE Blood DNA Kit (Omega Bio-Tek, Guangzhou, Kina), i henhold til producentens anvisninger. Som tidligere beskrevet [28], [29], [30], polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme (PCR-RFLP) -metoden blev anvendt til at detektere

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, og

FABP2

rs1799883 genotyper. De vigtigste parametre for PCR-PFLP af de tre SNP’er er vist i tabel 1.

Et hundrede og tres stikprøver (20% af de samlede emner) blev sekventeret under anvendelse af en ABI 3730XL sequencer (Applied Biosystems, Invitrogen Trading Co, Ltd, Shanghai, Kina) for at bekræfte nøjagtigheden af ​​genotype, og konkordansen sats var 100%.

Statistisk analyse

Ubetinget logistisk regression (ULR) var udført for at vurdere effekten af ​​miljømæssige faktorer på CRC. Genotypen fordelinger af

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, og

FABP2

rs1799883 blev undersøgt ved hjælp af

χ

2

goodness-of- fit test for at verificere Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrolgruppen ved hjælp af online software, SHEesis (https://analysis.Bio-x.cn/myAnalysis.php). Genotypen variable blev først analyseret som en kategorisk variabel og derefter analyseres igen som en dikotomiseret variabel ved at kombinere de heterozygote og homozygote genotyper af varianterne, med vildtype genotype som reference. De odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CI) for de tre SNPs på CRC risiko blev beregnet ved hjælp ULR og justeres efter familie indbygger årlige indkomst, familie historie af CRC, siddende timer om dagen, body mass index pr (BMI ), og rygning, alkohol-drikke, og te-drikkevaner. For

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, og

FABP2

rs1799883 med deres respektive genotype frekvens, vi beregnet den statistiske strøm til vores stikprøvestørrelse til at opdage en OR på 1,5 er som følger:. 81,3%, 76,7%, og 77,6%, henholdsvis

én ordre interaktioner af gen-gen og gen-miljø blev opdaget af ULR med ovennævnte variabler som justerede faktorer. Alle de tre SNPs og rødt kød blev inddelt i dikotomiseret variabler ved ovennævnte metode, og gruppen med høj CRC risiko var repræsenteret af en og den anden var repræsenteret ved 0. Ved at krydse to dikotomiseret variabler blev en dummy variabel opnået for fire kategorier: to for tilstedeværelsen af ​​de enkelte faktorer alene (OR

10 eller OR

01), en for tilstedeværelse af begge faktorer (OR

11), og en til fravær af begge faktorer (OR

00), som blev anvendt som reference i regressionsmodellen. OR for multiplikativ interaktion blev beregnet ved OR

multi = OR

11 /ELLER

10 × ELLER

01. P værdi for multiplikativ interaktion blev beregnet ved at sammenligne en fuld model indbefatter en multiplikativ interaktionen til en reduceret model uden en interaktion sigt ved anvendelse af et likelihood ratio test. For at estimere additiv interaktion, relativ overskydende risiko for interaktion (Reri = OR

11- (OR

10 + ELLER

01-1)), skyldes andel af interaktion (AP = Reri /ELLER

11 ), og den synergi indeks (S = (OR

11-1) /[(OR

01-1) + (OR

10-1)]) og deres 95% CIs blev beregnet ved bootstrapping som blev beskrevet af Andersson et al. [31]

Generaliseret multifaktorproduktiviteten dimensionalitet reduktion (GMDR version 0.7, fås fra http:. //www.healthsystem

virginia.edu/internet/addiction-genomics/software/

). Var anvendes til at analysere høj orden interaktion af gen-gen og gen-miljø. En række parametre, herunder forudsigelse fejl, sign test P-værdi, og krydsvalidering (CV) konsistens, blev opnået. Modellen med den minimale forudsigelsesfejl, den maksimale CV konsistens score, og 0,05 eller lavere P-værdi afledt af tegnet test blev betragtet som den bedste model. Forstyrrende faktorer, herunder familie capita årlig indkomst per, familie historie af CRC, siddende timer om dagen, BMI, rygevaner, alkohol-drikke vane og te-drikke vane blev inkluderet som kovariater i GMDR modeller.

Generelt logistisk regression (LR) anses at have højere nøjagtighed i at analysere en ordre interaktion, mens GMDR er mere egnet til at finde den høje orden interaktion [32]. Så den ene ordre interaktion blev anbefalet at følge resultaterne af LR. MDR er en ikke-parametrisk og genetiske model-fri tilgang til at overvinde nogle af de begrænsninger af LR (dvs. stikprøvestørrelse begrænsning) til at opdage og karakterisere de gen-gen og gen-miljø interaktioner [27], [33].

Microsoft Access-programmet blev brugt til indrejse og datastyring, og SPSS18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) og GMDR v0.7 blev brugt til statistisk analyse.

Resultater

Karakteristik af deltagere

Blandt deltagerne, minimum og maksimum aldre var 22,0 og 80,0 år, hhv. De gennemsnitlige aldre var (55,73 ± 11,08) år for de tilfælde og (55,74 ± 11,19) år for kontrollerne (t = 0,010, P = 0,992). I de tilfælde, og kontroller, 233 (58,2%) var mænd og 167 (41,8%) var kvinder. ULR indikerede, at have en familie historie af CRC og længere sidde timer per dag (≥8 timer /dag) var forbundet med øget CRC risiko (OR = 3,808, 95% CI 1,775-8,171 og OR = 1,810, 95% CI 1,250-2,620 henholdsvis), hvorimod sædvanlige tedrikning faldt CRC risiko (OR = 0,617, 95% CI 0,451-0,844). Sammenlignet med deltagere, der havde lavt-rødt kød (≤7 gange /uge) blev en 1.870 gange (95% CI 1,392-2,512) forøgelse af CRC risiko observeret blandt dem, der havde høj rødt kød forbrug ( 7 gange /uge). Ingen association blev identificeret mellem hver af familie per capita årlig indtægt, BMI, rygning vane, alkohol-drikke vane og CRC risiko (tabel 2).

genotyper

genotype fordelinger af

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, og

FABP2

rs1799883 og deres samarbejde med CRC risiko er vist i tabel 3. i kontrolgruppen, de genotype fordelinger af de tre SNPs var i HWE (χ

2 = 0,290, P = 0,865; χ

2 = 0,915, P = 0,633, og χ

2 = 0,422, P = 0,810, henholdsvis). Med TT genotypen for

ADIPOQ

rs2241766 som reference, OR for TG genotypen åbenbart forøget (OR = 1,420, 95% CI 1,050-1,921), i modsætning til GG-genotypen (OR = 1,384, 95% CI 0,782-2,451). Bærere af TG + GG genotype for

ADIPOQ

rs2241766 øget CRC risiko, med en OR på 1,429 (95% CI 1,069-1,909). I forhold til GG-genotypen, GA, AA og GA + AA genotyper for

UCP2

rs659366 var ikke associeret med CRC risiko (OR = 0,839, 95% CI 0,610-1,152, OR = 1,047, 95% CI 0,682 -1,609, og OR = 0,888, 95% CI 0,658-1,197 henholdsvis). Den Ala /Thr, Thr /Thr, og Ala /Thr + Thr /Thr genotyper for

FABP2

rs1799883 steg ikke CRC risiko, med Ala /Ala genotype som reference (OR = 0,893, 95% CI 0,656 -1,216, OR = 0,909, 95% CI 0,526-1,570 og OR = 0,899, 95% CI 0,672-1,201 henholdsvis)

Gene-genet og Gene-miljø interaktion

ULR og GMDR blev udført for at udforske de gen-gen og gen-miljø interaktioner af

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883, og rødt kød forbrug . Som det fremgår af tabel 4, ved ULR analyse, den betydelige multiplikative gen-gen-interaktion mellem

ADIPOQ

rs2241766 og

blev opdaget FABP2

rs1799883, med en OR

multi af 2,013 (95% CI 1,131-3,646, P

multi = 0,017). De interaktionelle indekser af additiv model for

ADIPOQ

rs2241766 og

FABP2

rs1799883 var signifikant (Reri = 0,764, 95% CI 0.218~1.311, AP = 0,514, 95% CI 0.165~0.864, og S = -1,745, 95% CI er uopnåeligt). Hverken multiplikativ interaktion eller additiv interaktion mellem

ADIPOQ

rs2241766 og

UCP2

rs659366, eller

UCP2

rs659366 og

FABP2

rs1799883 var betydelig. Som det fremgår af tabel 5, som GMDR analyse, de tre-faktor-interaktion model af

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, og

FABP2

rs1799883 blev den bedste model identificeret, med den mindste forudsigelse fejl på 45,38%, den maksimale CV sammenhæng i 10/10, og et tegn test P-værdi 0,0107. Kollektivt, en potentiel interaktion af

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, og

FABP2

rs1799883 på CRC risiko kan eksistere i vores undersøgelse.

resultaterne af multiplikative gen-miljø interaktioner på CRC risiko er vist i tabel 6. interaktionelle yderste periferi for hver af

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883 og rødt kødforbrug var (alle 95% CIs herunder en og alle P

multi 0,05) 1,222, 1,422, og 1,095 henholdsvis. De gen-miljø additive interaktioner blev ikke påvist, med 95% initiativerne for Reri og AP herunder 0 og for S, herunder 1 (data ikke vist). Tabel 5 viser de opnåede resultater fra GMDR analyse for én-faktor til fire-faktor modeller justeret med kovariater nævnt ovenfor. Modellen af ​​

ADIPOQ

rs2241766 og rødt kød forbrug havde den mindste forudsigelse fejl på 41,41%, den maksimale CV sammenhæng i 10/10, og et tegn test P-værdi 0,0010. Modellen herunder tre SNPs og forbrug rødt kød havde den anden mindste forudsigelse fejl på 42,89%, den maksimale CV sammenhæng i 10/10, og et tegn test P-værdi 0,0107, hvilket indikerede, at potentielle samspil mellem de tre SNPs og rødt kød forbrug kan eksistere i at påvirke CRC risiko.

De kumulative effekter af

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, og

FABP2

rs1799883 kombineret med rød kødforbrug på CRC risiko er vist i tabel 7. på baggrund af resultaterne i tabel 3, de genotyper af

ADIPOQ

rs2241766 TG + GG,

UCP2

rs659366 GG, og

FABP2

rs1799883 Ala /Ala blev anset som risikofaktorer genotyper. Forsøgspersonerne blev inddelt i fire undergrupper med antallet af risikofaktorer genotyper. blev observeret en signifikant dosis effekt med et stigende antal af risikofaktorer genotyper, da risikoen for CRC forøget (P

trend = 0,037). Sammenlignet med emner, der gennemføres null risiko genotyper, de gennemførte tre risikogrupper genotyper havde højere CRC risiko, med en OR på 2,243 (95% CI 1,196-4,207). Sammenlignet med personer med lavt rødt kød forbrug og null risiko genotyper, dem med high-rødt kød forbrug og tre risikogrupper genotyper havde 3,439 gange CRC risiko (95% CI 1,410-8,385). Plausibelt, disse resultater gav yderligere grundlag for den konklusion fra GMDR at potentielle interaktioner mellem gen-gen og gen-rødt kød forbrug kan eksistere i at påvirke CRC risiko.

Diskussion

I dette matchet case-kontrol undersøgelse, blev ULR anvendt til at vurdere sammenslutning af IR-relaterede gen polymorfier og CRC, og GMDR og ULR blev anvendt til at undersøge de mulige interaktioner af gen-gen og gen-rødt kød forbrug på CRC.

IR har en stærk genetisk disposition. Blandt de gen-polymorfier relateret til IR,

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, og

FABP2

rs1799883 er den største hotspot loci. I denne undersøgelse, TG + GG genotype af

ADIPOQ

rs2241766 øget CRC risiko med en OR på 1,429 (95% CI 1,069-1,909) justeres ved confounding ovennævnte faktorer, og kan være en uafhængig risiko genetisk variation for CRC.

ADIPOQ

beliggende på kromosom 3q27 er blevet identificeret som en modtagelighed locus for metabolisk syndrom og T2DM, og består af tre exoner og to introner spænder over en 17 kb region [34].

ADIPOQ

rs2241766 er blevet undersøgt i flere undersøgelser, og resultaterne viser, at gen-variation i rs2241766 er forbundet med nedsat adiponectin niveau og øget IR [35], [36]. Adiponectin er en vigtig adipocyt-afledt plasmaprotein og meget rigelig i blod [37]. I modsætning til andre adipocytokines, er adiponectin signifikant negativt associeret med fedme, T2DM, og IR [38], [39], [40]. Adiponectin er også kendt som en insulin-sensibiliserende hormon, som kan øge effekten af ​​insulin på glukosemetabolismen. Således bærere af

ADIPOQ

rs2241766 TG + GG genotype er mere tilbøjelige til at være forbundet med lavere adiponectin, højere IR og CRC risiko sammenlignet med dem, der bærer den vilde TT genotypen. To nylige studier i Kina [41] og Japan [42] viste, at et nedsat niveau af adiponectin var en stærk risikofaktor for både tidlig og avanceret CRC. Virkningen af ​​adiponectin på CRC risiko er biologisk plausibel [26]. Det er blevet vist, at høje adiponectin hæmmede væksten af ​​maligne celler ved at stimulere adenosinmonophosphat-aktiveret protein kinase (AMPK), som kan reducere risikoen for at udvikle cancere [43]. Adiponectin kunne undertrykke colon epitelcelleproliferation via inhibering af mammalian target of rapamycin (mTOR) sti måde [44]. Den anti-proliferative effekt af adiponectin kunne også delvis forklares ved dets selektive binding af flere mitogene vækstfaktorer [45]. Et andet bidrag af adiponectin til anti-carcinogenese var fremme apoptose via AdipoR1 /APPL1 signalering og øget antioxidant potentiale [46]. Hvad mere er, kan adiponectin også arbejde på anti-betændelse via hæmme både produktionen af ​​tumornekrosefaktor-gamma (TNF-α) i makrofager og sin indsats i endotelceller [47], og inflammation på skålen blev anset for at være forbundet med CRC [48]. Undersøgelser om forholdet af

ADIPOQ

rs2241766 med CRC risiko er begrænset og har varieret konklusioner. De fleste undersøgelser [49], [50], [51] har antaget, at der ikke er nogen sammenhæng mellem

ADIPOQ

rs2241766 og CRC risiko, mens en undersøgelse [52] foretaget i Saudi-Arabien konkluderede, at TG + GG genotype

ADIPOQ

rs2241766 er en beskyttende faktor mod CRC (OR = 0,41, 95% CI 0,19-0,86), hvilket er inkonsistente med vores resultater. Yderligere undersøgelse skal udføres i en større prøve befolkning til at sikre foreningen af ​​

ADIPOQ

rs2241766 og CRC risiko.

Gene-gen interaktioner for

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366 blev og

FABP2

rs1799883 anslået af ULR og GMDR. Resultaterne fra ULR viste, at både multiplikative og additive interaktioner for

ADIPOQ

rs2241766 og

FABP2

rs1799883 på CRC var betydelig, og resultaterne fra GMDR indikerede, at potentielle gen-gen-interaktion af de tre SNPs syntes at prædisponere til CRC. FABP2 er en rigelig cytosoliske lipid-bindende protein udelukkende udtrykkes i epitelceller i tyndtarmen, som menes at deltage i intracellulær metabolisme og transport af langkædede fedtsyrer [53]. FABP2 påvirker niveauet af adiponectin kan via triglycerid. Variationen af ​​

FABP2

kan påvirke niveauet af frie fedtsyrer (FFA), og høj FFA niveau kan dosisafhængigt fremme triglycerid syntese. Med den stigende triglycerid blev adipocyt sekretion af adiponectin inhiberet, hvilket resulterede nedtrapning af adiponectin [54]. Endvidere voksende syntesen af ​​triglycerid stimulerede sekretionen af ​​TNF-α som kunne reguleres negativt adiponectin niveau [46]. Chamberlain et al. [55] fandt, at med variationen af ​​

FABP2

de humane colon carcinom cellelinje celler forøget sekretion af triglycerider, in vitro eksperimenter. Og de fandt også

FABP2

variation kan øge absorptionen og forarbejdning af fedtsyrer, og derefter øge fedtforbrændingen, hvilket resulterede i IR. En gennemgang udført af Weiss et al. [56] i 2002 konkluderede, at omkring halvdelen af ​​undersøgelserne viste en sammenslutning af

FABP2

Thr54 allel med højere glukosetolerance eller insulin handling. Desuden i 3 af 4 studier i japansk fundet en sammenslutning af nedsat insulinresistens med

FABP2

Thr54 allel. Selv om der ikke konsekvent konklusion blev opnået, samspillet mellem

ADIPOQ

rs2241766 og

FABP2

rs1799883 på CRC var biologisk plausibel.

UCP2

blev udtrykt i forskellige væv, herunder fedtvæv, og blev placeret i den indre mitochondriemembran at regulere ATP-syntese [29]. Tidligere undersøgelser indikerede, at polyumættede fedtsyrer kan stimulere

UCP2

ekspression gennem en peroxisom proliferation aktiveret receptor-α (PPAR-α) medieret vej, og TNF-α kunne øge mitokondrie oxidant produktion og inducere ekspression af

UCP2

, hvilket indebar den potentielle interaktion mellem UCP2, FABP2, og adiponectin. Det er blevet påvist, at UCP2 dæmper insulinsekretion. Ved at nedsætte koblingseffektivitet oxidativ phosphorylering, UCP2 sænker ATP /ADP-forhold, der fører til nedsat stimulering af K

ATP kanaler og reduceret insulinsekretion. Det kan også arbejde ved at nedsætte reaktive ilt arter (ROS) produktion, hvilket er et vigtigt signal i glucose-sensing systemer [57].

UCP2

betragtes som kandidat gen for fedme og T2DM. En undersøgelse [58] foretaget blandt spanske børn og unge viste, at

UCP2

rs659366 En allel potentielt beskyttet den fede befolkningsgruppe mod IR. D’Adamo et al. [59] foretaget en forskning viser, at den fælles rs659366 polymorfi i

UCP2

bidraget til IR ved at påvirke insulinfølsomheden. Således samspillet mellem

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, og

FABP2

rs1799883 på CRC var biologisk plausibel.

Resultaterne fra GMDR indikerede, at

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883 og rødt kød forbrug potentielt arbejdet sammen i at påvirke CRC risiko, og resultaterne fra ULR konsekvent støttet genet-miljø interaktion . En høj-rødt kød kost resultater i høj fedtindtag, som kan øge plasmakoncentrationerne af triglycerid og insulin [60]. Et eksperiment på mus viste, at en kost med højt fedtindhold fører til forhøjet IR- og tilknyttede enzym-ekspression i skeletmuskulatur [24]. Rødt kød er rige på jern, der spiller en direkte og kausal rolle i DM patogenese medieret af både β-celle svigt og IR [61]. Forskning har vist, at et højt rødt kød forbrug er en af ​​de overbevisende CRC risikofaktorer [5], hvilket svarer til resultaterne af den foreliggende undersøgelse, at kød forbrug ( 7 gange /uge) high-rød øget CRC risiko. Mekanismerne for forbindelsen mellem rødt kød og CRC kan tilskrives for høje niveauer af fedt, der er forbundet med en høj-rødt kød kost [62]. Heterocycliske aminer (HCAs) findes i kød tilberedt ved høje temperaturer og polycykliske aromatiske kulbrinter (PAH) findes i kød tilberedt over en direkte flamme var både cancerogen for CRC [63]. Det kan konkluderes, at rødt kød forbrug kan øge virkningen af ​​de tre SNPs på risikoen for CRC.

Begrænsningerne i vores undersøgelse er angivet som følger. Først, vi identificeret livsstil og kostvaner de emner i forhold til 10 år, før sygdommen diagnose. Derfor husker skævhed var svært at undgå helt. Vi trænede interviewere og rekrutterede nydiagnosticerede CRC patienter til at reducere bias. For det andet er antallet af gener og SNP’er relateret til IR i vores undersøgelse var begrænset, mens mange andre gener blev påvist at være forbundet med IR. Vi skal udforske flere gener og SNPs relateret til IR at vurdere præcist modtagelighed gener for CRC.

Som konklusion, denne undersøgelse er den første rapport, at IR-relaterede gen polymorfier udøver deres virkninger på CRC risiko. Resultaterne viste, at genpolymorfisme af

ADIPOQ

rs2241766 var forbundet med CRC risiko. Desuden samspillet mellem

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883 og rødt kød forbrug kan bidrage til risikoen for CRC.