Undersøgelse Finder en kritisk mediator af kræft i bugspytkirtlen Resistance

Et forskningsprojekt fra C Geismann og F Grohmann viser, at c-Rel er en kritisk mediator af NF-B-afhængig TRAIL modstand bugspytkirtelkræftceller.

I deres cellebaserede modeller af Pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC), de var i stand til at vise for første gang, at c-Rel er en central formidler af en antiapoptotisk signalvej beskytter fra TRAIL-induceret apoptose. Ved siRNA-medieret nedregulering af c-Rel udtryk, de var i stand til at vise, at c-Rel er en del af NF-KB-komplekset fremkaldt af TRAIL og giver apoptose modstand i et omfang, der svarer til andre B familiemedlemmer NF?.

som oprindeligt vist ved array analyse og senere bekræftet af qPCR og EMSA, c-Rel inducerer ekspressionen af ​​transkriptionsfaktoren NFATc2 i TRAIL-resistent PDAC cellelinier. SiRNA-medieret nedregulering af enten c-Rel eller NFATc2 betydeligt sensibiliseret PDAC cellelinier til TRAIL-induceret apoptose og afskaffede induktionen af ​​cox-2-ekspression ved TRAIL i disse cellelinier. I tråd med dette, farmakologiske hæmning af COX-2 ved celecoxib stærkt sensibiliserede de PDAC cellelinjer i et omfang, der svarer til c-Rel eller NFATc2 hæmning.

Især i modsætning til en nylig undersøgelse viser tilsvarende virkninger af c-Rel på apoptotiske respons i hoved og halscancer, de ikke observere ændringer i proapoptotiske gener såsom PUMA eller p21 i array analyse. I modsætning til rapporter indikerer en proapoptotiske funktion af c-Rel, de klart etableret en antiapoptotisk effekt af c-Rel i Trail-resistent PDAC cellelinjer.

Et forskningsprojekt fra C Denoyelle og B Lambert rapporterer, at EGFR-inhibitor og BH3-mimetiske molekyle ABT-737 synergi i drab på æggestokkene kræftceller.

de spekulerede på, om foreningen af ​​en anti-EGFR monoklonalt antistof (cetuximab) eller EGFR TKI’er (erlotinib og gefitinib) med en BH3 -mimetic molekyle (ABT-737), som binder og neutraliserer BCL-XL, kunne have den samme virkning som miR-491-5p. Faktisk er kombinationen af ​​disse forskellige EGFR inhibitorer med ABT-737 (eller siRNA-BCL-XL) inducerede apoptose i IGROV1-R10-celler, hvorimod hvert lægemiddel alene havde ingen åbenlys virkning (Figures1 a-c og Figur 2).

Desuden har de konstateret, at denne kombination kunne også være effektiv i æggestokkene cancercellelinie OVCAR-3. For mens ABT-737 inducerede en mild apoptose, kombinationen af ​​EGFR TKI (erlotinib eller gefitinib) med en BH3-mimetisk molekyle førte til en massiv apoptose i OVCAR-3 celler (Figures1 d-f).

Tilsammen fremhæve disse observationer interessen i at forfølge en kombinationsbehandling af en EGFR-inhibitor med et BH3-mimetiske molekyle i kræft i æggestokkene. Endelig, som forventet med vores tidligere resultater opnået med MIR-491-5p, kombinationen af ​​cetuximab (eller erlotinib eller gefitinib) og ABT-737 (eller siRNA-BCL-XL) inducerede ikke celledød i SKOV3-celler.