PLoS ONE: NOD2 polymorfier associeret med Cancer Risk: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Nye beviser viste, at almindelige polymorfier af

NOD2

kan påvirke individuelle modtagelighed for kræft. Men resultaterne fra offentliggjorte undersøgelser var ikke fyldestgørende. Formålet med denne meta-analyse var at belyse, om

NOD2

polymorfier var forbundet med risiko kræft.

Metoder

En systematisk litteratursøgning blev udført ved hjælp af elektroniske databaser, herunder PubMed og Web of Science. Yderste periferi og deres 95% CI blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem

NOD2

gen polymorfier og kræftrisiko.

Resultater

Tredive case-kontrol studier blev inkluderet i denne meta-analyse. Den poolede analyse viste, at

NOD2

rs2066842 C /T polymorfi var ikke signifikant associeret med kræftrisiko; for

NOD2

rs2066844 C /T polymorfi, (TT + CT) genotype var forbundet med øget risiko kræft sammenlignet med vildtype CC genotype (OR = 1,32, 95% CI = 1,01-1,72, P = 0,041) ; for

NOD2

rs2066845 C /G polymorfi, personer med (CC + CG) genotype var signifikant forbundet med øget risiko kræft sammenlignet med GG-genotypen (OR = 1,32, 95% CI = 1,01-1,72, P = 0,040) ; for

NOD2

rs2066847 (3020insC) polymorfi, bærere af (INSC /INSC + INSC /-) genotype var signifikant forbundet med øget risiko kræft i forhold til – /- luftfartsselskaber (OR = 1,23, 95% CI = 1.10- 1,38, P 0,001). I undergruppen analyse af cancer type, (INSC /INSC + INSC /-) genotypen var signifikant associeret med øget risiko for kolorektal cancer, gastrisk cancer og MALT lymfom, brystcancer, lungecancer, larynx cancer, men ikke med urogenital cancer, pancreascancer , melanom eller non-Hodgkin lymfom.

Konklusion

NOD2

rs2066844 C /T, rs2066845 C /G og rs2066847 (3020insC) polymorfier kan være forbundet med øget risiko kræft . blev ikke observeret nogen signifikant sammenhæng mellem

NOD2

rs2066842 C /T polymorfi og kræftrisiko. Yderligere omfattende og veldesignede undersøgelser er stadig behov for at bekræfte resultaterne af vores metaanalyse

Henvisning:. Liu J, han C, Xu Q, Xing C, Yuan Y (2014)

NOD2

Polymorfier associeret med Cancer Risk: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (2): e89340. doi: 10,1371 /journal.pone.0089340

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: November 1, 2013; Accepteret: 20 Jan 2014; Publiceret: 20 feb 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse er støttet af tilskud fra National Basic Research Program Kina (973 Program Ref No.2010CB529304), de ydelser af Videnskab og Teknologi Projekt i Liaoning-provinsen (Ref No.2011225002) og ydelser af Videnskab og Teknologi Projekt i Liaoning-provinsen ( Ref No.2012225016). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er et stort sundhedsproblem i de fleste dele af verden. Cirka 12,7 millioner kræfttilfælde og 7,6 millioner kræftdødsfald skønnes at forekomme hvert år på verdensplan [1]. Forebyggelse og behandling for kræft forårsaget stigende økonomiske byrder i hele verden [2]. Som en kompleks sygdom, er kræft stærkt påvirket af miljømæssige og genetiske faktorer, hvoraf genpolymorfisme er en kritisk årsag til forskellen på individuelle genetiske modtagelighed for cancer [3]. Identifikation af de centrale gen polymorfier der er forbundet med risiko kræft er afgørende for at forudsige individuel i fare.

nukleotid-bindende Oligomeriseringsdomænet indeholdende 2 (

NOD2

) genet, også kendt som

CARD15

er kortlagt til kromosom 16q21. NOD2 er medlem af evolutionært bevaret Nod-lignende receptorer (NLRs) familie, som deler en trepartsstruktur et C-terminalt sensor domæne (leucinrige gentagelser, LRRs), en central nukleotid-bindende Oligomeriseringsdomænet (NOD) og et N- terminale effektordomæne (CARD) [4]. NOD2 deltager i sensing komponenter af mikrobiel cellevæggen og er blevet rapporteret at regulere apoptose og kroniske inflammatoriske tilstande [5]. De mest almindeligt undersøgte polymorfier omfattede tre missense mutationer (rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G) og en rammeskift mutation (rs2066847 INSC). Disse fire polymorfier blev placeret på kodende regioner og kan påvirke udtryk og funktion NOD2 ved at ændre aminosyre. For nylig, stigende undersøgelser undersøgt forholdet mellem disse fire polymorfier og risiko for sygdom.

De rs2066842, rs2066844, rs2066845 og rs2066847 polymorfier blev oprindeligt fundet at være forbundet med øget risiko for Crohns sygdom (CD) i 2001 til 2003 [ ,,,0],6]. Efterfølgende blev forholdet mellem disse polymorfier og (UC) risiko colitis ulcerosa afsløret [7]. I 2004 Kurzawski et al. først knyttet

NOD2

polymorfi til risiko for kolorektal cancer [8]. Efter dette, stigende undersøgelser fokuserede på sammenhængen mellem

NOD2

polymorfier og risikoen for forskellige kræftformer, herunder gastrisk kræft, tyktarmskræft, endometriecancer, brystkræft, kræft i æggestokkene, larynx kræft og så videre. Men resultaterne fra de enkelte studier var inkonsekvent.

Indtil videre ingen omfattende meta-analyse har undersøgt den samlede kræftrisiko i forhold til

NOD2

polymorfier, bortset fra en meta-analyse kun om kolorektal cancer i 2010. for at undersøge, om

NOD2

polymorfier var forbundet med risiko for den generelle kræft og specifikke kræft undertyper, vi foretaget en meta-analyse af sammenhængen mellem de fire hyppigst undersøgte

NOD2

polymorfier (rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G og rs2066847 INSC) og kræftrisiko i nærværende undersøgelse.

Materialer og metoder

Identifikation og Støtteberettigede relevante studier

litteratur af elektroniske databaser, herunder PubMed og Web of Science blev systematisk søgte hjælp søgeordene af “

NOD2 /CARD15

“, “polymorfi /mutation /variant” og “kræft /malignitet /neoplasme “. Referencer citeret i hver identificerede litteratur blev yderligere søgt manuelt for at finde potentielle foreliggende undersøgelser. Vi kontaktede forfatteren for specifikke rå data, hvis data præsenteret i artiklen ikke var tilstrækkelige. Når overlappende data eksisterer, blev kun den seneste undersøgelse med det største stikprøve udvalgt til denne meta-analyse. Den sidste søgning dato var 1. juli 2013.

inklusion og eksklusion kriterier

Undersøgelser indgår i den nuværende metaanalyse skal opfylde inklusionskriterierne som følger: observationsstudier om associering mellem

NOD2

gen polymorfier (rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G og rs2066847 INSC) og kræftrisiko; undersøgelser offentliggjort i engelsk; studier med tilstrækkelige rådata til estimering odds ratio (OR) og deres 95% konfidensinterval (CI); kontrolgruppen af ​​undersøgelser bør være i overensstemmelse med Hardy Weinberg ligevægt (HWE). De vigtigste årsager til udelukkelse var anmeldelser eller metaanalyse; dyreforsøg; ikke relevante for specifikke polymorfier; dublerede publikationer; ingen rå data efter at kontakte forfatteren; undersøgelser ikke på engelsk.

Data Extraction

To forfattere (Jingwei Liu og Caiyun HE) udtrukket data fra de inkluderede studier uafhængigt. Følgende oplysninger blev udvundet fra hver undersøgelse: første forfatter, udgivelsesår, etnicitet af befolkningen, antal sager og kontroller, metoder til påvisning af

NOD2

polymorfi og kilden til kontrolgruppen. Konflikterne blev løst efter diskussion og konsensus blev endelig nået på alle de udtrukne data

Statistisk analyse

Den statistiske analyse blev udført af Stata software (Version 11.0,. StataCorp, College Station, TX ). Yderste periferi og deres 95% CI blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem

NOD2

gen polymorfier og kræftrisiko. P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Heterogenitet blev målt ved hjælp af Q-statistik (P 0,10 indikerer betydelig heterogenitet mellem studier) og jeg-squared (I

2) værdi [9]. En fast-effekter model ved hjælp af Mantel-Haenszel-metoden [10] blev udført for at beregne de samlede yderste periferi, når heterogenitet mellem studier ikke var signifikant. Ellers blev en random-effects model ved hjælp DerSimonian og Laird metode [11] anvendes. Følsomhedsanalyse blev udført for at undersøge heterogenitet når betydelig heterogenitet blev angivet. Undergruppe analyser blev udført for at udforske virkningerne af kræft type og kilde til kontrol. Derudover blev publikationsbias vurderet kvalitativt ved at udfører tragt plots og vurderet kvantitativt ved Begg test [12] og Egger test [13], hhv. P-værdi 0,05 for Begg-og Egger tests indikerer betydelig publikationsbias

Resultater

Karakteristik af inkluderede studier

blev organiseret Denne meta-analyse i henhold til PRISMA erklæring (. Tjekliste S1). Totally 93 litteratur blev identificeret via elektroniske databaser efter dubletter fjernes. Efter gennemgang af titler og abstracts af de potentielle tilgængelige artikler, blev 57 poster udelukket hovedsagelig på grund af nogen relevans, in vitro eller dyreforsøg, anmeldelser eller meta-analyse. Den venstre 36 fuldtekstartikler blev yderligere vurderet for berettigelse. Endelig blev 30 fuldtekstartikler med berettigelse inkluderet i denne meta-analyse [8], [14] – [42]. Strømmen diagram af artiklen selektion blev præsenteret i figur S1.

De vigtigste karakteristika ved de undersøgelser, der indgår i denne meta-analyse blev sammenfattet i tabel 1. Alle de inkluderede studier blev case-kontrol konstrueret udgivet på engelsk. Befolkningerne i undersøgelserne var alle kaukasiere. Fire studier består af 368 tilfælde og 567 kontroller undersøgt sammenhængen mellem

NOD2

rs2066842 C /T (P268S) polymorfi og kræftrisiko; 16 undersøgelser, herunder 4507 tilfælde og 4780 kontroller studerede sammenslutning af

NOD2

rs2066844 C /T (R702W) polymorfi og kræftrisiko; 14 artikler, herunder 4185 tilfælde og 4474 kontroller undersøgt sammenhængen mellem

NOD2

rs2066845 C /G (G908R) polymorfi og kræftrisiko; for

NOD2

rs2066847 /rs5743293 (3020insC) polymorfi, 25 studier, der består af 23167 tilfælde og 28601 kontroller blev inkluderet. De typer af cancere undersøgt i forhold til

NOD2

polymorfier inkluderet mavekræft og MALT lymfom, kolorektal cancer (CRC), melanom, endometriecancer, pancreascancer, brystcancer, non-Hodgkin lymfom, laryngeal cancer, lymfatisk leukæmi og ovariecancer. Data om forskellige kræftformer blev behandlet som separate studier i undergruppen analysen.

Sammenslutninger af

NOD2

Polymorphisms med kræftrisiko

For

NOD2

rs2066842 C /T (P268S) polymorfi, bærere af TT eller CT-genotype blev ikke signifikant forbundet med kræftrisiko sammenlignet med vildtype CC genotype (TT vs. CC: OR = 2,48, 95% CI = 0,85-7,25, P = 0,097 ; CT vs. CC: OR = 1,32, 95% CI = 0,54-3,25, P = 0,543, tabel 2). Tilsvarende blev ingen signifikant relation findes i recessive effekt model (TT + CT) genotype sammenligne med CC genotype (OR = 1,74, 95% CI = 0,80-3,77, P = 0,163, figur 1) eller i allel analyse af T-allelen sammenligne med C allel (OR = 1,54, 95% CI = 0,74-3,21, P = 0,247) (tabel 2). Resultater fra undergruppen analyse af

NOD2

rs2066842 polymorfi blev præsenteret i tabel S1.

For

NOD2

rs2066844 C /T (R702W) polymorfi, personer med TT eller CT genotypen var forbundet med øget risiko for kræft sammenlignet med CC bærere henholdsvis (TT vs. CC: OR = 3,77, 95% CI = 1,30-10,93, P = 0,015; CT vs. CC: OR = 1,34, 95% CI = 1,01-1,76, P = 0,040, tabel 2). (TT + CT) genotype var forbundet med øget risiko for cancer i sammenligning med vildtype-CC genotype (OR = 1,32, 95% CI = 1,01-1,72, P = 0,041, figur 2). I undergruppen analyse af kræft type, (TT + CT) genotype var forbundet med signifikant øget risiko for CRC (OR = 1,26, 95% CI = 1,03-1,53, P = 0,027), men ikke signifikant sammenhæng blev observeret for gastriske tumorer (tabel S2). Desuden T allel af

NOD2

rs2066844 C /T polymorfi var associeret med signifikant øget risiko for kræft i forhold til C-allel (tabel 2).

For

NOD2

rs2066845 C /G (G908R) polymorfi blev CG genotype luftfartsselskaber observeret at være signifikant associeret med øget risiko for kræft sammenlignet med GG luftfartsselskaber (OR = 1,39, 95% CI = 1,03-1,87, P = 0,030, tabel 2). Personer med (CC + CG) genotype var signifikant forbundet med øget risiko for kræft i den samlede analyse (OR = 1,32, 95% CI = 1,01-1,72, P = 0,040, figur 3), og i gastrisk tumor undergruppe (OR = 2,70, 95% CI = 1,39-5,25, P = 0,003, tabel S3), men ikke signifikant sammenhæng blev observeret i CRC undergruppe. Desuden blev C-allel forbundet med øget risiko kræft sammenlignet med G-allelen

For

NOD2

rs2066847 /rs5743293 (3020insC) polymorfi, bærere af INSC /INSC eller INSC /-. Genotype var forbundet med øget risiko kræft sammenlignet med vildtype – /- luftfartsselskaber, henholdsvis (INSC /INSC vs. – /-: OR = 3,42, 95% CI = 1,59-7,40, P = 0,002; INSC /- vs. – /-: OR = 1,35, 95% CI = 1,06-1,72, P = 0,016). Personer med (INSC /INSC + INSC /-) genotype var signifikant forbundet med øget risiko for kræft i forhold til – /- luftfartsselskaber (OR = 1,23, 95% CI = 1,10-1,38, P 0,001, figur 4). I undergruppen analyse af cancer type, (INSC /INSC + INSC /-) genotypen var signifikant associeret med øget risiko for kolorektal cancer, gastrisk cancer og MALT lymfom, brystcancer, lungecancer, larynx cancer, men ikke med urogenital cancer, pancreascancer , melanom eller non-Hodgkin lymfom (tabel S4). I undergruppen analyse af kontrol kilde, (INSC /INSC + INSC /-) genotype var signifikant forbundet med øget risiko for kræft på hospitalet-baserede undergruppe (OR = 1,25, 95% CI = 1,12-1,40, P 0,001), men ingen signifikant foreningen blev observeret i populationsbaseret undergruppe (tabel S4).

Heterogenitet Test, Følsomhedsanalyse og publikation Bias

for de fleste sammenligninger for

NOD2

gen rs2066844 C /T, rs2066845 C /G og rs2066847 INSC polymorfier, ingen indlysende heterogenitet blev observeret (I

2 50%). Udelukkelsen af ​​hver enkelt undersøgelse ikke signifikant ændre den overordnede resultat, hvilket antyder, at resultaterne af den meta-analyse var robust. Men i de fleste sammenligninger af rs2066842 C /T polymorfi, blev der observeret signifikant heterogenitet, som ikke kunne fuldt ud forklares med studiedesign eller undergruppe analyse. Den heterogenitet kunne følge af begrænset antal undersøgelser inkluderet. Desuden blev meta-regression ikke udført for at undersøge kilden til heterogenitet grund af den begrænsede undersøgelse nummer.

Begg test og Egger test blev udført for kvantitativt vurdere publikationsbias af undersøgelserne. De detaljerede resultater for publikationsbias test blev opsummeret i tabel 3. Ingen signifikant publikationsbias blev observeret i denne metaanalyse, undtagen to sammenligninger i

NOD2

rs2066847 INSC polymorfi. Desuden tragt plots, der kvalitativt evalueret offentliggørelsen bias association mellem

NOD2

rs2066847 INSC polymorfi og kræftrisiko blev præsenteret i figur S2.

Diskussion

Resultater fra tidligere individuelle studier, der undersøger sammenhængen mellem

NOD2

polymorfier og kræftrisiko var resultatløse. Til vores viden, dette var det første omfattende meta-analyse af effekten af ​​

NOD2

rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G og rs2066847 INSC polymorfier om risiko for den generelle kræft og specifikke kræft undertyper . Ved at analysere de data, udtrukket fra 30 fuldtekst publikationer, vi viste, at

NOD2

rs2066844 C /T, rs2066845 C /G og rs2066847 (3020insC) polymorfier kan være forbundet med øget risiko kræft især for gastrointestinal cancer, men ingen blev observeret signifikant sammenhæng mellem

NOD2

rs2066842 C /T polymorfi og kræftrisiko.

NOD2

gen består af 12 exons og koder for et protein, der består af 1040 aminosyrer. NOD2 anerkendte mikrobielle patogener placeret i cytoplasmaet gennem den specifikke påvisning af bevarede muramyldipeptider og inducerede nuklear faktor kappa B (NF-KB) aktivering via RIP2 /IKK pathway [43]. NF-KB-vejen virker til at øge ekspressionen af ​​proinflammatoriske molekyler og derved stimulere både adaptive og medfødte immunrespons. Desuden blev NOD2 impliceret i programmeret celledød og var kendt for at være central regulator af kroniske inflammatoriske tilstande [44]. Seneste opmærksomhed er givet til rollen som

NOD2

polymorfier i carcinogenese. Heraf fire polymorfier (rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G og rs2066847 INSC) var af stor interesse. Men resultaterne af de enkelte undersøgelser kom op med inkonsistente konklusioner.

I denne meta-analyse,

NOD2

rs2066842 polymorfi blev ikke observeret at være forbundet med kræftrisiko i alle sammenligninger. Kun fire studier blev analyseret i de samlede skøn og blev detekteret indlysende heterogene, som ikke kunne forklares med undergruppe analyse eller løst ved meta-regression. Derfor blev yderligere undersøgelser storstilede kræves for at validere resultaterne. Med hensyn til

NOD2

rs2066844, rs2066845 og rs2066847 polymorfier, den dominerende effekt modeller af de tre polymorfier alle angivne signifikant øget risiko for kræft (OR for rs2066844 = 1,32, OR for rs2066845 = 1,32, OR for rs2066847 = 1,23) (tabel 2). Den allel analyse fundet konsekvent øget kræftrisiko (OR for rs2066844 = 1,43, OR for rs2066845 = 1.40, OR for rs2066847 = 1.40) (tabel 2)

Forskellige kræft har sine tydelige mekanismer initiering og progression i. som polymorfier af centrale gener spiller en afgørende rolle. Den nuværende meta-analyse bragt i orden, at

NOD2

polymorfier blev observeret af forskellige foreninger med kræft i forskellige kræft undergrupper. Den (TT + CT) genotype af rs2066844 Tildelt øget risiko for CRC, men ikke mavekræft og MALT lymfom; individer med (CC + CG) genotype af rs2066845 var forbundet med højere risiko for mavekræft og MALT lymfom snarere end CRC; (INSC /INSC + INSC /-) genotype bærere af rs2066847 var forbundet med øget risiko for kolorektal cancer, gastrisk cancer og MALT lymfom, brystcancer, lungecancer, larynx cancer, men ikke med urogenital cancer, pancreascancer, melanom eller ikke-Hodgkin lymfom. Desuden kilden til kontrol vedtaget ville påvirke sammenslutninger af polymorfier med kræftrisiko. I den foreliggende undersøgelse, (INSC /INSC + INSC /-) genotype bærere af rs2066847 var forbundet med øget kræftrisiko i undergruppe af hospitals-baserede, men ikke i befolkningen-baserede. De ovennævnte resultater af undergruppe analyse afdækkede underliggende oplysninger og fortjente fremtidige bekymringer.

Betændelse kan føre til carcinogenese ved at stimulere kontinuerlig celledeling, overtalelse DNA-skader, og vække angiogenese [45]. Mutationer af

NOD2

gen har været forbundet med en række kroniske inflammatoriske sygdomme, herunder Crohns sygdom, atopisk dermatitis og så videre [46]. Som NOD2 er impliceret i mikrobielle anerkendelse og inflammatoriske reaktioner, sammenslutningen af ​​

NOD2

polymorfier med kræftrisiko måske på grund af den ændring af evnen til at fremkalde immunrespons på bakterier, som dermed resulterer i udviklingen af ​​vedvarende bakteriel infektion eller forøget produktion af proinflammatoriske mediatorer. De tre polymorfier (rs2066844, rs2066845 og rs2066847), som blev observeret at være forbundet med øget risiko for kræft i denne meta-analyse blev alle placeret i leucin-rige region (LRR) i NOD2 protein. Aminosyresubstitutionerne forårsaget af disse polymorfismer ville ændre proteinfunktion eller splejsning, influerer dermed rolle NOD2 i reguleringen af ​​apoptose og kronisk inflammation og endelig fører til cancer. Som for funktionelle studier, 3020insC variant, der fører til en udskiftning i det 10. LRR efterfulgt af en præmatur stopkodon, har vist sig at være mindre aktive i respons på bakterielle lipopolysaccharider, som kan producere en øget inflammatorisk respons [47]. Mus mangelfuld i NOD1, NOD2 eller RIPK2 udviste øget modtagelighed for bakterier, hvilket skyldes en nedsat evne til at rekruttere neutrofiler og mindre produktion i proinflammatoriske og antimikrobielle molekyler [17], [48]. Selvom de ovennævnte undersøgelser kunne i det mindste delvis forklare den observerede forhold af

NOD2

polymorfier med kræftrisiko, fremtidige undersøgelser vedrørende den specifikke mekanisme for

NOD2

polymorfier i carcinogenese er stadig behov .

Flere begrænsninger bør anerkendes i denne metaanalyse ved fortolkningen af ​​resultaterne. Først prøvens størrelse var ikke tilstrækkelig stor til den samlede analyse af

NOD2

rs2066842 C /T polymorfi og nogle undergruppe analyser for

NOD2

rs2066844 C /T, rs2066845 C /G og rs2066847 INSC polymorfier. For det andet blev alle de inkluderede studier i den aktuelle metaanalyse publiceret på engelsk, derfor publikationsbias kunne eksistere, selvom den statistiske test ikke indikerer det. For det tredje, de etniske grupper i alle de tilgængelige studier var den hvide befolkning, hvilket uundgåeligt begrænsede den generaliserbarhed af vores konklusion på andre befolkningsgrupper. For det fjerde blev der åbenlyse heterogeniteter observeret i et par sammenligninger, hvilket ville begrænse nøjagtigheden af ​​visse foreninger. Endelig, som andre vigtige data for miljøfaktorer såsom rygning eller drikke ikke var tilgængelige for de enkelte studier, vi kunne ikke opnås resultater med justeringer af andre co-variable.

Konklusion

For at blive indgået denne meta-analyse foreslog, at

NOD2

rs2066844 C /T, rs2066845 C /G og rs2066847 (3020insC) polymorfier kan være forbundet med øget risiko, især for gastrointestinal cancer kræft. blev ikke observeret nogen signifikant sammenhæng mellem

NOD2

rs2066842 C /T polymorfi og kræftrisiko. Yderligere er stadig behov for store og veldesignede undersøgelser vedrørende forskellige etniske grupper til at bekræfte resultaterne af vores meta-analyse.

Støtte Information

Figur S1. .

Flowchart af litteratur inklusion og eksklusion

doi: 10,1371 /journal.pone.0089340.s001

(TIF)

Figur S2.

Tragt plot for studier af sammenhæng mellem NOD2 rs2066847 polymorfi og kræftrisiko ((+ /+ og +/-) vs. – /-)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089340.s002

(TIF)

tabel S1. .

Undergruppe analyse af sammenhæng mellem

NOD2

rs2066842 polymorfi og kræftrisiko

doi: 10,1371 /journal.pone.0089340.s003

(DOC)

tabel S2. .

Undergruppe analyse af sammenhæng mellem

NOD2

rs2066844 polymorfi og kræftrisiko

doi: 10,1371 /journal.pone.0089340.s004

(DOC)

tabel S3. .

Undergruppe analyse af sammenhæng mellem

NOD2

rs2066845 polymorfi og kræftrisiko

doi: 10,1371 /journal.pone.0089340.s005

(DOC)

Tabel S4. .

Undergruppe analyse af sammenhæng mellem

NOD2

rs2066847 polymorfi og kræftrisiko

doi: 10,1371 /journal.pone.0089340.s006

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089340.s007

(DOC)