PLoS ONE: Manglende Effekt af Sænkning LDL kolesterol på kræft: Meta-analyse af individuelle data fra 175.000 mennesker i 27 Randomiserede Trials of Statin Therapy

Abstrakt

Baggrund

Statinbehandling reducerer risiko for okklusive vaskulære hændelser, men usikkerhed om mulige virkninger på kræft. Vi søgte at give en detaljeret vurdering af eventuelle virkninger for kræft af at sænke LDL-kolesterol (LDL-C) med et statin hjælp individuelle patientjournaler fra 175.000 patienter i 27 store statin forsøg.

Metoder og Resultater

De enkelte registreringer af 134,537 deltagere i 22 randomiserede forsøg med statin versus kontrol (median 4,8 år) og 39,612 deltagere i 5 forsøg med mere intensiv versus mindre intensiv statinbehandling (median 5,1 år) blev opnået. Reduktion LDL-C med et statin i omkring 5 år havde ingen effekt på nydiagnosticeret cancer eller på død af sådanne kræftformer i enten forsøg med statin versus kontrol (kræfttilfælde: 3755 [1,4% om året [py]] versus 3738 [1.4 % py], RR 1,00 [95% CI 0,96-1,05]; kræft dødelighed: 1365 [0,5% py] versus 1358 [0,5% py], RR 1,00 [95% CI 0,93-1,08]) eller i de forsøg med mere versus mindre statin (kræfttilfælde: 1466 [1,6% py] vs 1472 [1,6% py], RR 1,00 [95% CI 0,93-1,07]; kræft dødelighed: 447 [0,5% py] versus 481 [0,5% py], RR 0,93 [95% CI 0,82-1,06]). Desuden var der ingen tegn på effekt af at reducere LDL-C med statinbehandling på kræfttilfælde eller dødelighed på nogen af ​​23 individuelle kategorier af sider, med stigende års behandling, for enhver person statin, eller i en given undergruppe. Især blandt personer med lav baseline LDL-C ( 2 mmol /l), var der ingen tegn på, at yderligere reduktion af LDL-C (fra omkring 1,7 til 1,3 mmol /l) øget risiko for kræft (381 [1,6% py] versus 408 [1,7% py]. RR 0,92 [99% CI 0,76-1,10])

konklusioner

i 27 randomiserede studier, en median på fem års statinbehandling havde ingen effekt på forekomsten af, eller dødelighed fra enhver form for kræft (eller summen af ​​alle kræft)

Henvisning:. Kolesterol Behandling Trialists «(CTT) Samarbejde (2012) Manglende Effekt af Sænkning LDL kolesterol på kræft Meta-analyse af individuelle data fra 175.000 mennesker i 27 Randomiserede forsøg med statinbehandling. PLoS ONE 7 (1): e29849. doi: 10,1371 /journal.pone.0029849

Redaktør: Florian Kronenberg, Innsbruck Medical University, Østrig

Modtaget: 9. september 2011; Accepteret: December 5, 2011; Udgivet: januar 19, 2012 |

Copyright: © 2012 CTT Collaboration. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Den kliniske Trial service Unit Epidemiologiske studier Unit (CTSU) i Storbritannien og National Sundhed og helse Forskningsråds Clinical Trials Center (CTC) i Australien koordinere dette samarbejde i fællesskab. Metaanalysen arbejde CTSU er støttet af den britiske Medical Research Council, British Heart Foundation, Cancer Research UK og tidligere EF Biomed-program. CTC understøttes af et program bevilling fra Australian National Sundhed og Medical Research Council, og en bevilling fra National Heart Foundation, Australien. JE anerkender støtte fra BHF Center for Research Excellence, Oxford, UK (RE /08/04). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. De fleste af de forsøg i denne rapport blev støttet af forskningsbevillinger fra producenterne af statiner (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis og Pfizer), men ingen støtte fra medicinalindustrien er modtaget for denne meta-analyse arbejde.

Konkurrerende interesser: forfatterne har læst tidsskriftets politik og har følgende konflikter: AK og JS har modtaget honorarer fra Solvay til foredrag i forbindelse med disse undersøgelser. KN har arbejdet som konsulent for Merck. De fleste af de forsøg i denne rapport blev støttet af forskningsbevillinger fra producenterne af statiner (Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Merck, Novartis og Pfizer), men ingen støtte fra medicinalindustrien er modtaget for denne meta-analyse arbejde. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Randomiserede forsøg har vist, at en sænkning low density lipoprotein (LDL) kolesterol med et statin væsentligt reducerer risikoen for større vaskulære hændelser i en bred vifte af mennesker [1], og at yderligere reduktioner i LDL-kolesterol med mere intensive statin regimer producere yderligere reduktioner i risiko [2]. Statiner er i stand til at sænke LDL-kolesterol til et godt stykke under 2 mmol /L (80 mg /dl) i mange individer, og LDL kolesterol koncentrationer så lave som denne har været forbundet med en øget risiko for kræft i observationelle kohorteundersøgelser [3]. Sådanne foreninger er generelt blevet tilskrevet omvendt kausalitet følge af tendensen til uopdagede cancere til at sænke LDL-kolesterol [4]; [5]. Tilgængeligheden af ​​et stort antal kræfttilfælde i randomiserede forsøg med statiner nu tillade en uvildig vurdering af, om reduktion af LDL-kolesterol med et statin forårsager kræft.

Selvom flere offentliggjorte tabelform meta-analyser af randomiserede forsøg med et stort antal af kræft viser, at standard statin regimer ikke øger den samlede risiko for enhver kræft over en periode på omkring 4-5 år [6] – [9], sådanne analyser ikke er i stand til at løse problemer, at sænke LDL-kolesterol med et statin kan øge risikoen for særlige typer af kræft. Denne mulighed blev oprindeligt rejst af resultaterne af de enkelte statin forsøg. For eksempel, tilsyneladende udskejelser gastrointestinal cancer i PROSPER forsøg [10] og brystkræft i CARE forsøg [11] genereret stor bekymring om sikkerheden af ​​statiner, på trods af en manglende samstemmende indicier fra andre forsøg [1]. Desuden fordi patienterne i PROSPER var i alderen 70 år eller derover, blev det foreslået, at der kan være en øget risiko for kræft blandt ældre mennesker.

Kolesterol Behandling Trialists «(CTT) Samarbejde har for nylig rapporteret analyser af effekterne på større kliniske resultater af yderligere reduktioner i LDL-kolesterol som følge af mere intensive statin regimer, og opdaterede analyser af effekterne af standard statin regimer [2]. Det meta-analyse konkluderede, at der ikke var nogen overordnet tegn på øget risiko for kræft, eller dødelighed af kræft, der er forbundet med statinbehandling. Men der er behov for en mere detaljeret vurdering af bestemte typer af kræft for at afgøre, om at sænke LDL-kolesterol med statiner kan øge eller mindske risikoen for forskellige kræftformer, samt et behov for en mere detaljeret vurdering af, om at sænke LDL kolesterol til meget lave koncentrationer kan øge risikoen for kræft. Nærværende rapport, der omfatter individuelle patientdata om flere end 10.000 kræfttilfælde blandt 175 000 deltagere i 27 statin forsøg (herunder en retssag ikke er tilgængelig i den foregående analyse [12] og 5 forsøg med vurdering af mere intensive LDL-sænkende terapi [13] – [17]) til formål at give en sådan vurdering

metoder

de metoder med Kolesterol behandling Trialists ‘Collaboration er blevet beskrevet i detaljer tidligere [1];. [2]; [18]. Forsøg var berettiget til optagelse, hvis: (i) den vigtigste effekt af interventionen var at sænke LDL-kolesterol; (Ii) ingen andre forskelle i faktor modifikation risiko var bestemt; og (iii) mindst 1000 deltagere var at blive ansat med mindst 2 års varighed behandling [2]. Hvert forsøg leveret enkelte patients data, som blev kontrolleret centralt, omkodet til et standardformat til analyse, sammenfattes og verificeres for nøjagtighed af Trialists.

De nuværende analyser af forekomsten af ​​kræft og for at dø af kræft. Kræft blev kodet ved hjælp af 9

th revision af International Classification of Disease (ICD-9), og opdelt i 23 detaljeret og 7 brede kategorier af sider (tabel S1): gastrointestinale (ICD9 140-159); genitourinær (179-189); respiratoriske (160-163; 165); kvindelige bryst (174), hæmatologiske (200-208), melanom (172); og andre specificerede eller uspecificerede lokaliteter (andre koder i ICD-9 140-209). Fatalt ikke-melanom hudkræft (173), godartede neoplasmer (210-229), kræft i situ (230-234) og neoplasmer usikker (235-238) eller uspecificeret (239) natur blev udelukket, da var ikke-fatale kræftformer kendt af være gentagelser af primære tumorer diagnosticeret før randomisering og dødsfald fra sådanne gentagelser. (Under den detaljerede kodning proces foretaget for disse analyser, mindre rettelser til tidligere offentliggjorte resultater [2] blev foretaget for flere af forsøgene.) De vigtigste planlagte analyser var effekten af ​​statinbehandling på bestemte kategorier af primære kræftformer, og på forekomsten af ​​kræft (og kræft død) opdelt efter året for opfølgning, baseline LDL-kolesterol, alder, køn og andre baseline karakteristika.

statistiske Metoder

Analyser skulle omfatte alle randomiserede patienter, uanset om de modtaget deres tildelte behandling ( “intention-to-treat”). De primære metaanalyser var af virkningerne på kræft hændelser i hvert forsøg beregnet som logrank (

o-e

) og dens varians (

v

) for første arrangementer [2]. Analyser blev udført både vægtet og uvægtet for absolutte LDL-kolesterol forskel i hvert forsøg på et år (

d

mmol /l) [2]. I en meta-analyse af flere forsøg, log af rate ratio pr mmol /L (log RR) beregnes som S /V med varians 1 /V (og dermed med 95% CI af S /V ± 1 · 96 /√V), hvor S er summen over alle forsøg med

d (o-e)

og V er summen over alle forsøg med

d

2v

. (For uvægtede analyser,

d

udelades fra disse formler.) I undergruppe analyser af baseline LDL-kolesterol koncentration,

relevant

baseline lipidværdier i forsøgene sammenligne mere versus mindre intensiv statinbehandling er dem, der opnås på mindre intensiv regime. Men i tre af disse forsøg [13]; [15]; [16], blev statinbehandling stoppet før randomisering, så værdierne ved randomisering (dvs. off statin behandling) tendens til at være overvurdering af de relevante værdier. De relevante baseline-værdier for disse 3 forsøg er derfor estimeret ved at gange værdierne ved randomisering af den gennemsnitlige proportional reduktion i LDL-kolesterol observeret efter et år blandt dem tildelt mindre intensiv regime. Proportional risikoreduktioner i forskellige undergrupper blev sammenlignet med standard χ

2 test for heterogenitet eller eventuelt, trend. For at hjælpe give mulighed for flere underafdelinger, kun resumé rate ratio (angivet med åbne diamanter i tal) har 95% konfidensintervaller (CIS); alle andre sats nøgletal har 99% kreditinstitutter. Analyserne blev udført ved hjælp af SAS-version 9.2 (SAS Institute, Cary) og R-version 2.11.1 (www.R-project.org)

Resultater

enkelte deltager data var tilgængelige fra 27 forsøg med statinbehandling involverer 174 149 deltagere (22 forsøg med statin versus kontrol [herunder en retssag, CORONA [12], der ikke tidligere er til rådighed for den anden analyse cyklus [2]] og 5 forsøg med mere versus mindre statin) (tabel 1). (Enkelte deltager data var tilgængelige for disse analyser fra blot 2 støtteberettigede forsøg med 6331 deltagere:. SPARCL [19], og Greace [20]) For metaanalyser af statin versus kontrol, den gennemsnitlige baseline LDL-kolesterol var 3,70 mmol /l den gennemsnitlige LDL-kolesterol forskel på et år var 1,08 mmol /l, og median opfølgning varighed blandt overlevende var 4,8 år. For de meta-analyser af mere versus mindre intensiv statinbehandling, den vægtede gennemsnitlige baseline LDL-kolesterol var 2,53 mmol /l, den vægtede gennemsnitlige LDL-kolesterol forskel på et år var 0,51 mmol /l, og den vægtede median follow-up varighed blandt overlevende var 5,1 år.

kræft diagnosticeret efter randomisering

første kræftformer efter randomisering blev registreret i de 22 forsøg med statin versus kontrol blandt 3755 (1,4% om året [py]) på 67 258 deltagere tildelte statinbehandling versus 3738 (1,4% py) på 67 279 tildelte kontrol, svarende til en rate ratio på 1,00 (95% CI 0,96-1,05), eller en LDL-vægtet rate ratio på 1,00 (95% CI 0,96-1,04 ) pr 1 mmol /L reduktion LDL-cholesterol (figur 1). I de 5 forsøg med mere versus mindre intensiv statinbehandling, blev første kræftformer efter randomisering optaget blandt 1466 (1,6% py) på 19 829 deltagere tildeles mere intensiv versus 1472 (1,6% py) på 19 783 tildelt mindre intensiv terapi (figur 1) , svarende til en rate ratio (RR) på 1,00 (95% CI 0,93-1,07), hvilket svarer til en LDL-vægtet rate ratio på 1,02 (95% CI 0,89-1,18) per 1 mmol /l reduktion LDL-kolesterol (figur 1). Tager alle 27 forsøg sammen, var der ingen tegn på, at sænke LDL-kolesterol steg den samlede forekomst af kræft (RR 1,00, 95% CI 0,96-1,04).

I venstre panel, uvægtede rate ratio (RRS) er plottet for hvert forsøg af sammenligningen af ​​første hændelser mellem tilfældigt tildelt behandlingsgrupper, sammen med deres konfidensintervaller 99% (CIS). Forsøg er bestilt efter den absolut reduktion i LDL-kolesterol på 1 år inden for hver type forsøg sammenligning (statin versus kontrol og mere versus mindre statin). I højre panel, der sats nøgletal vægtes pr 1 mmol /l LDL-kolesterol forskel på 1 år. Totaler og subtotaler, sammen med deres 95% CIs, er angivet med åbne ruder.

Ligeledes var der ingen tegn på overskud i nydiagnosticerede kræfttilfælde, der resulterede i døden i begge typer af forsøg (figur 2). Tyve en af ​​de 22 forsøg med statin versus kontrol givet oplysninger om dødeligheden af ​​kræft. I disse forsøg, 1365 patienter tildelte statin versus 1358 patienter tildelte kontrol døde af kræft (RR 1,00 [95% CI 0,93-1,08], eller en LDL-vægtet rate ratio på 1,00 [95% CI 0,93-1,07] pr 1 mmol /l LDL-kolesterol reduktion), mens der i de 5 forsøg med mere versus mindre intensiv statinbehandling, 447 patienter tildeles mere intensiv versus 481 patienter allokeret mindre intensiv terapi døde af kræft (RR 0,93 [95% CI 0,82-1,06], hvilket svarer til en LDL-vægtet rate ratio på 0,88 [95% CI 0,67-1,15] pr 1 mmol reduktion /l LDL-kolesterol). Tager alle forsøg sammen, var der ingen tegn på, at sænke LDL-kolesterol forøget kræft dødelighed (rate ratio 0,98 [95% CI 0,92-1,05]).

Symboler og konventioner som i Figur 1. Dødsfald fra kræft kendt for at have været først diagnosticeret før randomisering er udelukket.

Da der ikke var nogen signifikant heterogenitet blandt resultaterne af forsøg for enten kræfttilfælde (figur 1) eller kræft dødelighed (figur 2), og da resultaterne vægtet for LDL kolesterol forskelle mellem undersøgelser gav næsten identiske resultater til de uvægtede analyser efterfølgende analyser fokuserer på de uvægtede resultater set i alle 27 forsøg (separate analyser af forsøg med statin versus kontrol og forsøg med mere versus mindre statin kan findes i de supplerende oplysninger).

Anatomisk site af kræft

Selv om der var ingen tegn på en stigning i den samlede forekomst af enhver kræft inden de 27 forsøg med statinbehandling, en sådan analyse ville være ufølsom til en stigning på blot en eller nogle få typer af cancer. Der var dog ingen tegn på en øget risiko for kræft på nogen af ​​23 individuelle kategorier af sider, enten i de 27 forsøg betragtes sammen (tabel 2), eller hver for sig i de 22 forsøg med statin versus kontrol eller 5 forsøg med mere versus mindre intensiv statinbehandling (tabel S2). Ligeledes var der ingen tegn på forøget risiko for at dø af cancer på ethvert givent sted (tabel 2 og tabel S2). (Bemærk: De tilsyneladende reduktioner i leverkræft forekomst [7 vs 18; nominel p = 0,05] og i dødsfald som følge af kræft fra andre kendte steder [5 vs 16; nominel p = 0,03] blandt de 5 forsøg med mere versus mindre intensiv statin terapi [tabel S2] var ikke signifikant efter justering for mangfoldighed.)

Forekomsten af ​​kræft over tid

Hvis sænke LDL-kolesterol var en årsag til kræft så er det måske forventes, at den rate ratio for første kræftformer i hvert opfølgning vil tendens til at stige over tid. Der var dog ingen tegn på en tendens til en stigende relative risiko for en første cancer i alle 27 forsøg (trend p = 0,57, figur 3), eller hver for sig i de 22 forsøg med statin versus kontrol eller 5 forsøg med mere versus mindre statin (fig S1). Ligeledes var der ingen tegn på sådanne tendenser i analoge analyser af dødelighed af kræft (trend p = 0,64 for alle 27 forsøg: Figur 3 og Figur S2).

Symboler og konventioner som i figur 1.

LDL-kolesterol før behandling

Hvis lav koncentration LDL kolesterol er en årsag til kræft så kunne man forvente at se en tendens til større sats nøgletal blandt dem med lavere LDL-kolesterol før behandling. Men hvis noget, der var, færre kræfttilfælde blandt deltagere med lavere baseline LDL-kolesterol, der blev tildelt statin eller flere intensive statin regimer (trend p = 0,07; Figur 4 og Figur S3). For eksempel blandt personer med baseline LDL-kolesterol mindre end 2,00 mmol /L om kontrol eller mindre intensiv statin regime, yderligere LDL-kolesterol reduktion med et statin eller mere intensiv statin regime (fra ca. 1,7 mmol /L til 1,3 mmol /l) var forbundet med en ikke-signifikant reduktion på 8% i forekomsten af ​​kræft (381 [1,6% py] versus 408 [1,7% py]; RR = 0,92, 99% CI 0,76-1,10) (Figur 4). I analyser af dødsfald som følge af kræft, blev et lignende mønster observeret, med, hvis noget, mindre reserve- krav observeret blandt dem med lavere baseline LDL-kolesterol (trend p = 0,008 for alle 27 forsøg sammen, Figur 4 og Figur S4). Disse foreslåede tendenser var ikke-signifikant efter justering for multiple test dog.

Symboler og konventioner som i figur 1. For at konvertere fra mmol /l til mg /dl dividere med 0,02586.

alder, køn og andre baseline karakteristika

PROSPER forsøg med pravastatin versus placebo foretaget blandt personer i alderen 70 og derover havde tidligere rapporteret en øget risiko for gastrointestinal cancer blandt statin tildelte patienter [10]. Men i den foreliggende metaanalyse, var der ingen evidens for en øget risiko for enhver kræft blandt ældre (figur 5), selv blandt aldersgruppen ≥75 ved baseline (721 [2,6% py] statin /flere statin versus 689 [ ,,,0],2,4%] kontrol /mindre statin, RR = 1,05, 99% CI 0,92-1,21) (Figur 5 og Figur S5). Der var heller ingen signifikant tendens til stigende rente nøgletal med ældre alder (trend p = 0,34: Figur 5). Tilsvarende i analyser af dødelighed kræft, var der ingen tegn på øget risiko for at dø af kræft hos ældre mennesker, og ingen tegn på en stigende tendens i rate ratio for kræft død med stigende alder (figur 5 og figur S6). Bedøm nøgletal var også ens blandt mænd og kvinder for både kræfttilfælde (heterogenitet p = 0,08, figur 5), og for død af kræft (heterogenitet p = 0,66, figur 5), og var også lignende på tværs af en række andre karakteristika ved baseline (Tal S7 og S8). (Bemærk: Den tilsyneladende tendens til kræft overskud blandt folk med diabetes [heterogenitet p-værdi = 0,009: Figur S7] ikke var signifikant efter justering for multiple test.)

Symboler og konventioner som i figur 1.

type af statin

i de 22 forsøg, der sammenlignede statinbehandling versus kontrol, sats nøgletal for forekomsten af ​​kræft og død af kræft var den samme uanset typen af ​​statin (Tal S9 og S10) . Især var der ingen tegn på, at sats nøgletal afveg mellem statiner, som er hydrofile (pravastatin og rosuvastatin: kræfttilfælde RR 1,02 [95% CI 0,96-1,08] kræft dødelighed RR 0,99 [95% CI 0,89-1,09]) og statiner, der er for det meste lipofile (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin: kræfttilfælde RR 0,98 [95% CI 0,92-1,05] kræft dødelighed RR 1,01 [95% CI 0,91-1,13]).

diskussion

Denne meta-analyse af de enkelte deltagers data fra randomiserede forsøg giver betryggende dokumentation for, at reducere LDL-kolesterol med statinbehandling i en behandlingsperiode på omkring fem år ikke er forbundet med en øget risiko for at udvikle en ny kræft eller for at dø af kræft. Især har den ikke angiver nogen overskud af bestemte typer af kræft, eller udskejelser kræft med mere langvarig eller mere intensiv sænkning af LDL-kolesterol, selv blandt ældre mennesker. Der var heller ingen beviser for, at statinbehandling reducerer risikoen for en bestemt form for kræft.

Resultaterne af denne meta-analyse er robuste, da de er baseret på over 10.000 tilfælde af kræft og over 3500 kræftdødsfald blandt 175.000 randomiserede patienter. Hertil kommer, fordi de stammer fra individuelle patientdata, de giver en meget mere pålidelig test af de mulige virkninger på kræft af at sænke LDL-kolesterol med et statin, end det tidligere har været muligt fra tabelform metaanalyser. Mens individuelle patientdata var ikke tilgængelige fra 2 støtteberettigede forsøg [19]; [20], deres optagelse ville have haft nogen væsentlig indvirkning på resultaterne: i et af disse forsøg, 57 atorvastatin-tildelte patienter og 53 tildelte placebo døde af kræft (men forekomsten af ​​kræft blev ikke rapporteret) [19], mens andre forsøg ikke indberette antallet af dødelige eller hændelse kræft, men det omfattede kun 1600 patienter [20].

Tidligere havde det været rapporteret fra observationsstudier i den almindelige befolkning [3] og fra ikke-randomiserede analyser inden statin forsøg [21]; [22], at lavere niveauer af LDL-kolesterol var forbundet med højere risiko for kræft. Den nuværende meta-analyse af randomiserede beviser undgår bias forbundet med sådanne ikke-randomiserede sammenligninger. Desuden indebærer et stort antal personer i forsøg med mere intensiv statinbehandling hos hvem LDL-kolesterol blev reduceret til lave niveauer. Det er derfor i stand til at give pålidelig dokumentation for, at der ikke er nogen væsentlig kræft overskydende selv når LDL-kolesterol er reduceret til ca. 1,3 mmol /l.

Den nuværende meta-analyse giver også tryghed, at overdrivelser i bestemte typer af kræft observeret i nogle af de enkelte forsøg var tilbøjelige til at have været på grund af spil af chance [23]. For eksempel, at overskridelsen af ​​brystkræft observeret blandt kvinder tildeles tilfældigt til pravastatin i CARE forsøget (9 pravastatin versus 0 placebo; p = 0,004) [11], blev ikke støttet af den meget større antal kvindelige brystkræfttilfælde i den anden 26 forsøg (264 [1,1%] statin /mere versus 244 [1,1%] kontrol /mindre; p = 0,4). Tilsvarende er overskuddet af gastrointestinal cancer oprindeligt rapporteret i PROSPER forsøg (65 pravastatin versus 45 placebo; p = 0,05) [10] blev ikke støttet af resultaterne i de andre forsøg vist her (1140 [1,4%] statin /mere versus 1195 [1,4%] kontrol /mindre; p = 0,2). Det er også blevet foreslået, baseret på observationelle og prækliniske undersøgelser, at statiner kan forhindre visse former for kræft (såsom prostata [24], øsofageal [25], kolorektal [26]). Men, igen, denne meta-analyse giver ingen beviser til støtte for sådanne virkninger, i det mindste inden omkring fem år efter behandlingens start.

En effekt af at sænke kolesterol på kræftrisiko kan blive savnet, hvis latenstid er væsentligt længere end behandlingsperioden undersøgt i disse forsøg. Der var imidlertid intet forslag i meta-analysen af ​​en stigende tendens i den relative risiko for kræft med stigende behandlingsvarighed i op til ca. 6 år. Der var heller ingen antydning i flere af de enkelte forsøg, kræftrisiko steg under langvarig opfølgning i op til ti år efter den planlagte statin behandling periode [27] – [30]. For eksempel i den WOSCOPS retssag, ingen forskel i forekomsten af ​​kræft blev set mellem patienter, der oprindeligt tildelte pravastatin eller placebo i 5 år i løbet af de efterfølgende 10 år [27] (styrkelse resultaterne af to år efter retssagen opfølgning i LIPID forsøg [28]). Ligeledes i 4S forsøget, ingen signifikante forskelle i forekomsten af ​​kræft blev set mellem patienterne tildelte simvastatin eller placebo i 5 år i løbet af de efterfølgende 5 års opfølgning [29]. For nylig, 5-års post-trial opfølgning af de 20.000 patienter i Heart Protection Study fandt ingen øget kræftrisiko forbundet med 5 års forudgående behandling med simvastatin [30].

Konklusion

det har tidligere vist, at reduktion af LDL-kolesterol med et statin reducerer risikoen for større vaskulære hændelser med omkring en femtedel for hver 1 mmol /L reduktion i LDL-cholesterol, og at yderligere reduktioner i LDL-kolesterol med mere intensiv statinbehandling producere yderligere reduktioner i risiko, selv blandt patienter, der allerede har LDL-kolesterol under 2 mmol /l [2]. Denne rapport viser nu tydeligt, at sådanne reduktioner i LDL-kolesterol ikke øge hastigheden af ​​kræft eller kræft død, samlet eller på et bestemt websted, i en behandlingsperiode på omkring 5 år (og mere langvarig opfølgning i nogle af forsøgene angiver ikke nogen senere overskud) selv blandt ældre personer eller dem, der har deres kolesteroltal reduceret til et meget lavt niveau. Disse resultater giver betydelig tryghed om sikkerheden ved at anvende flere intensive statin regimer til at sænke LDL-kolesterol væsentlige i patienter, som forbliver i høj risiko for store vaskulære hændelser.

Støtte oplysninger

figur S1. Salg Virkninger af statinbehandling på kræfttilfælde ved behandlingsvarighed

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s001

(PDF)

Figur S2. Salg Virkninger af statinbehandling på dødelighed af kræft, ved behandlingsvarighed

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s002

(PDF)

Figur S3. Salg Virkninger af statinbehandling på kræfttilfælde ved baseline LDL-kolesterol

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s003

(PDF)

Figur S4. Salg Virkninger af statinbehandling på dødelighed af kræft ved baseline LDL-kolesterol

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s004

(PDF)

Figur S5. Salg Virkninger af statinbehandling på kræfttilfælde, efter alder og køn

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s005

(PDF)

Figur S6. Salg Virkninger af statinbehandling på dødelighed af kræft, efter alder og køn

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s006

(PDF)

Figur S7. Salg Virkninger af statinbehandling på kræfttilfælde, af andre baseline-karakteristika

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s007

(PDF)

Figur S8. Salg Virkninger af statinbehandling på dødelighed af kræft, af andre baseline-karakteristika

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s008

(PDF)

Figur S9. Salg Virkninger af statinbehandling på kræfttilfælde i 22 statin versus kontrol forsøg, efter type af statin

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s009

(PDF)

figur S10. Salg Virkninger af statinbehandling på dødeligheden af ​​kræft i 22 statin versus kontrol forsøg, efter type af statin

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s010

(PDF)

tabel S1. .

Antal patienter med en rapport for kræft (antal kræftdødsfald) ved stedet og forsøg

doi: 10,1371 /journal.pone.0029849.s011

(PDF)

tabel S2.

Cancer incidens og kræft dødelighed ved stedet, i 22 forsøg med statin versus kontrol og 5 forsøg med mere vs. mindre statin

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029849.s012

(PDF)

Tak

Skrivning Udvalg

Jonathan R. Emberson

1

#, Patricia M. Kearney

2

#, Lisa Blackwell

1, Connie Newman

3, Christina Reith

1, Neeraj Bhala

1, Lisa Holland

1, Richard Peto

1, Anthony Keech

4, Rory Collins

1, John Simes

4, Colin Baigent

1

1 Clinical Trial serviceenhed og epidemiologiske undersøgelser Unit (CTSU), Oxford, Storbritannien,

2 Institut for Epidemiologi og Folkesundhed, University College Cork, Cork, Irland,

3 Division endokrinologisk, New York University Medical center, New York, New York, USA,

4 National Health og Medical Research Council (NHMRC) Clinical Trial Center, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australien

#These forfattere bidrog ligeligt til dette arbejde.

Aktuel medlemskab af CTT Collaboration

Medvirkende forsøg: A til Z forsøg (fase Z) J de Lemos, E Braunwald, M Blazing, S Murphy; AFCAPS /TEXCAPS (AirForce /Texas Coronary Åreforkalkning Prevention Study) J R Downs, A Gotto, M Clearfield; ALERT (Vurdering af Lescol i Transplantation) H Holdaas; ALLHAT (Antihypertensiv lipidsænkende Heart Attack Trial) D Gordon, B Davis; Alliance (Aggressive lipidsænkende Indledning aftager New hjertetilfælde) M Koren; ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) B Dahlof, N Poulter, P Sever; ASPEN (Atorvastatin Undersøgelse til forebyggelse af koronar hjertesygdom endepunkter i ikke-insulinafhængig diabetes mellitus) R H Knopp (afdøde); AURORA (en undersøgelse for at evaluere brugen af ​​Rosuvastatin hos forsøgspersoner på regelmæssig hæmodialyse: en vurdering af overlevelse og kardiovaskulære hændelser) B Fellström, H Holdaas, A Jardine, R Schmieder, F Zannad; BIP (bezafibrat infarkt Prevention Study), U Goldbourt, E Kaplinsky; CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) H M Colhoun, D J Betteridge, P N Durrington, G A Hitman, J Fuller, A Neil; 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse undersøgelse) C Wanner, V Krane; CARE (Kolesterol og tilbagevendende begivenheder Study) F Sække, L Moye, M Pfeffer; C M Hawkins, E Braunwald; CORONA (Rosuvastatin hos ældre patienter med systolisk hjertesvigt) J Kjekshus, H Wedel, J Wikstrand; GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) -hjerte Manglende L Tavazzi, A Maggioni; GISSI-Forebyggelse R Marchioli, G Tognoni, M G Franzosi, A Maggioni; HPS (Heart Protection Study) R Collins, J Armitage, A Keech, S Parish, R Peto, P kunstgreb; IDEAL (Incremental Fald i endpoints gennem Aggressiv Lipid-sænkende) T R Pedersen; JUPITER (Begrundelse for brug af Statiner i Forebyggelse: en international Trial Evaluating Rosuvastatin) P M Ridker; Lipid (Langsigtet Intervention med Pravastatin i Iskæmisk Disease) J Simes, A Keech, S MacMahon, jeg Marschner, A Tonkin, J Shaw; LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) P W Serruys; MEGA (Forvaltning af Forhøjet kolesterol i den primære gruppe voksne japanske forebyggelse) H Nakamura; Post-CABG (Post- koronararterie-bypass Graft Study) G Knatterud; PPP (Pravastatin Pooling Project) C Furberg, R Byington; PROSPER (fremadrettede undersøgelse af Pravastatin hos ældre at Risk) P Macfarlane, S Cobbe, jeg Ford, M Murphy, G J Blauw, C Packard, J Shepherd; 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) J Kjekshus, T Pedersen, L Wilhelmsen; BEVISE-IT (Pravastatin eller Atorvastatin Evaluering og infektion Therapy) E Braunwald, C Cannon, S Murphy;