PLoS ONE: associering mellem XPF polymorfier og Cancer Risk: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

xeroderma pigmentosum komplementering gruppe F (

XPF

eller

ERCC4

) spiller en central rolle i DNA-reparation, der beskytter mod genetisk ustabilitet og carcinogenese. En række epidemiologiske undersøgelser har undersøgt foreninger mellem

XPF

polymorfier og kræftrisiko, men resultaterne er fortsat usikkert.

Metodologi /vigtigste resultater

I denne metaanalyse af 47.639 kræfttilfælde og 51,915 kontroller, ved at søge tre elektroniske databaser (dvs. MEDLINE, EMBASE og CNKI), vi sammenfattet 43 case-kontrol studier fra 29 publikationer om fire almindeligt studerede polymorfier af

XPF

(dvs. rs1800067, rs1799801 , rs2020955 og rs744154), og vi fandt ikke statistisk bevis for nogen signifikant sammenhæng med den samlede kræftrisiko. Men i lagdeling analyser, fandt vi en signifikant sammenhæng af

XPF

-rs1799801 med en reduceret risiko kræft i kaukasiske populationer (4,845 tilfælde og 5.556 kontroller, recessiv model: OR = 0,87, 95% CI = 0,76-1,00 ,

P

= 0,049,

P

= 0,723 for heterogenitet test,

i

2

= 0). Yderligere genotype-fænotype korrelationsanalyse viste, at de homozygote variant CC genotype luftfartsselskaber havde højere

XPF

ekspressionsniveauerne end den TT genotype luftfartsselskaber (Students

t

test for en recessiv model:

P

= 0,046). Ingen publikationsbias blev fundet ved hjælp af tragten plot og Egger test.

Konklusion

Denne meta-analyse tyder på en mangel på statistiske beviser for sammenhængen mellem de fire

XPF

SNP’er og samlede risiko for kræft. Men

XPF

-rs1799801 kan være forbundet med kræftrisiko i kaukasiske populationer, som skal yderligere valideret i enkelte store, veldesignede prospektive studier

Henvisning:. Shi TY, han J , Qiu LX, Zhu ML, Wang MY, Zhou XY, et al. (2012) associering mellem

XPF

polymorfier og Cancer Risk: en meta-analyse. PLoS ONE 7 (7): e38606. doi: 10,1371 /journal.pone.0038606

Redaktør: Julian Little, University of Ottawa, Canada

Modtaget: Januar 12, 2012; Accepteret: 7 maj 2012; Udgivet: 2 juli 2012

Copyright: © 2012 Shi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af midler fra Kinas tusinde Talenter Program på Fudan University. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

nukleotid excision reparation (NER) er den mest alsidige, godt undersøgt DNA-reparation mekanisme hos mennesker, primært ansvarlig for udbedring voluminøse DNA-skader, såsom DNA-addukter forårsaget af UV-stråling, mutagene kemikalier eller kemoterapeutiske lægemidler [1 ]. Reparationsprocessen omfatter udskæring og fjernelse af beskadigede nukleotider og syntetisering at fylde den resulterende hul ved hjælp af komplementære DNA-streng som en skabelon [1]. Derfor kan reduceres DNA reparation kapacitet (DRC) føre til genomisk ustabilitet og carcinogenese, og gener involveret i NER pathway er kandidat kræft modtagelighed gener [1] – [3]. NER involverer mindst fire trin (figur 1A): (a) skade anerkendelse af et kompleks af bundne proteiner, herunder XPC; (B) afvikling af DNA ved TFIIH kompleks, som omfatter XPD; (C) fjernelse af den beskadigede enkeltstrengede fragment ved molekyler, herunder en ERCC1 /XPF-kompleks; . Og (d) syntese af DNA-polymeraser [4]

(A) NER involverer mindst fire trin: (a) skade anerkendelse af et kompleks af bundne proteiner, herunder XPC, (b) afvikling af DNA ved den TFIIH kompleks, som omfatter XPD, (c) fjernelse af den beskadigede enkeltstrengede fragment ved molekyler, herunder en ERCC1 /XPF-kompleks, og (d) syntese af DNA-polymeraser; (B)

XPF

gen kort mærket med 11 exons og fire polymorfier, der er blevet almindeligt undersøgt for deres foreninger med kræftrisiko (dvs. rs1800067, rs1799801, rs2020955 og rs744154); (C) The XPF protein består af 916 aminosyrer, der indeholder en ERCC4 domæne. Forkortelse: NER, nukleotid excision reparation; Kegg, Kyoto Encyclopedia of Genes og genomer.

En af NER gener, xeroderma pigmentosum komplementering gruppe F (

XPF

), også kaldet excision reparation tværs gratis gruppe 4 (

ERCC4

), er placeret på kromosom 16p13.12, indeholder 11 exons og spænder ca. 28,2 kb (figur 1B) [5]. Det er et centralt element involveret i 5’indsnit under NER [2]. Den XPF protein består af 916 aminosyrer, der indeholder en ERCC4 domæne (figur 1C), som er en af ​​nuklease familien, hvor vigtigt meiotisk endonuclease 1 (EME1) fungerer som en væsentlig bestanddel af en Holliday junction resolvase at interagere med MUS81 [6 ], [7]. Den ERCC4 domæne er også nødvendig til dannelse af et tæt kompleks med ERCC1 som en struktur-specifik DNA-reparation endonuclease ansvarlig for 5′-primer indsnit under DNA excision reparation (figur 1C) [8], [9]. Foruden NER, er dette kompleks foreslået at spille en rolle i fjernelsen af ​​DNA interstreng-links (ICL) [10] og DNA dobbelt-strenget pauser (DSB) samt [11].

Til dato , er blevet rapporteret i alt 580 enkelt- nukleotid polymorfier (SNP) i

XPF

gen i henhold til dbSNP databasen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref. ? cgi choosers = alle go = Go locusId = 2072), hvoraf nogle er blevet vist som modtagelighed loci for flere former for kræft, herunder bryst, endometrium, og colorectum [12] – [15]. For eksempel, en vigtig og hyppig

XPF

polymorfisme – kan rs1800067 (Arg415Gln), hvilket resulterer i en arginin-til-glutamin overgang ved codon 415 (figur 1 B), påvirke protein-interaktioner, mindske aktiviteten af ​​ERCC1 /XPF kompleks og ændrer genetisk disposition for cancer [16].

XPF

-rs1799801 (Ser835Ser) polymorfi (figur 1B), men ikke ændre aminosyrer, blev rapporteret at være en risikofaktor for kræft [17]. En anden almindeligt studerede

XPF

SNP, (rs2020955) er en serin-til-prolin overgang ved kodon 662, hvilket er mindre hyppigt, men potentielt påvirker funktionen af ​​genet. Interessant nok en anden almindeligt studerede

XPF

SNP (rs744154) er placeret ved intron 1, og dens funktionalitet er ukendt (figur 1B). Til dato har sammenslutninger af disse fire SNP’er med kræftrisiko blevet undersøgt af en række af de indberettede undersøgelser [12] – [15], [17] – [41], men resultaterne er ikke entydige, delvist på grund af en mulig svag effekt af de polymorfier på kræftrisiko eller studiedesign med en forholdsvis lille stikprøve til at opdage sådanne svage foreninger i hver af de offentliggjorte undersøgelser. Derfor har vi foretaget en meta-analyse, som aggregater en stor stikprøve til at udlede et mere præcist skøn risiko for de almindeligt studerede

XPF

polymorfier (hver undersøgt mindst af fire offentliggjorte undersøgelser) med en forbedret statistik magt til at opdage deres sammenslutninger med kræftrisiko.

Metoder

Litteratur Søg strategi

Vi brugte første to elektroniske databaser (MEDLINE og EMBASE) at identificere alle case-kontrol undersøgelser publiceret til dato på en sammenhæng mellem

XPF

polymorfier og kræftrisiko (den sidste søgning opdatering den 16. december 2011, ved hjælp af søgeordene “

XPF

” eller “

ERCC4

“; ” kræft “,” neoplasi “,” malignitet “eller” karcinom “,” polymorfi “eller” variant “). For at udvide dækningen af ​​vores søgninger, vi yderligere søgt kinesiske National Knowledge Infrastructure (CNKI) database (https://www.cnki.net) (1979-), ved hjælp af udtrykkene “

XPF

” eller “

ERCC4

“; “Kræft” på kinesisk. Yderligere offentliggjorte undersøgelser om dette emne i referencerne for hver publikation blev også hånd revideret. Vi yderligere kontaktet undersøgelse efterforskere at identificere nogle ikke offentliggjorte eller indsendte undersøgelser. Kun studier med en fuldtekst artiklen blev inkluderet. Forfatterne af offentliggjorte papirer blev også kontaktet direkte, hvis ikke blev rapporteret afgørende data i originale papirer. Når mere end én af de samme patientpopulationer indgik i forskellige publikationer, blev kun den seneste eller fuldstændig undersøgelse med den største stikprøvestørrelse inkluderet i denne meta-analyse.

Udvælgelseskriterier

Undersøgelser indgår i den nuværende meta-analyse skulle opfylde følgende kriterier: evaluering af

XPF

polymorfier og kræftrisiko; mere end tre undersøgelser var tilgængelige for en vis SNP; skrevet på engelsk eller kinesisk; case-kontrol studie design; tilstrækkelige oplysninger er nødvendige for at vurdere odds ratio (OR) og deres konfidensintervaller 95% (CIS); og uafhængig af andre undersøgelser for at undgå dobbelt vægtning i de skøn, der er afledt af den samme undersøgelse. Desuden blev undersøgelser i kontrolpersoner med kræftpatienter eller afgang fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) også udelukket fra den endelige analyse.

Data Extraction

To forfattere (STY og HJ) uafhængigt udtrukne data og nåede til enighed om alle de elementer. Følgende oplysninger blev udvundet fra hver rapport: det første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, studie type (retrospektive og prospektive), kontrol kilde [befolkning-baseret (PB), sygehus-baseret (HB) og familie-baserede (FB)], DNA kilde (f.eks blod, lymfocytter og buccale celler) og genotypebestemmelsesmetoder, samlede antal sager og kontroller, mindre allel frekvens (MAF) og antal af sager og kontrol med Wild- type, heterozygote og homozygote genotyper. For undersøgelser, herunder emner af forskellig race nedkørsler og har komplette genotype data for hver race, blev ekstraheret data separat for hver etnisk gruppe (kategoriseret som kaukasisk, African American, asiatiske eller andre). Når en undersøgelse ikke har angivet den detaljerede genotypning resultat for hver etnisk gruppe eller hvis det var umuligt at adskille deltagere efter de fremlagte oplysninger blev prøven betegnes som “blandet”. Hvis antallet af genotypebestemmelsesmetoder i en undersøgelse var mere end tre og fik ingen detaljeret information metode blev metoderne defineret “poolet”. Endvidere blev referencer involverer forskellige etniske grupper, forskellige former for kræft og forskellige institutioner opdeles i flere enkelt undersøgelse prøver til undergruppe analyser.

Kvantitative data Synthesis

Antallet af sager og kontroller ved naturen -typen, blev heterozygote og homozygote genotyper indsamlet fra hver undersøgelse for at vurdere risikoen for at udvikle kræft (yderste periferi og 95% CIS). Vi yderligere udført lagdeling analyser af kræft type (hvis en kræft typen blev undersøgt i mindre end tre undersøgelser, ville det blive fusioneret ind i “andre kræftformer” gruppe), studie type (retrospektive og prospektive), etnicitet (kaukasisk, African American, asiatiske eller andre), kontrol kilde (HB, PB og FB) og prøve størrelse (antal sager 500, 500-1000 og . 1000)

HWE blev evalueret for kontrolpersoner af hver undersøgelse, hjælp godhed-of-fit χ

2-test, og

P

0,05 blev betragtet som repræsentativt for afgang fra HWE. Rå yderste periferi med 95% CIs blev anvendt til at vurdere styrken af ​​forbindelser mellem de

XPF

polymorfier og kræftrisiko. De samlede yderste periferi blev beregnet ved hjælp af homozygot model (variant homozygot

vs.

Vildtype) og recessiv model (homozygot

vs.

Heterozygote + vildtype). For hver undersøgelse, anslået vi statistisk styrke til at påvise en OR på 1,50 (for en risiko effekt) eller dens gensidige 0,67 (for en beskyttende effekt), med et α-niveau svarende til den observerede

P Drømmeholdet værdi [42] . Den χ

2-baserede Q test blev udført for at vurdere mellem-studie heterogenitet og betragtes som væsentlig, hvis

P

. 0,05 [43]

Heterogenitet blev også kvantificeret med

i

2

statistik, en værdi, som angiver, hvilken andel af den samlede variation på tværs af studier er uden chance. Konkret 0% angiver ingen observerede heterogenitet, og større værdier viser stigende heterogenitet [44]. Når

P Drømmeholdet værdi af heterogenitet testen var ≥0.05, den faste effekter model, baseret på Mantel-Haenszel metode blev anvendt, som antager den samme homogenitet effekt størrelse på tværs af alle undersøgelser [45]. Ellers tilfældige effekter model, baseret på DerSimonian og Laird metode, var mere passende, som har tendens til at give bredere 95% CIs da resultaterne af de konstituerende undersøgelser afviger indbyrdes [46]. Undergruppe-analyser blev også udført af kræft type, etnicitet, kontrol kilde og prøve størrelse. For at vurdere effekten af ​​de enkelte undersøgelser den samlede risiko for kræft, blev følsomhedsanalyse udført ved at udelukke hver undersøgelse på tidspunkter og genberegne den yderste periferi og 95% kreditinstitutter. Potentiel publikationsbias blev estimeret ved den omvendte tragt plot, hvori standardfejlen af ​​log (OR) for hvert forsøg blev afbildet over sin log (OR) [47], og en asymmetrisk plot antyder en mulig publikationsbias. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved fremgangsmåden fra Egger s lineær regression test, en lineær regression tilgang til at måle tragt plot asymmetri på den naturlige logaritme omfanget af den yderste periferi [47]. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt af

t

test som foreslået af Egger, og

P

0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias [47]. Hvis publikationsbias eksisterede, blev Duval og Tweedie parametrisk “trimme og fylde” metode, der anvendes til at justere for det [48].

Genotype-fænotype korrelationsanalyse

For at evaluere den biologiske sandsynlighed vores resultater , brugte vi data om

XPF

polymorfi genotyper og

XPF

udskrift (mRNA) ekspressionsniveauerne både til rådighed for 270 lymfoblastoidcellelinier ved SNPexp online-værktøj (http: //app3.titan.uio .no /Biotools /help.php? app = snpexp), hvilket giver en bekvem og platform-uafhængige måde at beregne og visualisere sammenhængen mellem HapMap genotyper i en genomisk region af rente- og genekspression niveauer [49]. Genotypebestemmelse data var fra den internationale HapMap fase II release # 23 datasæt (https://www.hapmap.org) bestående af 3,96 millioner SNPs, der blev genotype ved hjælp af genomisk DNA fra 270 personer fra fire verdensplan befolkning [CEU: 90 Utah beboere med aner fra det nordlige og vestlige Europa; CHB: 45 relateret Han kinesisk i Beijing; JPT: 45 uafhængige japansk i Tokyo; Yri: 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria] [50], [51]. Dataene i genekspressionsniveauer i de samme 270 HapMap individer var fra GENEVAR (genekspression variation, https://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/) og blev påvist ved anvendelse af genom-dækkende udtryk arrays ( 47294 transkripter) fra EBV-transformerede lymfoblastoide cellelinjer [52]. Studerendes

t

test og variansanalyse test blev anvendt til at vurdere forskellene i de relative mRNA ekspressionsniveauer blandt forskellige genotypegrupperne. Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS-version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Alle

P

værdier var tosidet med et signifikansniveau på

P

. 0,05

Resultater

Flow af inkluderede studier

som vist i figur 2, blev i alt 88 offentliggjorte og ikke-gentagne optegnelser fra MEDLINE og EMBASE databaser, 17 poster fra CNKI database og én indsendt rekord hentes ved hjælp nøgleordene er nævnt i Methods, hvoraf 39 studier undersøgte foreningen af ​​de almindeligt studerede

XPF

polymorfier [dvs rs1800067 (Arg415Gln, exon 8), rs1799801 (Ser835Ser, exon 11), rs2020955 (Ser662Pro, exon10) og rs744154 (intron 1); Figur 1 B] med kræftrisiko. Blandt disse 39 publikationer, fire [53] – [56] blev udelukket, fordi deres patientpopulationer blev indeholdt i andre undersøgelser [12], [15], [31], blev en case-kontrol undersøgelse udelukket, fordi kontrolpersoner var af kræftpatienter [57], en blev udelukket, fordi ingen variant allel blev observeret [58], blev en undersøgelse udelukket for afgang genotypen distribution fra HWE [33], og tre blev udelukket på grund af utilgængelige data til at udtrække yderste periferi og 95% CIs selv efter have kontaktet forfatterne [59] – [61]. De resterende 29 publikationer case-control studier indeholdt 43 case-control studier, med i alt 47,639 kræfttilfælde og 51,915 kontrol af forskellige etniciteter til at studere de fire polymorfier.

Studies Kendetegn

Tabel 1 viser de væsentlige oplysninger for alle undersøgelser, herunder første forfatter, udgivelsesår, kræft type, land, etnicitet, studie type, kilde til kontrol, antal sager og kontroller, MAF af kontrol, statistisk styrke, kilde af DNA og genotypebestemmelsesmetoder, grupperet efter forskellige polymorfier. For

XPF

-rs1800067 SNP, den endelige analyse omfattede ni brystkræft undersøgelser [13], [21], [23], [27], [29], [31], [32], fire kolorektal cancer undersøgelser [14], [22], [24], [28], tre kræft undersøgelser af hoved og hals [18], [25], [41], to lungekræft undersøgelser [15], [20], og fem studier af andre kræftformer [12], [19], [26], [30]. Samlet set 17 studier anvendt kaukasiere, tre brugte afroamerikanere, der bruges latinoer, og to brugte blandede etniske befolkningsgrupper. Der var 12, ni, en og en undersøgelser med anvendelse af PB, HB, PB /HB og FB design, hhv. For

XPF

-rs1799801 SNP, den endelige analyse omfattede tre prostatakræft undersøgelser [19], [34], tre blærekræft undersøgelser [33], [35], [39], to brystkræft undersøgelser [ ,,,0],17], [37], og tre studier af andre kræftformer [12], [36], [38]. Blandt dem, seks studier brugt kaukasiere, to brugte afroamerikanere, og tre brugte asiater. Seks undersøgelser var PB design og fem HB design. Derudover var der fem og fire studier har undersøgt rs2020955 [27], [30], [33], [34] og rs744154 SNP’er [39], [40], hhv.

Næsten alle tilfælde var histopatologisk bekræftet, bortset fra seks undersøgelser [13], [15], [20], [34], [36], [40]. Kontroller blev primært matches med sager efter alder og /eller andre variable med undtagelse af fem undersøgelser [22], [24], [26] – [28]. Alle undersøgelser nåede 50% magt til at opdage sammenhængen mellem

XPF

polymorfier og kræftrisiko, bortset fra fem undersøgelser [19], [26], [27], [39]. Blod og lymfocytter var den mest almindelige kilde til DNA og andre kilder inkluderet buccale celler, buffy coat og mundskylning. PCR-baserede metoder blev mest almindeligt anvendte i genotypning blandt disse studier.

Meta-analyseresultater

Tabel 2 lister de vigtigste resultater af metaanalysen for de fire polymorfier i

XPF

gen. Da xeroderma pigmentosum (XP) syndromer forårsaget af XP kim-line mutationer passe en recessiv genetisk model, hvor heterozygoter er upåvirkede [62], vi testede hypotesen om, at

XPF

polymorfier var forbundet med den samlede kræft risiko, under forudsætning af en recessiv genetisk model (dvs. kun varianten homozygot genotype blev anset risikoen genotypen).

for

XPF

-rs1800067 SNP, vi opnåede genotype data fra 20 publikationer, der består af 14,632 kræfttilfælde og 15,545 kontroller. Som vist i tabel 2, hvor alle kvalificerede undersøgelser blev samlet ind metaanalysen, fandt vi, at

XPF

-rs1800067 polymorfisme var ikke signifikant associeret med samlede risiko kræft med statistisk styrke på 98% (homozygot model: OR = 1,21, 95% CI = 0,73-1,99,

P

= 0,020 for heterogenitet test,

i

2

= 45,2%; recessiv model: OR = 1,20, 95 % CI = 0,73-1,98,

P

= 0,022 for heterogenitet test,

i

2

= 44,6%). I lagdeling analyser af kræft type, etnicitet, kilde til kontrol eller prøve størrelse, var der ingen signifikant sammenhæng af

XPF

-rs1800067 SNP med kræft risiko i en af ​​undergrupperne (tabel 2, 3A, B).

(a) AA

vs.

GG i en homozygot model og (B) AA

vs.

(AG + GG) i en recessiv model ved tilfældige effekter for hver af de 23 offentliggjorte undersøgelser. For hver undersøgelse blev estimater af OR og dets 95% CI plottet med en kasse og en vandret linje. Symbolet fyldt diamant angiver samles OR og dets 95% CI. Ingen signifikant sammenhæng mellem den

XPF

-rs1800067 polymorfi og kræftrisiko blev fundet.

For

XPF

-rs1799801 SNP, genotype data fra 5.979 kræfttilfælde og 6.633 kontroller blev opnået fra 10 publikationer. Samlet set

XPF

-rs1799801 polymorfisme var ikke signifikant associeret med cancer risiko (homozygot model: OR = 0,91, 95% CI = 0,79-1,04,

P

= 0,783 for heterogenitet test,

jeg

2

= 0; recessiv model: OR = 0,89, 95% CI = 0,78-1,01,

P

= 0,764 for heterogenitet test,

jeg

2

= 0; tabel 2). Men i lagdeling analyser, fandt vi en signifikant association af

XPF

-rs1799801 SNP med en reduceret risiko kræft i kaukasiske populationer, med en statistisk styrke på 100% (4,845 tilfælde og 5.556 kontroller, recessiv model: OR = 0,87, 95% CI = 0,76-1,00,

P

= 0,049,

P

= 0,723 for heterogenitet test,

i

2

= 0; tabel 2 , Figur 4A, B). Efter stratificeret efter kræft type, kilde til kontrol eller prøve størrelse, ingen yderligere signifikant sammenhæng af

XPF

-rs1799801 SNP med samlede risiko kræft blev fundet i nogen af ​​undergrupperne.

(A) CC

vs.

TT i en homozygot model og (B) CC

vs.

(CT + TT) i en recessiv model ved de faste effekter for hver af de 11 offentliggjorte undersøgelser. For hver undersøgelse blev estimater af OR og dets 95% CI plottet med en kasse og en vandret linje. Symbolet fyldt diamant angiver samles OR og dets 95% CI. En væsentlig sammenslutning af

XPF

-rs1799801 SNP med et grænsetilfælde kræftrisiko i kaukasiske populationer blev fundet (4845 tilfælde og 5556 kontroller; recessiv model: OR = 0,87, 95% CI = 0,76-1,00,

P

= 0,049,

P

= 0,723 for heterogenitet test,

i

2

= 0).

for

XPF

-rs2020955 og rs744154 SNPs, blev i alt 2.835 kræfttilfælde og 2.670 kontroller og i alt 29,328 kræfttilfælde og 31,999 kontroller inkluderet hhv. Ingen signifikant sammenhæng mellem disse to SNPs med risiko kræft blev fundet i recessive modeller (OR = 1,07, 95% CI = 0,72-1,60,

P

= 0,897 for heterogenitet test,

jeg

2

= 0%, statistisk styrke = 97% og OR = 0,98, 95% CI = 0,92-1,04,

P

= 0,140 for heterogenitet test,

i

2

= 45,2%, statistisk styrke = 100%, henholdsvis; tabel 2). Fordi et begrænset antal publicerede undersøgelser for disse to polymorfier blev medtaget, blev ikke foretaget yderligere lagdeling analyse.

heterogenitet og Følsomhed Analyser

Væsentlige heterogeniteter blev observeret blandt studier for sammenhængen mellem

XPF

-rs1800067 polymorfi og kræftrisiko (homozygot model: χ

2 = 31,02, df = 17,

P

= 0,020; recessiv model: χ

2 = 30,66, df = 17,

P

= 0,022). Derfor brugte vi tilfældige effekter model, der genererede bredere kreditinstitutter. For de øvrige tre SNPs i

XPF

gen (dvs. rs1799801, rs2020955 og rs744154), blev der ikke fundet heterogenitet blandt undersøgelser eller lagdeling analyser recessive modeller (χ

2 = 6.58, df = 10 ,

P

= 0,764; χ

2 = 0,02, df = 1,

P

= 0,897, og χ

2 = 5.47, df = 3,

P

= 0,140, ​​henholdsvis), og den faste effekter model blev udført. Orloven-one-out følsomhedsanalyse viste, at ingen enkelt undersøgelse ændret poolede yderste periferi kvalitativt (data ikke vist).

Offentliggørelse Bias

Formerne af tragten plots virkede symmetrisk, og Egger test foreslog, at der ikke var publikationsbias for studier af

XPF

-rs1800067, rs1799801, rs2020955 og rs744154 SNPs foreninger med kræftrisiko i den aktuelle metaanalyse [recessiv model:

P

= 0,445 , 0,205, ingen værdi (dvs. Kun to studier blev inkluderet, når antaget en recessiv genetisk model, som forårsagede ingen værdi for Egger test) og 0,663 henholdsvis]. Disse resultater viste, at bias fra publikationer eventuelle måske ikke har en væsentlig indvirkning på resultaterne af vores meta-analyse for sammenhængen mellem fire almindeligt studerede

XPF

polymorfier og samlede kræftrisiko.

Sammenhæng mellem

XPF

-rs1799801 genotyper og

XPF

Transcript Expression Niveauer

Da

XPF

-rs1799801 SNP, som er placeret i exon 11, viste en signifikant sammenhæng med kræftrisiko i kaukasiske populationer, vi brugte SNPexp online-værktøj til yderligere at evaluere biologisk plausibilitet bag den observerede association ved at udforske sammenhængen mellem de kendte

XPF

-rs1799801 genotyper og de relative ekspressionsniveauer af

XPF

udskrifter. For de 270 individer, hvis genotypebestemmelse og udtryk data var tilgængelige for analyse, var der 172 TT luftfartsselskaber, 77 CT luftfartsselskaber og 15 CC luftfartsselskaber (figur 5A). Homozygote variant CC genotype luftfartsselskaber havde signifikant højere

XPF

udskrift udtryk niveau end i vildtype-TT luftfartsselskaber og TT + CT luftfartsselskaber (Students

t

test,

P

= 0,032 og 0,046, henholdsvis, figur 5A, B). For de 90 kaukasiske personer blev 53 TT luftfartsselskaber, 27 CT luftfartsselskaber og syv CC luftfartsselskaber observeret, men forskellen i

XPF

udskrift ekspressionsniveauerne mellem variant CC genotype, TT og TT + CT genotyper nåede ikke statistisk betydning. (Students

t

test,

P

= 0,063 og 0,127 henholdsvis, figur 5C, D)

Homozygote variant CC genotype luftfartsselskaber viste en signifikant øget tendens til

XPF

mRNA ekspressionsniveauer i overordnede befolkninger, sammenligne med (A) vildtype TT genotype dem, og (B) recessiv reference- TT + CT genotype dem (Students

t

test,

P

= 0,032 og 0,046 henholdsvis); men forskellen i

XPF

udskrift ekspressionsniveauerne mellem variant CC genotype og (C) vildtype TT genotype, og (D) TT + CT genotyper ikke nåede statistisk signifikans (Students

t

test,

P

= 0,063 og 0,127 henholdsvis).

diskussion

De mekanismer der ligger til grund carcinogenese er multifaktoriel, og en enkelt genetisk variant er normalt utilstrækkelig til at forudsige risikoen for kræft, en kompleks sygdom fænotype karakter [63]. Det er dog sandsynligt, at suboptimal DNA-reparation, kan have en ikke-specifik effekt på risikoen for kræft, der stammer fra DNA skader og efterfølgende mutation fiksering [64]. I denne metaanalyse, sammenfattet vi alle tilgængelige publicerede data om sammenhænge mellem almindeligt studerede

XPF

polymorfier og samlede kræftrisiko. Fordi kim-line mutationer i XP gener forårsage nogle sjældne arvelige menneskelige syndromer, såsom XP, Cockayne syndrom (CS) og trichothiodystrophy (TTD) efter en recessiv genetisk model [65] – [67], hvor mutant homozygoter manifestere sygdommen, men heterozygoter har en normal fænotype [62]. Derfor har vi vurderet sammenhængen mellem

XPF

polymorfier og kræftrisiko ved at antage XP recessive genetiske model.

I denne meta-analyse af sammenhænge mellem de fire almindeligt studerede

XPF

polymorfier og kræftrisiko under recessive genetiske model, vi fandt ikke statistisk dokumentation af sammenslutninger af

XPF

-rs1800067, rs2020955 og rs744154 SNPs med risiko kræft, heller ikke i lagdeling analyser. En mulig forklaring er, at disse varianter, især rs1800067 og rs744154, sandsynligvis vil være lav penetrans SNPs med en meget svag effekt, har brug for en meget større stikprøve til at opdage [63]. Alternativt kan disse SNPs ikke have nogen effekt på kræftrisikoen, givet denne meta-analyse af at samle alle tilgængelige undersøgelser havde medtaget et relativt stort stikprøve. Der var to tydelige forskelle mellem vores analyse og en anden nylig meta-analyse af sammenhængen mellem den

XPF

-rs1800067 SNP og brystkræft risiko ved Ding [68]. For det første, Ding et al. præsenteres kun én

XPF

SNP for sin tilknytning til risikoen for brystkræft, mens vores analyse omfattede fire

XPF

SNPs for deres foreninger med risiko for flere kræftformer med en meget større stikprøve, der leveres en mere præcis vurdering af foreninger med risiko for kræft, herunder bryst-, tyktarms- og andre kræftformer. For det andet, i den nuværende metaanalyse, vi også medtaget en mere brystkræft studie med 1.145 sager og 1.142 kontroller af kaukasiere for foreningen risiko med

XPF

-rs1800067 [13]. Desuden emnerne fra Crew undersøgelse af 1.018 brystkræft tilfælde og 1.065 kontroller var overvejende af kaukasiere [21], hvilket fører til en stikprøve på mere end 2.000 kaukasiere tilføjet til vores nye analyse, hvilket har øget vægten af ​​kaukasiere og studere magt, selv om vi fandt ikke tegn på sammenhæng mellem

XPF

-rs1800067 SNP og den samlede risiko for kræft, herunder brystkræft.

for

XPF

-rs1799801 SNP, en alt 5.979 kræfttilfælde og 6.633 kontroller fra 10 uafhængige publikationer blev medtaget. Tilsyneladende, undersøgelser af disse hvide befolkning var ganske homogen, sammenlignet med de

XPF

-rs1800067 SNP. Selvom vi ikke finde nogen signifikant sammenhæng med risiko kræft, i lagdeling analyser, fandt vi en signifikant sammenhæng mellem den

XPF

-rs1799801 SNP og kræftrisiko i kaukasiske populationer, men ikke i andre etniske grupper. Yderligere genotype-fænotype korrelationsanalyse viste, at homozygot variant CC genotype luftfartsselskaber markant var steget

XPF

udskrift ekspressionsniveauer i alle 270 forsøgspersoner, men ikke i de 90 kaukasiere. Denne uoverensstemmelse er sandsynligvis på grund af reduktion i prøven størrelse for kaukasiske personer (n = 90), sammenlignet med den samlede effekt af genotyper af alle 270 emner. En anden grund kunne være heterogenitet undersøgelser indgår i analysen af ​​den samlede risiko, såsom forskellige vægte af etniske grupper, der indgår i den samlede analyse, som kan have gendrev resultater. For eksempel, for de to andre etniske grupper, især African American, mindre end 500 personer blev inkluderet i en utilstrækkelig statistisk styrke (44,4%) for at påvise en sådan sammenslutning, som kan forårsage en skævhed i den kombinerede analyse af sammenhængen mellem

XPF

-rs1799801 og kræftrisiko for alle befolkningsgrupper.

XPF

rs1799801 er stærkt forbundet med flere andre potentielt funktionelle SNPs af

XPF

, såsom rs2276466 SNP, som er placeret ved 3′-utranslaterede region (UTR) af

XPF

.