PLoS ONE: Reaktion på First Line Kemoterapi til patienter med ikke-småcellet lungekræft Ifølge RRM1 Expression

Abstrakt

Baggrund

respons på cytotoksisk kemoterapi varierer meget hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og molekylære markører kan være nyttige ved bestemmelse af en foretrukken terapeutisk fremgangsmåde for enkelte patienter. Denne retrospektiv undersøgelse blev udført for at evaluere den prædiktive værdi af ribonukleotidreduktase regulatoriske subunit M1 (RRM1) på den terapeutiske virkning af platinbaseret kemoterapi hos patienter med NSCLC.

Metoder

Patienter med fremskreden NSCLC der modtog platin dublet kemoterapi (n = 229) blev inkluderet i denne retrospektiv undersøgelse, og deres kliniske resultater blev analyseret i henhold til RRM1 udtryk.

Resultater

i patienter, der får gemcitabin-baseret behandling, den sygdomskontrolrate (DCR) og progressionsfri overlevelse (PFS) af patienterne med RRM1-negative tumorer var signifikant højere end hos patienter med RRMI-positive tumorer (

P =

0,041 og

P =

0,01, henholdsvis), og multivariat analyse viste, at RRM1 udtryk var en uafhængig prognostisk faktor (

P =

0,013). Ingen lignende forskelle blev fundet i patienter, der fik docetaxel- eller vinorelbin-baseret behandling. I RRM1-positive patienter, de DCR’er for docetaxel og vinorelbin var højere end for gemcitabin (

P =

0.047 og

P =

0,047 henholdsvis), og docetaxel og vinorelbin viste en længere PFS end gemcitabin kemoterapi (

P =

0,012 og

P =

0,007). Ingen lignende forskelle blev fundet blandt patienter med RRM1-negative tumorer.

Konklusioner

Negativ RRM1 udtryk i avanceret NSCLC er forbundet med en højere svarprocent på gemcitabin kemoterapi. Hos patienter med RRM1-positive tumorer, docetaxel og vinorelbin viste en højere terapeutisk virkning end gemcitabin-baseret behandling. Yderligere prospektive undersøgelser er nødvendige for at undersøge den prædiktive betydning RRM1 i respons på kemoterapi

Henvisning:. Dong X, Hao Y, Wei Y, Yin Q, Du J, Zhao X (2014) Svar til For- kemoterapi i patienter med ikke-småcellet lungekræft Ifølge RRM1 Expression. PLoS ONE 9 (3): e92320. doi: 10,1371 /journal.pone.0092320

Redaktør: Ramon Andrade de Mello, University of Algarve, Portugal

Modtaget: November 23, 2013; Accepteret: 7 februar 2014; Udgivet: 19 marts 2014

Copyright: © 2014 Dong et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

platinbaseret kemoterapi betragtes som den vigtigste terapeutiske tilgang for avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [1], 2. dog udvælgelse af kemoterapeutiske midler er primært baseret på klinikerens erfaring og præferencer, og undersøgelser har vist en stor variation med hensyn til deres terapeutiske virkning og toksicitet. Selv med nyudviklede kemoterapi, er prognosen for patienter med fremskreden NSCLC forbliver sløj [3] -. [5]

På nuværende lovende resultater på anvendeligheden af ​​molekylære markører til at forudsige effekten af ​​cytotoksisk behandling i NSCLC har blevet rapporteret. Excision reparation tværs komplementering gruppe 1 (ERCC1) viste sig at være forbundet med respons på platinbaseret kemoterapi [6] – [8], og i en anden nylig undersøgelse, taxan-baserede behandlinger viste en højere sygdomsbekæmpelse sats (DCR) og længere progressionsfri overlevelse (PFS) end gemcitabin til patienter med epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutationer [9]. Disse undersøgelser tyder på, at tumor biologi og respons på cytotoksisk kemoterapi varierer meget NSCLC patienter, og individualiserede behandlinger kan bidrage til at mindske modstanden mod kemoterapeutiske midler.

Ribonukleotidreduktase regulatoriske subunit M1 (RRM1) er et molekyle involveret i DNA-syntese og beskadigelse reparation. Prækliniske undersøgelser har vist, at RRM1 er involveret i følsomhed over for gemcitabin i NSCLC [10], [11]. Lavere RRM1 udtryk var forbundet med en høj svarprocent på platin agenter og gemcitabin, og patienter med høj ekspression af RRM1 viste en nedsat respons på gemcitabin terapi [12] – [15]. Men i andre rapporter, RRM1 blev enten ikke tilknyttet eller var omvendt forbundet med overlevelse NSCLC patienter, der fik gemcitabin-holdige regimer [16], [17]. Derfor er sammenhængen mellem RRM1 udtryk og respons på kemoterapi er stadig usikker.

I den foreliggende undersøgelse, vi revideret 229 patienter med fremskreden NSCLC, som havde modtaget platinbaseret dublet kemoterapi som en første-linje-behandling, og evalueret deres kliniske resultater efter RRM1 udtryk.

Patienter og metoder

etik Statement

Denne retrospektive undersøgelse blev godkendt af den etiske komité af anden hospital i Shandong universitet. Og alle patientjournaler blev anonymiseret og de-identificeret før analyse.

Patienter

I denne retrospektive analyse blev 680 patienter diagnosticeret med fremskreden NSCLC mellem 2007 og 2010 screenet, 325 af dem havde modtaget carboplatin-baserede dublet kemoterapi som en første-linie behandling. En kohorte af 229 patienter, for hvem kliniske optegnelser og computertomografi (CT) scanninger var komplet og tumor prøver var tilgængelige til screening for RRM1 udtryk, blev valgt. Histologisk typen blev bestemt i henhold til World Health Organization kriterier. Under behandlingsperioden blev en kiste CT-scanning taget hver 6-8 uger, og uafhængige anmeldelser af disse CT scanninger blev udført i denne retrospektive undersøgelse for at bekræfte respons på behandlingen og vurdere sygdomsprogression. Behandlingen respons blev klassificeret som progressiv sygdom (PD), stabil sygdom (SD), partielt respons (PR), eller komplet respons (CR), i henhold til RECIST (Respons evalueringskriterier i solide tumorer). Patienter, der viser en CR eller PR blev betragtet som respondenter. DCR omfattede patienter med CR, PR og SD varer længere end tre måneder. PFS var tiden mellem den første dag i behandling og de første tegn på sygdomsprogression eller død.

RRM1 Expression Analysis

Immunhistokemi blev udført ved hjælp af 5 um-tykke sektioner fra paraffinindlejrede væv blokke og en Bond Polymer Intense Detection System (VisionBioSystems, Vic, Australien), ifølge producentens instruktioner. Som en negativ kontrol blev anvendt samme immunhistokemisk farvning protokol, medmindre den specifikke primære antistof (Proteintech Gruppen, Chicago, USA) blev erstattet med destilleret vand. Formalinfikseret, blev paraffin-indlejret humant colon-adenocarcinom væv, der anvendes som en positiv kontrol.

Fem felter ved 400 ganges forstørrelse blev selekteret for hver sektion at vurdere immunoreaktivitet. RRM1 immunreaktivitet blev bedømt semikvantitativt baseret på farvningsintensiteten og andelen af ​​positivt farvning af celler med to uafhængige observatører blindet for patientens status. Andelen af ​​farvning blev scoret fra 0 til 3 som følger: diffus, ≥50% positive (score 3); regionalt, 10-49% positive (score 2); omdrejningspunkt, 1-9% positive (score 1); og negativ, 1% positive (score 0). Intensiteten af ​​farvningen blev også scoret fra 0 til 3 (0, fraværende; 1, svag; 2, moderat, 3, intens). Det immunoreaktive score for hver prøve blev bestemt ved at multiplicere de to individuelle scores. En score på ≥9 blev defineret som et positivt /høj ekspression, og en score på 9 blev betragtet som en negativ /lav ekspression

Statistical Analysis

Statistiske analyser af kategoriske variabler, herunder. responsrate (RR) og DCR, blev udført under anvendelse af Fishers eksakte test. Sammenligninger af middelværdien mellem forskellige grupper blev beregnet ved anvendelse af t-test. Den gennemsnitlige varighed af PFS blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Multivariate analyser blev udført ved hjælp af Cox regressionsanalyse for PFS at identificere uafhængige faktorer. Tosidet

P

-værdier på mindre end 0,05 blev betragtet som signifikante. Alle analyser blev udført ved hjælp af SPSS 17,0 til Windows.

Resultater

Patient Karakteristika og RRM1 Expression

I alt 229 NSCLC patienter blev inkluderet i undersøgelsen. De aldre lå fra 39 til 75 år (median alder, 61 år), og 127 patienter (55,5%) var mænd. Størstedelen af ​​tumorerne var adenocarcinom (112 patienter, 48,9%) og 123 patienter havde stadium-IV sygdom (53,7%). Alle patienter fik carboplatin-baserede dublet kemoterapi som en første-linie behandling. Gemcitabin, docetaxel og vinorelbin regimer blev administreret i 81 (35,4%), 77 (33,6%) og 71 (31,0%) tilfælde, henholdsvis, og valget af regime blev foretaget af den ansvarlige kliniker (tabel 1). Af de 229 tumorer, 146 (63,8%) var negative for RRM1 udtryk, og 83 (36,2%) var positive for RRM1 (tabel 1).

Forholdet mellem patientkarakteristika og kemoterapi regimer efter RRM1 ekspression blev analyseret. Patienten karakteristika var ens blandt patienter, der får gemcitabine-, docetaxel- og vinorelbin-baserede terapier (tabel 2).

tumorrespons og PFS Ifølge RRM1 Expression

I 229 patienter, 3 CRS, 77 prs, 101 SDS og 48 PD blev observeret, for en samlet RR og DCR på 34,9% og 79,0%, hhv. Der var ingen forskel i RR og DCR mellem patienter med RRM1-negative tumorer og dem med RRM1-positive tumorer. Men i patienter, der får gemcitabin-baseret behandling, DCR af RRM1-negative patienter var signifikant højere end for RRM1-positive tilfælde (78,8% vs. 55,2%,

P =

0,041). Ingen lignende forskel blev fundet i patienter, der fik docetaxel- eller vinorelbin-baseret behandling (tabel 3)

Den mediane PFS var 8,7 måneder (95% konfidensinterval (CI): 8,5-9,0 måneder). I alle patienter. Ingen forskel i PFS blev fundet mellem patienter med RRM1-negative tumorer og dem med RRM1-positive tumorer (8,9 måneder vs 8,5 måneder,

P =

0,316) (fig. 1A). Men i patienter, der får gemcitabin-baseret behandling, PFS af RRM1-negative patienter var signifikant højere end for RRM1-positive patienter (8,8 måneder versus 7,6 måneder,

P =

0,01) (fig. 1B) . Ingen lignende forskel blev observeret i patienter, der fik docetaxel- eller vinorelbin-baseret behandling (fig. 1C og 1D).

(A) PFS for alle patienter med negativ eller positiv RRM1 udtryk. (B) PFS for patienter, der fik gemcitabin-baseret behandling. (C) PFS for patienter, som fik docetaxel-baseret behandling. (D) PFS for patienter, der fik vinorelbin-baseret behandling.

I multivariate analyse justeret for køn, rygning historie, og stadium af sygdommen, RRM1 udtryk opstod som en selvstændig prædiktiv faktor for PFS hos patienter i gemcitabin -baseret terapi (95% CI: 1,135-2,907,

P =

0,013)

tumorrespons og PFS Ifølge kemoterapi

Hos patienter med RRM1-negative tumorer. , blev der ikke observeret forskelle i form af RR, DCR, eller PFS blandt patienter, der fik gemcitabine-, docetaxel- eller vinorelbin-baserede terapier. Hos patienter med RRM1-positive tumorer, DCR af patienter, som fik docetaxel eller vinorelbin var højere end for patienter, der fik gemcitabin (81,5% og 81,5% vs. 55,2%, henholdsvis;

P =

0,047 og

P =

0,047) (tabel 3). Desuden docetaxel og vinorelbin viste en længere PFS end gemcitabin kemoterapi (8,9 måneder og 9,1 måneder vs 7,6 måneder, henholdsvis

P =

0,012 og

P =

0,007) (fig . 2A og 2B).

(A) PFS for patienter med RRM1-negative tumorer. (B) PFS for patienter med RRM1-positive tumorer.

Diskussion

I den foreliggende undersøgelse, analyserede vi 229 patienter med NSCLC, som havde modtaget carboplatin-baserede dublet kemoterapi. Hos patienter, der får gemcitabin-baseret behandling, DCR og PFS hos patienter med RRM1-negative tumorer var signifikant højere end i RRM1-positive tilfælde, og multivariat analyse viste, at RRM1 udtryk var en uafhængig prædiktiv faktor for udfaldet. RRM1 overekspression i tumorvæv kan fremkalde resistens mod gemcitabin-baseret behandling. Ribonukleotidreduktase (RR) er et essentielt enzym for DNA-syntese, og inhiberes af den aktive metabolit af gemcitabin, difluorideosycytidine 5-diphosphat. RRM1 udtømning difluorideosycytidine 5-diphosphat og fremmer DNA-syntese, hvorved tumor overlevelse. I undersøgelser med lungekræft-cellelinjer, er RRM1 overekspression forbundet med resistens over for gemcitabin terapi [13], [18]. Konsekvent, har kliniske undersøgelser også foreslået, at overekspression af RRM1 korrelerer med resistens over for gemcitabin-baseret behandling [19], [20]. Omvendt blev lav RRM1 mRNA-ekspression er forbundet med en høj svarprocent [21]. Disse undersøgelser viser, at RRM1 kunne være en prædiktiv markør for respons på gemcitabin kemoterapi hos patienter med NSCLC [22].

Den foreliggende undersøgelse viste også, at DCR var højere i RRM1-positive patienter, der fik docetaxel eller vinorelbin, snarere end gemcitabin-baseret behandling. Desuden docetaxel og vinorelbin hver viste en længere PFS end gemcitabin-baseret behandling. Simon et al. brugte RRM1 og ERCC1 som molekylære determinanter, og fandt, at RRM1- og ERCC1 skræddersyet udvalg af første-linje-behandling kunne forbedre respons, samlet overlevelse (OS), og PFS løbet standardbehandlinger hos patienter med NSCLC [23]. Disse undersøgelser tyder på, at reaktioner på cytotoksisk kemoterapi varierer meget hos patienter med NSCLC, og individualiseret terapi baseret på RRM1 udtryk kan bidrage til at forbedre effektiviteten af ​​kemoterapeutiske stoffer [24]. Vores forskning blev udført retrospektivt, og dette er den største begrænsning af undersøgelsen. De nuværende resultater tilvejebringer nye oplysninger og yderligere indsigt, der kan hjælpe klinikere med at vælge passende og individualiseret kemoterapi til patienter med NSCLC baseret på RRM1 ekspression.

Adskillige molekylære markører er blevet anvendt som prædiktive markører for reaktionen på kemoterapi i NSCLC patienter. ERCC1 er blevet anvendt til forudsigelse af platin følsomhed i behandlingen af ​​NSCLC [6] – [8]. Park et al. analyseret 217 patienter med NSCLC, som havde fået gemcitabine- eller taxan kemoterapi, og fandt, at taxan var forbundet med en højere reaktion end gemcitabin behandling af patienter med EGFR-mutationer [9]. En anden undersøgelse viste, at lav thymidylatsyntase (TS) udtryk er signifikant associeret med bedre kliniske resultater i ikke-planocellulære NSCLC patienter, som blev behandlet med pemetrexed kemoterapi [25]. Derfor vil mere fremadrettet tilrettelagte undersøgelser med kombineret påvisning af disse markører (RRM1, ERCC1, EGFR, og TS) giver værdifulde oplysninger, som i sidste ende vil blive anvendt til at bestemme foretrukne terapeutiske fremgangsmåder til de enkelte patienter med NSCLC.

Som konklusion resultaterne af denne undersøgelse tyder på, at negative RRM1 udtryk i avanceret NSCLC er forbundet med en højere svarprocent på gemcitabin kemoterapi. Endvidere kan RRM1 anvendes som en prædiktiv markør for konventionelle kemoterapi involverer gemcitabin, docetaxel, og vinorelbin. Yderligere prospektive undersøgelser er nødvendige for at vurdere effekten af ​​RRM1 udtryk på reaktion på forskellige kemoterapeutiske regimer hos patienter med NSCLC.