PLoS ONE: klinisk-patologisk og Prognostisk Betydningen af ​​CD24 Overekspression i patienter med gastrisk kræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Målsætning

prognostisk betydning af CD24-ekspression for overlevelse hos patienter med mavekræft stadig kontroversielt. Vi har foretaget en meta-analyse for at undersøge virkningen af ​​CD24-ekspression på klinisk-patologiske funktioner og overlevelse resultater i mavekræft.

Metoder

En omfattende litteratursøgning af de elektroniske databaser PubMed, Embase, Web of Videnskab og China National Knowledge Infrastructure (CNKI, op til april 8, 2014) blev udført for relevante undersøgelser ved hjælp af flere søgestrategier. Korrelationer mellem CD24 ekspression og klinisk-patologiske træk og samlet overlevelse (OS) blev analyseret.

Resultater

I alt 1.041 patienter med mavekræft fra 9 studier blev inkluderet. De samlede odds ratio (OR) angivet CD24-ekspression var forbundet med tumor dybde (OR = 0,45, 95% konfidensinterval [CI] = 0,32-0,63; P 0.00001), status for lymfeknuder (OR = 0,40, 95% CI = 0,25-0,64; P = 0,0001) og tumor node metastase (TNM) fase (OR = 0,56, 95% CI = 0,41-0,77; P = 0,0003). Den pooled hazard ratio (HR) for OS viste overekspression af CD24 reducerede OS i gastrisk cancer (HR = 1,99, 95% CI = 1,29-3,07, P = 0,002). Betragtninger, viste kombineret yderste periferi, at CD24-ekspression havde ingen sammenhæng med tumor differentiering eller Lauren klassifikationer.

Konklusion

CD24 overekspression i patienter med mavekræft angivet dårligere overlevelse udfald og var forbundet med fælles klinisk-patologisk dårlig prognostisk faktorer

Henvisning:. Wu JX, Zhao YY, Wu X, En HX (2014) klinisk-patologisk og prognostiske Betydningen af ​​CD24 Overekspression i patienter med gastrisk kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (12): e114746. doi: 10,1371 /journal.pone.0114746

Redaktør: Yitao Ding, Nanjing, Kina

Modtaget: Juni 25, 2014, Accepteret: November 13, 2014; Udgivet: 12. december, 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

mavekræft (GC) er den fjerde mest almindelige kræftform og den anden hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan [1]. Selv har gennemgået radikal resektion og postoperativ adjuverende behandling, vil de fleste patienter med GC dø af tilbagefald og metastaser. Adskillige klinisk-patologiske parametre som tumorstørrelse, histologisk type, tumor differentiering, dybde af tumorinvasion, regional lymfeknude involvering, fjernmetastaser og tumor stadium, er rapporteret som vigtige prognostiske faktorer for GC [2] – [6]. Men fremgangen i behandlingen af ​​GC var relativt lille i de seneste årtier. Forståelse af de molekylære mekanismer, der fører til udvikling og progression af GC fortsat et stort problem i translationel forskning.

CD24, et glycosylphosphatidylinositol (GPI) -forankret membranprotein, er en ligand af P-selectin, hvilket er en klæbende molekyle på aktiverede endothelceller og blodplader [7] – [10]. CD24 udtrykkes af B-lymfocytter, T-celler, neutrofiler, neuronalt væv, keratinocytter og renale tubulære epitelceller [11] – [13]. Flere undersøgelser har vist, at CD24 spillet en vigtig rolle i reguleringen af ​​B-celle apoptose, leukocyt signaltransduktion, leukocytadhæsion og celle valg eller modning under hæmatopoiese [8] -. [10], [14], [15]

Brug immunhistokemi, har en række undersøgelser vist, at CD24 blev udtrykt i en række humane maligniteter, såsom nasopharyngeal carcinom, ikke-småcellet lungecancer, brystcancer, hepatocellulært carcinom, pancreascancer, colorektal cancer, renal celle carcinom, blærecarcinom, kræft i æggestokkene, prostatakræft og intrahepatisk cholangiocarcinom [16], [17]. Ekspression af CD24 kan lette interaktioner af kræftceller med endothelceller og blodplader, som fremmer udbredelsen af ​​CD24-udtrykkende cancerceller [18], [19]. Tidligere undersøgelser har vist, at ekspressionen af ​​CD24 er korreleret med tumorprogression og en dårlig prognose i forskellige carcinomer [20]

Selvom bevis for, at CD24 er en vigtig faktor impliceret i klinisk-patologiske træk [21] -. [29 ] og prognosen for GC [22], [23], er blevet rapporteret nogle modstridende resultater. En undersøgelse af CD24 i GC rapporterede, at positiv CD24-ekspression en tendens til at indikere ringere overlevelse resultater, men forskellen var ikke statistisk signifikant [27]. Desuden to andre nyere undersøgelser om et panel af tumormarkører viste, at CD24-ekspression ikke var en uafhængig prognostisk faktor for patienter med GC [25], [28]. Hvorvidt uoverensstemmelsen i disse data var på grund af begrænsede stikprøvestørrelser eller ægte heterogenitet er stadig ukendt. For at løse de kontroversielle emner blev en meta-analyse for at bestemme sammenhængen mellem CD24 og klinisk-patologiske parametre samt betydningen af ​​CD24-ekspression i forudsigelsen af ​​kliniske resultater i GC.

Materialer og metoder

søgestrategi

En omfattende litteratursøgning af de elektroniske databaser PubMed, Embase, Web of Science og Kina Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI) blev udført op til 8 april blev 2014. Undersøgelser udvalgt ved hjælp af følgende søgetermer: »gastrisk eller mave” og “kræft eller neoplasme eller carcinom” og “CD24 ‘. Referencerne af artikler og anmeldelser blev også manuelt søgt efter yderligere undersøgelser. De støtteberettigede rapporter blev identificeret ved to korrekturlæsere (JX.W. og YY.Z.) og kontroversielle undersøgelser blev bedømmes af en tredje korrekturlæser (HX.A.).

Study Selection

Vi indsamlet alle berettigede artikler om forholdet mellem CD24 og klinisk-patologiske træk og kliniske resultater i GC i denne meta-analyse. Undersøgelser, der opfylder følgende kriterier inklusionskriterierne blev inkluderet: (1) CD24 ekspression blev evalueret i de primære GC væv; (2) CD24 ekspression blev undersøgt ved immunhistokemi (IHC); (3) undersøgelser afslørede forholdet mellem CD24-ekspression og GC klinisk-patologiske parametre eller prognose; (4) undersøgelser vedrørende prognosen givet tilstrækkelige oplysninger til at vurdere hazard ratio (timer) for samlet overlevelse (OS) og 95% confidenceintervals (CIS); (5), hvis der var flere artikler baseret på lignende patienter, blev kun den største eller mest for nylig offentliggjort artikel inkluderet. Udelukkelseskriterierne anvendes i denne metaanalyse var: (1) breve, anmeldelser, case rapporter, konference abstracts, ledere og ekspertudtalelser; og (2) patienter, som havde fået tidligere kemoterapi eller strålebehandling.

Data Extraction

To efterforskere (J-X.W. og H-X.A.) uafhængigt udtrukne data fra støtteberettigede studier. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion og konsensus. To efterforskere revideret alle undersøgelser, der opfyldte inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. Følgende oplysninger blev registreret for hver undersøgelse: navnet på den første forfatter, udgivelsesår, prøve kilde, antallet af sager, klinisk-patologiske parametre, Lauren klassificering for gastriske adenokarcinomer [30], tumor node metastase (TNM) fase, immunhistokemisk teknik, definition af en positiv CD24, og overlevelse af patienter. Hvis HR eller standardfejl (SES) ikke blev rapporteret i de inkluderede studier, vi beregnede eller skønnede HR fra tilgængelige data eller Kaplan-Meier-kurver ved hjælp af metoder, rapporteret af Tierney et al. [31]

Vurdering af Study Kvalitet

To forfattere (J-X.W og Y-Y.Z..) Uafhængigt vurderet kvaliteten af ​​alle undersøgelser på grundlag af en 9-score system.; dvs. Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [32]. I dette pointsystem, hver undersøgelse indgår i meta-analyse blev bedømt på tre brede perspektiver: udvælgelsen af ​​sager undersøgelsens (fire elementer, en score for hvert element), sammenligneligheden af ​​undersøgelsens populationer (ét element, op til to scores) og konstatering af enten eksponering eller udfald af interesse (tre elementer, en score for hvert element). Snesevis af elementer blev tilføjet op og bruges til at sammenligne undersøgelse kvalitet i en kvantitativ måde. En højere score angivet den enkelte undersøgelse var af højere kvalitet. Uoverensstemmelser i scoren blev løst gennem diskussion mellem forfatterne.

statistiske metoder

meta-analyse blev udført ved hjælp af Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) og anmeldelse manager 5.2 (Cochrane Collaboration, Oxford, UK) programmer. Sammenligninger af CD24-ekspression i grupper med forskellige clinicopathologic funktioner blev udført af puljede skøn over odds ratio (OR), samt 95% CI. Statistisk signifikans blev bestemt ved α = 0,05. I betragtning af muligheden for heterogenitet blandt studierne blev et statistisk test for heterogenitet undersøgt af Chi-square-baserede Q-test, og signifikansniveauet blev fastsat til P 0,10. Den uoverensstemmelse indeks I

2 blev også beregnet til at vurdere variationen forårsaget af heterogenitet. En høj værdi af I

2 angivet en højere sandsynlighed for, at der findes heterogenitet. Den DerSimonian og Laird random-effects model [33] blev anvendt hvis der blev detekteret betydelig heterogenitet (Q-statistik: P 0,10; I

2 50%). Ellers et fast-effekter model af Mantel-Haenszel [34] blev anvendt i fravær af mellem-studie heterogenitet (Q-statistik: P 0,10; I

2 50%). Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved en Begg rang korrelation test og Egger regression asymmetri test [35], [36].

Resultater

Søgeresultat |

Tyve-ni artikler blev identificeret hjælp søgestrategien ovenfor beskrevet. Tyve af dem blev udelukket på grund af at være irrelevant for den aktuelle analyse, ikke-originale artikler (gennemgang), eller som har utilstrækkelige primære effektmål data. Der var ni studier endelig indgår i den aktuelle meta-analyse (fig. 1).

Ekskluderede studier med årsagerne til udelukkelse optaget i S1 tabel.

Undersøgelse Egenskaber

Ni publikationer fra 2004 til 2014 var berettiget til meta-analyse. Deres egenskaber er sammenfattet i tabel 1. I alt 1.041 patienter fra Kina, Korea, Tyrkiet og Japan var indskrevet, herunder 707 mænd og 334 kvinder. CD24 overekspression blev fundet i 521 patienter (50,0%). Immunhistokemi var den eneste metode, der anvendes til at evaluere ekspressionen af ​​CD24 i GC prøver. Definitionen af ​​CD24 positiv farvning varierede blandt undersøgelserne. Seks undersøgelser definerede CD24-ekspression af forskellige procentdele af positive celler, mens kun én undersøgelse bestemt CD24-ekspression af både farvning intensitet score og procentdelen af ​​positive celler.

Kvalitativ Assessment

kvalitet Undersøgelsen blev vurderet ved hjælp af Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala, genererer scoringer fra 5 til 8 (med et gennemsnit på 6,56), med en højere værdi indikerer bedre metode. Resultaterne af vurderingen kvalitet er vist i tabel 1.

Kvantitativ Synthesis

Korrelation af CD24-ekspression og klinisk-patologiske træk.

Sammenhængen mellem CD24 og histologisk differentiering blev undersøgt i otte undersøgelser. Resultaterne var signifikant heterogen (P = 0,0001, I

2 = 76%). Derfor blev en random-effects model, der anvendes til metaanalysen. Den kombinerede ELLER afslørede CD24-ekspression var ikke relateret til tumor differentiering (OR = 0,81, 95% CI = 0,43-1,53, P = 0,52, Fig. 2A).

De pladser og vandrette linjer svarer til studie- specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen-rumvægt (invers af variansen). Diamanterne repræsenterer poolede OR og 95% CI. Det faste lodrette linje er i nulværdi (OR = 1). En Forholdet mellem CD24-ekspression og tumor differentiering. CD24-ekspression var ikke relateret til tumor differentiering (OR = 0,81, 95% CI = 0,43-1,53, P = 0,52). B Forholdet mellem CD24-ekspression og Lauren klassificering. CD24-ekspression var ikke anderledes i tarm-typen og diffus-type gastrisk adenocarcinom. (OR = 1,78, 95% CI = 0,66-4,83, P = 0,26). C Forholdet mellem CD24-ekspression og tumor dybde. CD24-ekspression var forbundet med tumor dybde (OR = 0,45, 95% CI = 0,32-0,63; P 0.00001). D Forholdet mellem CD24-ekspression og status for lymfeknude. CD24-ekspression blev forbundet med status af lymfeknude (OR = 0,40, 95% CI = 0,25 til 0,64; p = 0,0001). E Forholdet mellem CD24-ekspression og TNM stadieinddeling. CD24-ekspression var forbundet med TNM iscenesættelse af mavekræft (OR = 0,56, 95% CI = 0,41-0,77; P = 0,0003).

G Turklasse;

T

tumor;

N

node.

Fem beskrevne undersøgelser CD24 udtryk ifølge Lauren klassifikationer. Det konstateredes, at CD24-ekspression ikke var anderledes i tarm-typen og diffus-type gastrisk adenocarcinom. (OR = 1,78, 95% CI = 0,66-4,83, P = 0,26, Fig. 2B). Signifikant heterogenitet blev fundet blandt de studier (P = 0,0006, jeg

2 = 79%).

Seven, otte og seks af ni studier undersøgt forholdet mellem CD24 udtryk for invasiv dybde af tumor, status lymfeknudemetastase og TNM fase hhv. Resultaterne af meta-analyse viste CD24-ekspression var forbundet med tumor dybde (OR = 0,45, 95% CI = 0,32-0,63; P. 0,00001, figur 2C), status af lymfeknuder (OR = 0,40, 95% CI = 0,25-0,64;. P = 0,0001, figur 2D) og TNM stadie (OR = 0,56, 95% CI = 0,41-0,77; P = 0,0003, figur 2E).. Heterogenitet blev observeret i analysen af ​​CD24 udtryk med status af lymfeknuder (P = 0,05; I

2 = 51%)., Og derfor blev brugt, en random-effects model

CD24 som prognostisk faktor for mavekræft.

Fire af de ni undersøgelser omfattede havde estimeret forholdet mellem OS og CD24-ekspression. Heterogenitet blandt studierne var statistisk signifikant, så en random-effects model blev anvendt. Den poolede HR til OS viste overekspression af CD24 var signifikant forbundet med nedsat OS i GC (HR = 1,99, 95% CI 1,29-3,07, P = 0,002, Fig. 3).

torve og vandrette linjer svarer til studie- specifikke HR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen-rumvægt (invers af variansen). Diamanterne repræsenterer samlet HR og 95% CI. Det faste lodrette linje er i nulværdi (HR = 1). Den poolede HR til OS viste overekspression af CD24 reducerede OS i gastrisk cancer (HR = 1,99, 95% CI 1,29-3,07, P = 0,002).

Følsomhed Analyser og publikationsbias

en følsomhedsanalyse, hvor den ene undersøgelse blev fjernet på et tidspunkt, blev udført for at evaluere resultaterne stabilitet. De tilsvarende puljede yderste periferi og HRs blev ikke ændret signifikant, hvilket tyder på stabilitet af vores resultater.

Egger s og Begg tests indikerede ingen publikationsbias blandt disse undersøgelser vedrørende HR til OS med P-værdier på 0,272 og 0,734 henholdsvis. Tragten parceller var stort set symmetrisk (fig. 4), som også foreslået noget bevis for offentliggørelse skævhed i denne meta-analyse.

Tragten plot viser log HR mod dets standard (S.E.) for hver enkelt undersøgelse. Den vandrette linje repræsenterer forventede samlede HR, med punkterede linier angiver den forventede 95% CI for en given standard fejl. blev ikke observeret tegn på offentliggørelse skævhed i meta-analysen.

Diskussion

CD24 er en celle overflade molekyle, der spiller en vigtig rolle i migration og vedhæftning af celler [19] . Sammenhængen mellem CD24-ekspression og GC er blevet undersøgt af en række forskere. Nogle af dem viste overekspression af CD24 er forbundet med adskillige clinicopathologic features og en dårlig prognose [21] – [29]. Men den kliniske relevans af CD24 som prognostisk faktor i GC stadig kontroversielt. For at skaffe en rimelig konklusion, vi kombineret 9 støtteberettigede undersøgelser, herunder 1.041 sager til at udføre denne meta-analyse.

Dybden af ​​tumor invasion, lymfeknude metastaser og fjernmetastaser er de vigtigste prognostiske faktorer i GC. Det er blevet rapporteret, at CD24-ekspression øger proliferationen af ​​tumorceller, inducerer cellemotilitet og invasion og fremmer cellespredning [11]. CD24 blev identificeret som en ligand til P-selectin, som er et overfladeaktivt molekyle udtrykt af aktiverede endothelceller og blodplader. Tumor celler med forøget CD24-ekspression erhvervet evnen til at danne stabiliseret trombocyt-tumor thrombi og derefter klæbes til endotelceller ved de distale metastatiske websteder, som beskyttede tumorceller mod ødelæggelse og fremmet væv penetration og tumor ekstravasation [11], [16], [ ,,,0],22], [37]. På den anden side, ved en subtraktiv teknik, blev CD24 afsløret som en af ​​metastase-associerede gener og bekræftet at være overudtrykt i den metastatiske fænotype [23]. En tidligere metaanalyse undersøger forholdet mellem CD24-ekspression og prognostiske parametre i forskellige carcinomer foreslog CD24-ekspression var forbundet med lymfeknude metastaser i brystkræft og avancerede kliniske stadier i urothelial karcinomer. Begrænset af utilstrækkelige tilfælde (151 patienter blev inkluderet), fandtes ekspressionen af ​​CD24, der skal ikke forbundet med lymfeknudemetastaser i GC [20]. I den foreliggende metaanalyse, fandt vi CD24-ekspression var relateret til tumor dybde, status af lymfeknuder og TNM staging i en ekspanderet prøve. I overensstemmelse med grundlæggende undersøgelser, resultaterne af vores forskning støttet, at CD24 var involveret i celle-celle og celle-matrix interaktioner. Selv om mekanismen for kræft progression forårsages af udtryksmæssige ændringer forbliver ukendt, kan CD24 overekspression betragtes som en markør for GC, der angiver invasivitet. Yderligere funktionel undersøgelse af CD24-aktivitet i GC tydeliggøre betydningen af ​​CD24 i progressionen af ​​sygdommen.

I tidligere undersøgelser, kun én af fire undersøgelser antydet statistisk signifikante timer for OS af forhøjet CD24-ekspression [23] og de resterende tre studier viste en tendens til reduceret overlevelse resultater [22], [27], [28]. Prøve størrelse, som en stærk prædiktor for epidemiologiske undersøgelser, kan spille en vigtig rolle i denne kontrovers. I den aktuelle meta-analyse, poolet vi data fra disse undersøgelser sammen, og udvist en bemærkelsesværdig sammenhæng mellem CD24-ekspression og OS af patienter med GC.

Ifølge Lauren klassificeringssystem [30], gastriske adenocarcinomer var klassificeret i en diffus eller intestinal type. Den diffuse type, der forekommer mere almindeligt hos yngre kvinder, har en diffus infiltrativ vækstmønster og er normalt en dårligt differentieret adenocarcinom. I modsætning hertil intestinal type forekommer hyppigere hos ældre mænd og er karakteriseret ved veldefinerede kirtelstrukturer og er altid forbundet med atrofisk gastritis og intestinal metaplasi i tilstødende mucosa [38]. Den diffuse type GC har en familiær tendens, vedrører faldt E-cadherin, og har en mindre gunstig prognose, hvorimod den intestinale type er forbundet med miljømæssige ætiologi mikrosatellit ustabilitet og adenomatøs polypose coli (APC) mutation [39]. Disse resultater viste, at den diffuse og tarm typesof GC har forskellige molekylære veje. Tidligere undersøgelser afslørede, at der var en potentiel forbindelse mellem Lauren klassifikationer og CD24-ekspression. Men vores meta-analyse af disse samlede patienter viste, at overekspression af CD24 ikke var forbundet med diffuse eller tarm typer GC.

en indsats blev gjort til at foretage en omfattende analyse, men nogle begrænsninger har brug for at blive anerkendt . Først blev overlevelsesanalyse ikke udføres af multivariate analyser i de fleste rapporterede studier. Vi har derfor beregnet HR til OS fra tilgængelige data eller Kaplan-Meier kurver. For det andet, var det klart, at de to typer GC kan have forskellige biologiske adfærd. Selvom vores undersøgelse viste CD24-ekspression var ikke forbundet med Lauren klassifikationer, hvorvidt CD24 spillede en anden rolle i den intestinale-typen og diffus-typen GC er stadig ukendt. Begrænset til utilstrækkelige oplysninger til at anslå forholdet mellem CD24 og clinicopathologic funktioner i forskellige typer af GC, er der behov for en større indsats i fremtiden. Det tredje kan de forskellige koncentrationer af antistoffer og de variable definitioner af CD24-ekspression anvendes i de inkluderede studier har påvirket resultaterne af vores meta-analyse. Fjerde, de fleste af de inkluderede studier blev udført i Østasien, og resultaterne kan være forskelligt i de vestlige lande.

Vores meta-analyse viste, at overekspression af CD24 i GC ikke alene var forbundet med tumor udvendige ekspansion, lymfe node metastase og avanceret TNM stadie, men også var en biomarkør for dårlig prognose. Yderligere kliniske studier kan udføres for at klarlægge den præcise prognostiske betydning af CD24 i GC.

Støtte Information

S1 Table.

Udelukket undersøgelser og grundene til udelukkelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0114746.s001

(DOC)

S1 Tjekliste.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0114746.s002

(DOC)