PLoS ONE: Genetisk Meget forskellige spiserørskræft i områder med høj forekomst af det sydlige og nordlige China

Abstrakt

Baggrund og Formål

kræft i spiserøret er en af ​​de mest almindelige og mest dødbringende kræftformer i hele verden. Vores tidligere populationsbaseret undersøgelse rapporteret en høj forekomst af kræft i spiserøret i Chaoshan, Guangdong-provinsen, Kina. Aner til den Chaoshan befolkning udvandrede fra Taihang Mountain regionen i nord-centrale Kina, som er en anden høj forekomst område for kræft i spiserøret. Formålet med den foreliggende undersøgelse var at fremskaffe bevis for arvelig modtagelighed for kræft i spiserøret i Chaoshan befolkning, med henvisning til Taihang Mountain befolkning, med det endelige mål for molekylær identifikation af sygdomsgener.

Metoder

Vi har udført familiær sammenhæng, sammenblanding, og kompleks adskillelse analyser af 224 familier fra Chaoshan befolkning og 403 familier fra Taihang befolkning ved hjælp af FPMM program SAGE udgave 5.3.0. En anden analyse fokuseret på specifikke familier, der har et stort antal berørte personer eller tidlig debut af sygdommen.

Resultater

For den almindelige befolkning, var moderat SIB-sib korrelation bemærket for kræft i spiserøret. Derudover svoger bror korrelationen var endnu højere. Sammenblanding analyser viste, at en tre-komponent fordeling model bedste regnskab for variationen i en alder af debut af kræft i spiserøret, og at en multifaktoriel model giver den bedste pasform til de generelle befolkningsdata. En autosomal dominant tilstand og en dominerende eller recessiv større gen med polygenisk arv fandtes at være de bedste modeller af arvet modtagelighed for kræft i spiserøret i nogle store familier.

Konklusioner

De nuværende resultater beviser for arvelig modtagelighed for kræft i spiserøret i visse højrisikogrupper i Kina, og støtte bestræbelser på at identificere de modtagelighed gener

Henvisning:. Guohong Z, Min S, DuenMei W, Songnian H, Min L, Jinsong L, et al. (2010) Genetisk heterogenitet af spiserørskræft i områder med høj forekomst af det sydlige og det nordlige Kina. PLoS ONE 5 (3): e9668. doi: 10,1371 /journal.pone.0009668

Redaktør: Irene Oi Lin Ng, The University of Hong Kong, Hongkong

Modtaget: Juli 1, 2008; Accepteret: 12. februar 2010; Udgivet: 15. marts 2010

Copyright: © 2010 Guohong et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning blev finansieret af tilskud nr 30210103904 fra Natural Science Foundation of China og nr A1080203 fra Key Natural Science Foundation i Guangdong-provinsen i Kina. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

forekomsten af ​​kræft i spiserøret varierer med mere end 300 gange på verdensplan, med de højeste satser, der er optaget i visse områder i Kina og Centralasien. [1], [2], [3] for de fleste kinesiske befolkningsgrupper, det store flertal af øsofagus kræftformer er planocellulært karcinom. [1], [4], [5] i nord-centrale Kina, de områder med høj forekomst er primært placeret langs den nordlige grænser tre provinser-Hebei, Henan, og Shanxi -abutting den sydlige flanke af Taihang Mountains. Dødeligheden kan være så højt som 1100 /100.000, som forekommer i Linxian, Henan-provinsen, og i Yangcheng, Shanxi-provinsen. [6], [7], [8] I løbet af de sidste to årtier, Wu og hans kolleger [9 ] har søgt epidemiologisk tegn på genetisk modtagelighed i udviklingen af ​​kræft i spiserøret samt effektive måder at screening for personer, der er stærkt modtagelige for sygdommen. Familiær sammenlægning af kræft i spiserøret blev fundet i denne high-forekomst område. [10] Desuden er resultaterne af adskillelse undersøgelser af Wu et al. [7], [11] på 221 højrisiko kernefamilier fra Linxian, alle med afkom ≥ 40 år, og 225 højrisiko-familier indsamlet fra Yangquan By foreslog en autosomal recessiv arvegang af spiserøret kræft i disse to højrisiko-locales.

i det sydlige Kina, i Chaoshan Littoral region to-tusinde kilometer fra Taihang Mountains, der findes en anden høj forekomst område for kræft i spiserøret, især Nanao Island. [4] i henhold til vores tidligere undersøgelse, de aldersbetingede standardiserede forekomst af kræft i spiserøret i hanner og hunner var 72-150 /100.000 og 26-64 /100.000, henholdsvis 1995-2004 i Nanao Island. Kræft i spiserøret og hjerte-kræft var de mest udbredte maligniteter, bestående 52% af de samlede tumor sager maligne, og med kræft i spiserøret, som viser en opadgående tendens. [12]

På trods af den geografiske adskillelse, kunne der være en fælles ætiologi for kræft i spiserøret i disse to områder? Historiske optegnelser, støttet af de seneste genetiske data i form af polymorfier i både Y-kromosomet og mtDNA, viser, at forfædrene til de Chaoshan folk udvandrede fra Taihang Mountain-regionen. Analyse af mtDNA haplogruppe viste, at en delt maternal genetisk baggrund er forbundet med de højrisiko populationer i de to områder. [13]

Epidemiologiske undersøgelser har vist, at visse miljømæssige risikofaktorer er også forbundet med øsofageal cancer i Chaoshan området, herunder gæret fiskesovs, kostvaner, alkoholforbrug, rygning, og drikke af Kongfu te. [ ,,,0],6], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22] Ikke desto mindre familiær gruppering af kræft i spiserøret er blevet dokumenteret i Chaoshan høj forekomst befolkning, giver et vigtigt spor til genetisk ætiologi. [23] Desuden er eksistensen af ​​to høj-risiko populationer-Chaoshan og Taihang-i to åbenbart forskellige miljøer, men som er relateret gennem fælles forfædre, viser, at genetiske modtagelighed kan spille en vigtig rolle i risikoen for at udvikle kræft i spiserøret. Derfor er det vigtigt at undersøge, om genetiske faktorer er faktisk involveret i ætiologien af ​​spiserøret kræft i Chaoshan høj forekomst område.

Formålet med denne undersøgelse var at få dokumentation for en specifik model af arvet modtagelighed til spiserøret kræft i Chaoshan og Taihang Mountain højrisikogrupper, som vil støtte yderligere undersøgelser for at lokalisere modtagelighed gener i familiær kræft i spiserøret. I alt 224 befolkningsbaserede stamtavler fra Chaoshan området og 403 hospitalsbaserede stamtavler fra Taihang Mountain området blev indsamlet og undersøgt for familiær sammenhæng, sammenblanding, og kompleks adskillelse ved hjælp af programmet Statistisk analyse for genetisk epidemiologi (SAGE).

Materialer og metoder

Undersøgelse fag og dataindsamling

emner fra to populationer blev undersøgt: populationsbaserede emner af Chaoshan i det sydlige Kina, og hospitals-baserede emner af Taihang Mountain region i det nordlige Kina. Det Chaoshan område, med en befolkning på omkring 10 millioner, er en kyststrækning område i den østlige del af Guangdong-provinsen. Dens største byer er Shantou, Chaozhou, og Jieyang. Direkte øst er Fujian-provinsen og mod syd er det Sydkinesiske Hav. Chaoshan beboere omfatter en relativt isolerede befolkning og har holdt den gamle kinesiske sprog (Chaoshan dialekt) og traditionelle skikke. Nanao Island, med en befolkning på ca. 70.000, er et amt knyttet til Shantou, overfor Taiwan. Beboerne i Nanao Island er deltagere i en langsigtet undersøgelse af kræft i spiserøret, og en kræft registreringsdatabasen for Nanao Island har været i drift i samarbejde med Institut for Patologi, Shantou University Medical College og Health Bureau of Nanao Island siden 1995. system er en stor befolkning-baseret netværk, der dækker landsby klinikker samt by og amt hospitaler. Optaget oplysninger omfatter patientdemografi og indfødte oprindelse, alder for debut, X-ray og patologisk bekræftelse af diagnosen, og stadium af sygdommen i hvert enkelt tilfælde af spiserøret og hjerte-kræft. Styret af optegnelser og efter informeret samtykke, interviewede vi alle nye emner i deres hjem ledsaget af personale fra den Sundhedsstyrelsens af Nanao Island. En struktureret spørgeskema blev administreret til patienterne, som blev bedt om at give verbale svar. Vi indspillede de oplysninger, herunder livsstilsvaner (fx rygning og alkohol drikke) og kost, samt familiens historie fire på hinanden følgende generationer. Når en proband var usikker på et svar, interviewede vi yderligere familiemedlemmer eller ældre naboer for at sikre nøjagtigheden af ​​oplysningerne. Fordi synkebesvær er en vigtig klinisk symptom, blev det anvendes i diagnosen af ​​sygdommen; før 1980’erne, hvor dårlige medicinske tilstande herskede, de ældre øsofageal cancer patienter, der blev diagnosticeret med landsbyens læger eller mistænkes for at have døde af EF var blevet konstateret ved denne metode. Fra denne population, blev i alt 224 kræft i spiserøret og hjerte-kræft stamtavler indskrevet fra registerdata indsamlet i 2003 – 2005.

Taihang Mountain området har den højeste forekomst af kræft i spiserøret i det nordlige Kina. For denne region valgte vi en tværsnitsundersøgelse af et hospital-baserede befolkning. Vi undersøgte de medicinske registreringer af alle patienter med kræft i spiserøret, som blev præsenteret på fire sygehuse-Linzhou (Linxian) Tumor Hospital, Linzhou People Hospital, Anyang Center Hospital, og Anyang Tumor Hospital-løbet jun-aug 2005. Efter at have modtaget samtykke fra patienterne og deres læger, interviewede vi patienterne. Familier blev konstateret gennem enkelt probander, med den seneste berørte familiemedlem bliver valgt som probanden. Familiær forekomst af kræft i spiserøret blev undersøgt i face-to-face interviews. Dato på diagnosen blev registreret for probanden og for alle berørte pårørende. I alt 7379 personer i 403 familier konstateret gennem probander blev inkluderet i undersøgelsen

At udforske heterogenitet alder ved debut vi brugte følgende kriterier for udvælgelse af store stamtavler:. Esophageale kræftpatienter i tre på hinanden følgende generationer, og alder debut gradvist faldet fra generation til generation. Endelig har vi fået to tidlig debut familier fra 224 stamtavler i Chaoshan, og fire tidlig debut familier og en enkelt udvidet stamtavle (seks generationer dyb) med 32 af 293 personer ramt med øsofageal cancer i Taihang Mountains.

informeret-samtykke dokumenter blev underskrevet af hver enkelt deltager før ind i projektet. Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske bedømmelsesudvalg Shantou University

familiær korrelation og statistisk analyse

Familiær korrelation blev udført ved hjælp af FCOR.; udgave 5.3.0 af S.A.G.E. FCOR blev anvendt til at estimere korrelationerne i karakteregenskab værdier mellem par af pårørende. Her blev spiserøret kræft status fast som et træk; pair korrelationer blev anslået og koncentreret om følgende relative typer: forældre og afkom, søskende, avuncular og kusiner. Desuden blev Chi-square statistik og P-værdier beregnet til at teste homogeniteten af ​​korrelationen blandt undertyper inden for hver hovedtype.

Sammenblanding analyse

kovarians struktur blev analyseret ved hjælp af sammenblanding segregation, version 5.3.0 af SAGE. Ved indstilling af parametre, en-, to- og tre-komponent distributioner blev estimeret, hver for sig. For hver distribution, blev der ikke transmission angivet. De andre parametre for hver komponent middelværdi blev estimeret ved den maksimale sandsynlighed metoden, ved hvilken alle numeriske metoder begynder fra et givet sæt af oprindelige værdier af de ukendte parametre, og derefter begynde gennemkører sandsynligheden overflade, indtil en grænse er opfyldt, et lokalt maksimum har blevet fundet, eller er stødt på numeriske problemer.

Complex adskillelse analyse

Vi har udført en kompleks adskillelse analyse på familierne til model genetisk modtagelighed for og alder ved debut af kræft i spiserøret ved hjælp af klassen finite polygenisk mixed model (FPMM), som er den eneste mulighed i øjeblikket tilgængelig for binære træk med variabel alder debut under en Linux 3.0 operativsystem, versionen 5.3.0 af SAGE

Denne model fører til en sandsynlighed, der kan være beregnet ved hjælp af effektive algoritmer udviklet til oligogenic modeller. Profilerne for FPMM var tættest på profiler for den sædvanlige blandet model med nøjagtige beregninger. [24], [25], [26] Den grundlæggende teori om komplekse adskillelse analyse er, at en delmængde af individer i populationen antages at være modtagelige til kræft i spiserøret og dermed til at have en alder af debut af kræft i spiserøret, forudsat at de lever længe nok, mens fordelingen af ​​alder debut kan afhænge af de mulige segregerende gener. Hvis Mendelsk transmission eksisterer, antages den at være gennem en enkelt autosomal locus med to alleler, A og B, hvor A er den hypotese sygdom allel. Hyppigheden af ​​allel A og B betegnes q

A og (1- q

A) hhv. Adskillelse af en mulig større locus er tilladt for ved at lade en eller flere parametre afhænge af en ubemærket (latent) kvalitativ faktor u = AA, AB eller BB. Vi kalder u en persons type. I denne sammenhæng er typen bedst defineret i forhold til den forventede fordeling af et individs afkom. Brug derfor vi begrebet typen at give mulighed for mange slags diskrete transmission, uanset om Mendelsk eller ej. Fordelingen af ​​typer i populationen antages at være i Hardy-Weinberg ligevægt. Personer af hver type antages at transmittere allel A til deres afkom med transmission sandsynligheder τ

AA, τ

AB, og τ

BB hhv. . Lade β være en baseline parameter og a alderen koefficient

I denne undersøgelse, alder, spiserørscancer status, og køn blev inkluderet for at forbedre model fitting; cancer status blev anset for at være primære binære, dvs. 0 for ingen øsofageal cancer og 1 for kræft, og køn-kode blev monteret som kovariat til en primær egenskab, dvs. 0 til mænd og 1 for kvinde. Under FPMM af segregation analyse, fire store Mendelsk gen modeller (dominant, recessiv, co-dominant, faldende), polygenetic modeller (ren polygenetic, større gen- og polygenetic) og tre ikke-genetiske modeller (ingen større typen, ren miljømæssige og generelle) er implementeret på de data, til at anslå, hvilken model er mest i overensstemmelse med de observerede data. Der ni hypotetiske modeller er følgende:

mendelske modeller: Mendel transmission af en større gen antages i denne model (τ

AA = 1, τ

AB = 0,5, τ

BB = 0). I

dominerende

model, genotype AA svarer til genotype AB, som afspejles af de grundlæggende parametre Ø

AA = β

AB. I

recessive

model, genotype BB er det samme som genotypen AB, som afspejles af de grundlæggende parametre Ø

BB = β

AB. I

co-dominant

model, genotype AB er mellemliggende for genotyper AA og BB, som afspejles af de grundlæggende parametre β

AB = 1/2 (β

AA + β

BB). I

faldende

model, genotype β

AA≥β

AB≥β

BB

nongenetic modeller:. En miljømæssig model også passe, der omfatter en større typer effekt, der ikke overføres fra forældre til afkom: En ikke transmitterede miljøeffekt model, hvor hver af de transmissions- sandsynligheder antages at være lig med frekvensen af ​​allel A, dvs τAA = τAB = τBB = Qa. I den anden miljømæssig model, som giver mulighed for eventuel heterogenitet af eksponeringsniveauer mellem generationerne, er transmissions- sandsynligheder for at være lige, dvs. τAA = τAB = τBB; Ingen større typen model, ingen transmission og ingen større gen- og miljø-type effekter; Generelt (multifaktoriel) model, en fuld model med vilkårlige transmission sandsynligheder, hvor alle parametre var ubegrænset og lov til at passe dataene

Polygenetic eller større gen og polygenetic modeller:. Mulighed for en alder af debut eller modtagelighed har en polygenisk komponent angivet under FPMM blok. I programmet, den type frekvenser, baseline parametre (Ø), og transmission sandsynligheder blev estimeret. Modellen med det laveste Akaike kriterier oplysninger (AIC) værdi blev anset for at være den bedste model, der støttes af likelihood kvotientkriteriet.

For at udforske for konstatering bias og en enkelt eller en multipoint konstatering modellen -fri sandsynligheden for hver stamtavle blev betinget af, at probanden efter alder ved debut og skønnet. Sammenblanding adskillelse analyseprogram kan bruges til at passe blandinger af to eller tre normalfordelinger, samtidig anvende en magt transformation til dataene, og også giver mulighed for både konstatering og resterende familiære sammenhænge. [27]

For at sammenligne med resultaterne af den tidligere undersøgelse under en klasse D-model, genereret vi følgende kovarianter repræsenterer resterende familiær virkninger som beskrevet af Carter et al. [11] Kort beskrevet er disse F1 (påvirket far virkning), M1 (påvirket mor effekt), S1 ( antallet af berørte ældre søskende); F1, M1, og S1 blev kodet 1, hvis far, mor eller søskende blev ramt henholdsvis og 0, hvis upåvirket eller mangler.

Resultater

I Chaoshan, af 7224 personer i 224 stamtavler, 374 (5,18%) (herunder probander) havde øsofageal cancer (tabel 1). I Taihang, af 7379 personer i 402 stamtavler, 738 (10,0%) havde kræft i spiserøret. De stamtavler i Chaoshan, baseret på befolkningsdata, tendens til at være store og multigenerational ( 3 generationer), mens de konstateret fra hospital-baserede data i Taihang omfattede mange kernefamilier af kun to eller tre generationer. Disse forskelle i stamtavle struktur kan forklare den tilsyneladende dobbelt forskel i forekomsten af ​​kræft i spiserøret mellem de to studiegrupper.

Beskrivende karakteristika stamtavler er vist i tabel 1. Flere mænd end kvinder blev ramt i begge populationer. Andelen af ​​stamtavler med flere (≥2) påvirkede medlemmer var ens mellem de to populationer (40,18% i Chaoshan, 43,42% i Taihang,

P

0,05). Den gennemsnitlige alder for debut (ved diagnose) af øsofageal cancer i Taihang (61,65 år) var lidt højere end i Chaoshan (60,75 år,

P

0,05).

Familial korrelationer

familiær korrelationsanalyse blev udført ved anvendelse FCOR (SAGE-version 5.3) at estimere korrelationer i karakteregenskab værdier mellem par af slægtninge som beskrevet i Materialer og metoder. Vi fandt, at alle korrelationskoefficient værdier for de Chaoshan population relative par svarede til dem for Taihang populationen (tabel 2). Samlet set højere søskende-søskende end forældre-afkom korrelationer blev fundet, hvilket tyder familiær gruppering af generne, med hver generation muligvis have et andet miljø. Rækken af ​​søskende korrelationer var 0,079-0,149 i Chaoshan og 0,102 til 0,171 i Taihang, med svoger bror korrelationskoefficient er relativt højt i forhold til de andre søskendepar soeskende sammenhænge. Disse resultater indikerer inddragelse af genetiske indflydelser i ætiologien af ​​spiserøret kræft i den almindelige befolkning.

For de store familier, alle korrelationskoefficient værdier var højere end for den almindelige befolkning. De højeste korrelationskoefficienter var for broder-bror (0,488) og søster-søster (0,416) par, hvilket indikerer en stærk genetisk effekt på modtageligheden for kræft i spiserøret i de store familier af både Chanshan og Taihang områder (tabel 2).

sammenblanding analyse

sammenblanding analyse blev udført ved hjælp sammenblanding adskillelse program SAGE (Version 5.3.0) for at vurdere, om fordelingen af ​​den gennemsnitlige alder ved debut af øsofageal cancer hos familierne kunne være bedre forklares som en blanding af to eller flere fordelinger snarere end en enkelt fordeling, og at bestemme antallet af midler til at passe i segregation analyse (se nedenfor). Resultaterne af sammenblanding analyse er vist i fig. 1.

Panel A: den almindelige befolkning i Chaoshan, Panel B: den almindelige befolkning i Taihang. Histogrammerne viser, at der er en blanding af fordelinger i de to populationer

En blanding af to fordelinger passer væsentligt bedre end en enkelt distribution (Chaoshan:. Χ

2 = 30,09,

P

0,001, Taihang: χ

2 = 48,15,

P

0,001). En blanding af tre distributioner med tre vilkårligt middel har den største sandsynlighed og passer data lidt bedre end de to-distributionsmodel i Chaoshan (almindelige befolkning χ

2 = 4,1,

P

= 0,04288) og naturligvis bedre i Taihang (χ

2 = 19,54,

P

0,001). Således er sammenblanding fordelinger af de to populationer bedre forklares ved en blandet fordeling end en eneste og er forenelige med en mulig større gen virkning (fig. 1).

segregationsanalyse

Adskillelse i den almindelige befolkning.

for at bestemme en mulig arvegang vi monteret ni modeller, herunder fire mendelske modeller, et polygenisk model, en polygenisk plus Mendel model, en miljømæssig model, ingen større form, og en fuld model med vilkårlige transmission sandsynligheder (generelt) som beskrevet i Materialer og metoder. De estimerede parametre og de tilsvarende modeller anvendes ved komplekse adskillelse analyser af øsofageal cancer hos både generelle populationer var de samme, og resultaterne er præsenteret i tabel 3 og 4. I begge populationer, alle

P Salg -værdier var mindre end 0,05, og AIC værdier var lavest i de generelle modeller (3870,98 i Chaoshan og 7562,54 i Taihang Mountain). Eksklusive den generelle model, fandt vi, at co-dominant model (4036,51) i Chaoshan befolkning og den rene polygenetic model (7896,56) i Taihang befolkningen havde de laveste AIC værdier. Resultaterne fra både generelle populationer understøtter multifaktoriel model som den bedste model.

Adskillelse i store og udvidede stamtavler.

I de store stamtavler fra begge områder, den Mendelsk transmission modeller havde de laveste AIC scores; Chi-square og den tilsvarende

P

-værdier er vist i tabel 5 og 6. Disse resultater tyder på, at en større gen model ligger til grund for ætiologi øsofageal cancer i disse familier. For de to store stamtavle Chaoshan, modeller med de mindste AIC værdier var: recessive, dominerende, og dominerende med en polygen arvegang (tabel 5). For de fire store stamtavler Taihang, det recessive med en polygenisk tilstand gav den mindste AIC værdi og betragtes som den bedste-fit model for de store familier (tabel 6). I de udvidede stamtavler fra Taihang Mountain, de mendelske dominerende modeller (tabel 7). Vejviser

Diskussion

En multifaktoriel arvegang er den bedste model for modtagelighed til spiserøret kræft i de to generelle populationer

resultaterne af FCOR analyse bekræftede, at kræft i spiserøret moderat korreleret blandt familiemedlemmer, og støtte inddragelsen af ​​en genetisk komponent til spiserøret kræft modtagelighed i de to generelle populationer. Den moderate svigerinde søster korrelation fundet i denne undersøgelse viser, at afkommet havde indflydelsesrige effekter fra deres forældre. Vores resultater er i overensstemmelse med de tidligere undersøgelser, der viser familiær korrelation og sammenlægning af spiserøret kræft i familier i de to populationer. [10], [23]

Den mest tilfredsstillende model fra sammenblanding analyse for de to generelle populationer består af en blanding af tre fordelinger, hvilket indikerer, at mere end én komponent er nødvendig for at forklare fordelingen af ​​øsofageal cancer. Vores resultater er i overensstemmelse med de tidligere familiær korrelation og sammenblanding undersøgelser, som viste, at en genetisk risikofaktor (er) kan være meget vigtigt i områder med høj forekomst af Kina. [9] Konstateringen af ​​flere distributioner er kompatibel med en større gen hypotese; kan dog sammenblanding også opstå ved andre årsager. Således blev adskillelse analyse bruges til at afgøre, om disse store effekter adskilt i familier efter Mendels forventninger.

Udvikling af avancerede metoder til adskillelse analyse og studere yderligere prøver fra andre højrisikoområder kan være til hjælp i bedre forståelse ætiologien af ​​kræft i spiserøret. [7] i Taihang Mountain området, blev en tidligere adskillelse analyse udført ved hjælp af REGTL program under en klasse D regressiv model, og en autosomal recessiv større gen blev foreslået [7]. Men indtil nu, en lignende formel segregationsanalyse ikke var blevet udført på Chaoshan befolkning. I den foreliggende undersøgelse, udførte vi en kompleks adskillelse analyse under anvendelse af SEGREG program under FPMM model. Nye forbedringer SEGREG give det væsentlige fordele i forhold programmerne REGC, Regd, og REGTL af den tidligere S.A.G.E. versioner; og FPMM, som er den eneste mulighed i øjeblikket tilgængelig for binære træk med variabel alder for debut, er mere effektiv end klasse A regressive model for oplysninger for esophageal sygdom som en vigtigste træk og alder debut som en censureret træk. [28]

Når vi modelleret alder for debut blev alle mendelske modeller, den rene polygene model, og den rene miljømæssige model afvist, mens den generelle model blev accepteret på befolkningen niveau i de to områder med høj forekomst . Selvom vi ikke finde dokumentation for inddragelse af en større gen i ætiologien af ​​spiserøret kræft i en af ​​befolkningerne, vores resultater af multifaktoriel arv tyder på, at en række polygener og miljømæssige faktorer bidrager til sygdommen. Endvidere i den almindelige befolkning, den miljømæssige model havde den laveste AIC-værdi ved siden af ​​den generelle model, hvilket tyder på at der er en vigtig rolle for miljømæssige faktorer i udviklingen af ​​kræft i spiserøret.

Vores resultater er i overensstemmelse med og støtte udtalelse fra Garavello et al. [7], [29], at en familie historie af kræft i kombination med at ryge og drikke øger risikoen for kræft i spiserøret. Yderligere genetiske modeller skal overvejes, herunder en vekselvirkning af modtagelighed gener og miljømæssige risikofaktorer på befolkningsniveau.

Adskillelse analyse er typisk følsomme over for konstateringen bias, og falske antagelser om konstatering kunne underkende estimaterne opnået gennem adskillelse analyse. En konstatering korrektion blev anvendt af konditionering sandsynligheden på probander i Taihang befolkning.

En stor Mendelsk komponent giver følsomhed over for kræft i spiserøret i store familier

Efter at have analyseret de to generelle befolkninger, vores anden fremgangsmåde var at sætte fokus på familier, der har en historie af kræft i spiserøret, herunder familier med mange berørte enkeltpersoner eller tidlig alder for debut. Fra Taihang vi evaluerede en Slægt af 293 personer med 32 berørte medlemmer samt fire andre store stamtavler; fra Chaoshan studerede vi to store stamtavler, hvis gennemsnitlige alder for debut var 49,25 år.

familiær korrelation og sammenblanding analyser viste, at mere end én komponent er nødvendig for at forklare de distributioner, med understøttelse af en genetisk komponent. Især den høje søskendepar SIB korrelationer (r = 0.2610 og 0.2982) findes i de store familier indikerer en vigtig rolle for forældrenes faktorer i at påvirke afkom ‘træk.

Ved komplekse adskillelse analyse af én stor stamtavle fra Taihang og to store stamtavler fra Chaoshan, både rene miljømæssige og rene polygene modeller blev forkastet autosomal dominant og dominerende med polygene modeller var de bedste tilpasning mønstre. For de øvrige fire stamtavler Taihang, en recessiv med polygenisk model var den bedste model.

Resultaterne understøtter eksistensen af ​​en større modtagelighed locus med Mendelsk nedarvning i nogle store familier.

Genetisk heterogenitet af øsofageal cancer i de to områder med høj forekomst

i en undersøgelse af Wu et al, [7] for at udforske heterogenitet i den alder, debut af kræft i spiserøret, forfatterne adskilt familier i to grupper, den ene med probander hvis alder ved debut var 60 år, og den anden med probander, hvis alder ved debut var 60 år; de fandt ingen tegn på signifikant heterogenitet mellem disse to undergrupper. Identifikation af delmængder af familier med forskellige mulige genetiske ætiologi for oesophogeal kræft tages som tegn på genetisk heterogenitet. I denne undersøgelse blev ikke kun alder af emnerne, men også de berørte antal enkeltpersoner, de generationer med de berørte personer, og alder varians tages i betragtning ved chosing de delmængder til analyse. Vores data indikerer en ikke-Mendelsk arvegang i den almindelige befolkning og en tilsyneladende dominerende form af arv i visse store familier. Disse resultater tyder på, at kræft i spiserøret har en betydelig genetisk heterogenitet, specielt multifaktoriel arv i den samlede befolkning og autosomal dominant nedarvning i nogle undergrupper af befolkningen. Desuden resultater af tidligere undersøgelser antydet inddragelse af en større recessivt gen i spiserøret kræft i Yangquan, Shanxi-provinsen og Linxian, Henan-provinsen. [7], [11] Der er også tegn på en familiær kræft i spiserøret modtagelighed gen region på kromosom 13q. [30], [31], [32], [33] Desuden tumorer fra patienter med en positiv familiehistorie udstilling hyppigere tab af heterozygositet (LOH) for denne kromosom end gøre dem fra patienter uden en familie historie. [34]

Som for andre kræftformer, en dominerende form for arv af oesoaphageal kræft tydeligt i et par meget store familier antyder involvering af fælles modtagelighed gener. I andre familiær tilfælde af kræft i spiserøret og i sporadiske tilfælde, kan en polygen /multifaktoriel ætiologi postuleres gennem deling af alleler i mange loci, hver bidrager til en lille stigning i risikoen kræft. [35] For eksempel kun en delmængde af familiær brystkræft kræft er klart arvelige, primært som følge mutationer i et enkelt gen. Oplysninger om den genetiske heterogenitet i kræft i spiserøret er vigtigt at være i stand til at identificere de forskellige undergrupper og i sidste ende afslører sygdommen loci.

Yderligere undersøgelser af genetisk kobling og modtagelighed gen placering

Kombinerede molekylær genetisk analyse og genetisk epidemiologi kan afsløre det underliggende grundlag af den genetiske prædisposition for øsofageal cancer.