PLoS ONE: kombinerede effekter af ICAM-1 Single-polymorfier og Miljø Kræftfremkaldende stoffer på Oral Cancer modtagelighed og Clinicopathologic Development

Abstrakt

Baggrund

I Taiwan, har kræft oral kausalt været forbundet med miljømæssige kræftfremkaldende stoffer. Intercellulært adhæsionsmolekyle (ICAM) -1, et celleadhæsionsmolekyle med en central rolle i inflammation og immunosurveillance, blev impliceret i carcinogenese ved at lette ustabilitet i tumoren miljø. Den aktuelle undersøgelse udforskede den kombinerede effekt af

ICAM-1

gen polymorfier og eksponering for miljømæssige kræftfremkaldende stoffer på modtagelighed for at udvikle oral planocellulært karcinom (OSCC) og klinisk-patologiske karakteristika af tumorer.

Metode og vigtigste resultater

Fire single-nukleotid polymorfier (SNP) i

ICAM-1

gen fra 595 patienter med kræft i mundhulen og 561 ikke-kræft kontroller blev analyseret med en real-time PCR . Vi fandt, at

ICAM-1

rs5498 polymorfi og TAGG eller TACG haplotype af 4

ICAM-1

SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432 og rs5498) kombineret var forbundet med oral-cancer modtagelighed. Blandt 727 rygere,

ICAM-1

polymorfismer luftfartsselskaber med betel-nut tygge vane havde en 27,49-36,23 gange større risiko for at have kræft i mundhulen i forhold til

ICAM-1

vildtype ( WT) bærere uden betel-nut tygge vane. Blandt 549 betel-møtrik tyggere,

ICAM-1

polymorfismer transportvirksomheder, som har røget havde en 9,93-14,27 gange større risiko for at få kræft i mundhulen sammenlignet med dem, der foretog WT men ikke røg. Endelig patienter med oral cancer, som havde mindst en T allel af

ICAM-1

rs5491 eller en G allel af rs281432 var på lavere risiko for at udvikle en avanceret klinisk fase (III /IV) (

s

. 0,05) sammenlignet med de patienter med AA eller CC homozygote

konklusioner

Vores resultater tyder på, at

ICAM-1

rs5498 SNP og enten af 2 haplotyper af 4 SNP’er kombinerede have potentiale prædiktiv betydning i oral carcinogenese. Gene-miljø interaktioner af

ICAM-1

polymorfier, rygning og betel-nut tygge kan ændre oral-kræft modtagelighed.

ICAM-1

rs5491 og rs281432 kan anvendes som faktorer til at forudsige det kliniske fase i OSCC patienter

Henvisning:. Lin CW, Chuang CY, Tang CH, Chang JL, Lee LM, Lee WJ, et al. (2013) kombinerede effekter af

ICAM-1

Single-polymorfier og Miljømæssige Kræftfremkaldende stoffer på Oral Cancer modtagelighed og Clinicopathologic Development. PLoS ONE 8 (9): e72940. doi: 10,1371 /journal.pone.0072940

Redaktør: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kina

Modtaget: Juni 4, 2013; Accepteret: 14 Juli 2013; Udgivet 12. september, 2013 |

Copyright: © 2013 Lin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra Taipei Medical University-Wan Fang Hospital, Taiwan (nr. 102 swf03). De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Mundtlige kræftformer kan have oprindelse i nogen væv i munden, men ca. 90% er planocellulært karcinom (VKF) [1]. Sådanne kræftformer er kendt verden over for deres dårlig prognose og store onkologiske problemer. I taiwanske mænd, er kræft oral rangeret som den fjerde mest almindelige form for kræft, med en top på 55-59 år, og er den førende form for kræft forårsager dødsfald i 40-50-årige aldersgruppe [2] .

Oral SCC (OSCC) udvikling er en flertrins proces, der kræver ophobning af flere genetiske ændringer, påvirket af en patients genetisk disposition og miljømæssige faktorer, som omfatter alkohol og tobaksforbrug, betel-nut tygge, kronisk inflammation og viral infektion [3] – [6]. Blandt genetiske faktorer, single-polymorfier (SNP) er den mest almindelige type af DNA-sekvensen variation, som påvirker forekomsten og progression af gen-relaterede sygdomme. Tidligere rapporter har vist, at SNPs muligvis kan forudsige risikoen for oral cancer [7] – [9]. Desuden kan kombinationer af miljømæssige kræftfremkaldende stoffer og visse gen polymorfier også øge en persons modtagelighed for kræft i mundhulen [7] – [9]. Således at belyse den komplekse proces carcinogenese og forbedre det videnskabelige grundlag for forebyggende indsatser, bør identifikation af større gener påvirker patientens modtagelighed for OSCC prioriteres.

intercellulært adhæsionsmolekyle (ICAM) -1, også kendt som CD54, er et transmembrant glycoprotein i immunglobulin (Ig) superfamilien indeholder fem ekstracellulære Ig-lignende domæner, et transmembrandomæne og en kort cytoplasmatisk hale [10] – [14]. For nylig blev det vist, at ICAM-1 bidrager muligvis til tumorgenese og metastase, herunder oral cancer [15] – [17]. Binding af tumorceller til endotelceller ICAM-1 [18] fører til auto-opregulering af tumor ICAM-1 og endnu vigtigere at kemotaksi af tumorassocierede makrofager og neutrofiler, som til sidst letter lempelse af klæbende kontakter og nedbrydning af endovaskulære barrierer, tillader tumorcellemigration, neoangiogenese, og i sidste ende ustabilitet af tumoren miljøet [15] – [17]. Denne mekanisme understøttes af undersøgelser, der viser, at patienter med øget ICAM-1-ekspression i tumorer har mere avancerede stadier af sygdommen [15], [19].

ICAM-1 findes også i en opløselig form (sICAM -1), som ICAM-1 proteolytisk spalter fuldlængde nær dens transmembrane region. sICAM-1 er delvist påvises i serum hos raske forsøgspersoner men niveauet er forhøjet med inflammatoriske og maligne lidelser [20] – [22]. Den positive korrelation af sICAM-1 serumniveau og klinisk tumorstørrelse /lymfeknudeinvolvering /metastase stadieinddeling af nogle humane maligniteter blev rapporteret [23] – [25]. Den vigtigste årsag til sICAM-1 frigivelse i humane maligniteter er ikke veldefineret; men i de seneste undersøgelser, matrixmetalloproteinase (MMP) -9 og human leukocytelastase blev impliceret i denne proces [22], [26], [27].

Tidligere forskning rapporteret, at polymorfe variationer i exon (rs5498 og rs5491) eller intron (rs281432) regioner i

ICAM-1

genet og i regionen (rs3093030) mellem

ICAM-1

og

ICAM-4

gener var forbundet med risici for prostatakræft, gastrisk kræft, brystkræft, type 1-diabetes, metabolisk syndrom og systemisk lupus erythematosus [28] – [33]. Indtil nu, at vores bedste viden, der ikke har været dokumenteret rapport studere disse polymorfier i kræft i mundhulen. Den aktuelle undersøgelse undersøgte relationer SNP’er (rs3093030, rs5498, rs5491, og rs281432) i

ICAM-1

gen med risiko for oral cancer. De påvirkninger af disse SNPs kombineret med betel-møtrik og tobaksforbrug, der fører til modtagelighed for oral cancer, blev evalueret. Vi undersøgte også sammenhængen mellem genetiske påvirkninger og de klinisk-patologiske karakteristika kræft i mundhulen.

Materialer og metoder

Emner og Prøvetagning

I 2007-2012 har vi rekrutteret 595 patienter (573 mænd og 22 kvinder med en gennemsnitsalder på 54,36 ± 11,31 år) på Chung Shan Medical University Hospital i Taichung og Changhua Christian Hospital og Show Chwan Memorial Hospital i Changhua, Taiwan som tilfældet gruppen. I mellemtiden blev kontroller indskrevet fra fysisk undersøgelse i løbet af disse tre hospitaler, som også de faciliteter, sager blev indsamlet fra. I slutningen af ​​ansættelsen, blev i alt 561 ikke-kræft deltagere, der havde hverken selvrapporterede historie for kræft i nogen steder inkluderet. Desuden blev individer med oral præcancerøse sygdom såsom oral submukøs fibrose, leukoplakia, erythroplakia, verrucous hyperplasi osv udelukket fra kontrolgruppen. For begge tilfælde og kontroller, brugte vi et spørgeskema til at indhente oplysninger eksponering om betel-nut tygge, tobak, og alkoholforbrug. Medicinsk information af de sager, herunder TNM klinisk iscenesættelse, den primære tumor størrelse, lymfeknude involvering, og histologiske klasse, blev opnået fra deres journaler. Oral-cancer patienter klinisk iscenesat på tidspunktet for deres diagnose i henhold til TNM af amerikanske Blandede Cancer (AJCC) Iscenesættelse Manual (7th ed.). Tumor differentiering blev undersøgt af en patolog ifølge AJCC klassificering. Whole-blodprøver indsamlet fra kontroller og OSCC patienter blev anbragt i rør indeholdende ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA), blev straks centrifugeret, og derefter opbevaret ved -80 ° C. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Boards of Show Chwan Memorial Hospital, og informeret skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen blev opnået fra den enkelte.

Udvælgelse af ICAM-1 Polymorfier

I dbSNP database er over 20 SNPs blevet påvist i 7-exon region af ICAM-1-genet. Vi inkluderede ikke-synonyme SNP’er rs5491 (K56M i exon 2) og rs5498 (E469K i exon 6) i de kodende sekvenser af genet. For at opnå tilstrækkelig magt til at vurdere den potentielle forening, vi undersøgte rs281432 (C /G i intron 2) med mindre allele frekvenser på 5%. Endvidere blev en anden SNP mellem ICAM-1 og ICAM-4-gener (rs3093030) udvalgt i denne undersøgelse, da denne SNP fandtes at påvirke produktionen af ​​sICAM-1 i en kinesisk population [34].

Genomisk DNA Extraction

Genomisk DNA blev ekstraheret under anvendelse af QIAamp DNA blod mini kits (Qiagen, Valencia, CA, USA) ifølge producentens anvisninger [35]. Vi opløste DNA i TE-buffer (10 mM Tris og 1 mM EDTA; pH 7,8) og derefter kvantificeres det ved måling af den optiske densitet ved 260 nm. Det endelige præparat blev opbevaret ved -20 ° C og anvendt til at oprette skabeloner til polymerasekædereaktionen (PCR) [36].

Real-time PCR

Allel diskrimination af rs3093030, rs5498 , rs5491 og rs281432 polymorfier af

ICAM-1

gen blev vurderet med ABI StepOne ™ Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), og analyseret med SDS vers. 3.0 software (Applied Biosystems) under anvendelse af TaqMan-assayet [37]. Primersekvenserne og prober til analyse af

ICAM-1

gen polymorfier er beskrevet i tabel 1. Den endelige volumen for hver reaktion var 5 pi, indeholdende 2,5 pi TaqMan Genotypebestemmelse Master Mix, 0,125 pi TaqMan probe mix, og 10 ng genomisk DNA. Real-time PCR omfattede en indledende denatureringstrin ved 95 ° C i 10 minutter, efterfulgt af 40 cyklusser ved 95 ° C i 15 s og derefter ved 60 ° C i 1 min. For hver analyse blev passende kontroller (nontemplate og kendt genotype), som indgår i de enkelte skrive løb til at overvåge forurening reagens og som en kvalitetskontrol. For at validere resultater fra real-time PCR, omkring 5% af assays blev gentaget og flere tilfælde af hver genotype blev bekræftet ved DNA-sekvensanalyse.

Statistisk analyse

Forskelle mellem 2 grupper blev betragtet som signifikante, hvis

s

værdier var 0,05. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev vurderet ved hjælp af en goodness-of-fit

X

2

-test for biallelmarkører. Mann-Whitney

U

-test og Fishers eksakte test blev anvendt til sammenligning forskelle i fordelingerne af patientens demografiske egenskaber mellem den ikke-cancer (kontrol) og oral-cancer grupper. De justerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) af sammenhængen mellem genotypefrekvenser og risiko samt klinisk-patologiske karakteristika blev estimeret ved hjælp af flere logistiske regressionsmodeller, efter kontrol for andre kovariater. Vi analyserede alle data med statistiske Analytic System (SAS Institute, Cary, NC, USA) software (vers. 9.1, 2005) til Windows.

Resultater

Resultaterne af den statistiske analyse af demografiske karakteristika er vist i tabel 2. Vi fandt signifikant forskellige fordelinger af alder (

s

= 0,001), køn (

s

0,0001), betel-møtrik tygge (

p

0,0001), alkoholforbrug (

s

0,0001), og tobak (

s

0,0001) mellem kontrol- deltagere og OSCC patienter. For at mindske mulig interferens af miljøfaktorer, justeret periferi (AORs) med 95% CIs blev estimeret ved flere logistiske regressionsmodeller efter kontrol for andre kovariater i hver sammenligning.

I vores rekrutteret kontrol gruppe, frekvenser af

ICAM-1

gener var i HWE (

s

0,05). Genotype fordelinger og sammenslutninger mellem kræft i mundhulen og

ICAM-1

gen polymorfier er vist i tabel 3. Alleler med den højeste fordeling frekvens for rs3093030, rs5491, rs281432, og rs5498 gener af

ICAM-1

i begge vores rekrutterede patienter oral-cancer og raske kontrolpersoner var henholdsvis homozygote for C /C, homozygote for A /A, homozygote for C /C, og homozygot for A /A. Efter justering for flere variable, var der ingen signifikante forskelle i forekomsten af ​​kræft i mundhulen hos personer med rs3093030, rs5491 og rs281432 polymorfier af

ICAM-1

gen i forhold til vildtype (WT) individer. Men patienter med

ICAM-1

polymorfe rs5498 AG, GG, og kombinationen af ​​AG og GG genotyper henholdsvis udviser signifikant (

s

0,05) højere risiko for 1.377- (95 % CI: 1,006-1,968), 1.202- (95% CI: 1,029-4,712), og 1,465 gange (95% CI: 1,041-2,063) for at have OSCC forhold til deres tilsvarende WT homozygote

Interaktive effekter mellem miljømæssige risikofaktorer og genetiske polymorfier af

ICAM-1

er vist i tabel 4 og 5. Blandt 727 rygere, personer med mindst en T allel af rs3093030 eller rs5491, en G allel af rs281432 eller rs5498, og betel-nut tygge vane havde henholdsvis 35.47- (95% CI: 16,497-76,242), 32.49- (95% CI: 8,325 til 126,775), 36.233- (95% CI: 17,596-74,610), og 27,49 fold (95% CI: 13,856-54,553) højere risiko for at have kræft i mundhulen. Personer med enten mindst 1 T allel af rs3093030 eller rs5491, en G allel af rs281432 eller rs5498, eller som tygges betelnød havde respektive 7.51- (95% CI: 4,522 til 12,486), 18.43- (95% CI: 11,093-30,620 ), 11.35- (95% CI: 6,842 til 19,861), og 7,49 gange (95% CI: 4,403 til 12,756) højere risiko for at have kræft i mundhulen i forhold til personer med WT homozygote, der ikke tygge betel- møtrik (tabel 4) .

Blandt betel-møtrik forbrugerne i vores kohorte, personer med

ICAM-1

polymorfe rs3093030, rs5491, rs281432 eller rs5498 gener og der røg havde tilsvarende 11.99- (95% CI: 4,134 til 34,785), 14.27- (95% CI: 2,851 til 71,452), 13.77- (95% CI: 4,586 til 41,318), og 9,93 gange (95% CI: 3,516 til 28,058) højere risiko for have oral cancer i forhold til betel-nut chewers med WT-genet, som ikke røg (tabel 5). Desuden må folk, som enten var polymorfe for

ICAM-1

i 4 loci (rs3093030, rs5491, rs281432, og rs5498), eller som røget var på en 4.17~8.06 gange risiko (

s

0,05) for at udvikle kræft i mundhulen, i forhold til mennesker med WT-genet, som ikke røg (tabel 5). I lyset af ovenstående resultater, foreslår vi, at

ICAM-1

gen polymorfier har stærke indvirkning på oral-kræft modtagelighed i betel-møtrik og /eller ryge forbrugerne.

For at udforske virkningerne af polymorfe genotyper af

ICAM-1

på den kliniske status OSCC, vi klassificeret OSCC patienter i 2 undergrupper. I den første undergruppe havde patienterne homozygote WT alleler; i den anden undergruppe, de havde mindst en polymorf allel. For de genotypiske frekvenser af SNPs, kun

ICAM-1

rs5491 og rs281432 viste signifikante associationer med kliniske patologiske variabler i OSCC patienter. I forhold til WT genotype, patienter med mindst 1 polymorfe T allel af

ICAM-1

rs5491 eller en polymorf G allel af

ICAM-1

rs281432 viste en signifikant lavere risiko (

p

. 0,05) for at være på et fremskredent klinisk fase (III /IV) (tabel 6)

Vi nærmere haplotyperne til at vurdere den samlede virkning af de 4 polymorfier på oral -cancer modtagelighed. Distributionsselskaberne frekvenser af

ICAM-1

rs3093030, rs5491, rs281432 og rs5498 haplotyper i vores rekrutterede personer blev analyseret. Tre haplotyper havde frekvenser af 5% blandt alle tilfælde; den mest almindelige haplotype i kontrollen var CACA (71,6%); og det blev derfor valgt som reference. Sammenlignet med referencen, 2

ICAM-1

haplotyper, TAGG og TACG, signifikant (

s

0,05) henholdsvis øget risikoen for OSCC ved 1.69- (95% CI: 1.256- 2,283) og 1,45 gange (95% CI:. 1,028-2,043) (tabel 7)

diskussion

ICAM-1 menes at spille en vigtig rolle i flere maligniteter. I bryst-, mave- og tarmkræft, øget ICAM-1-ekspression i cancerceller blev korreleret med en mere gunstig prognose, hvilket antyder en rolle af ICAM-1 i forbedring af immunovervågning [38] – [40]. Omvendt blev rapporteret den potentielle inddragelse af ICAM-1-ekspression i cancer invasion og metastase i melanomer, og bugspytkirtel, lunge og oral cancer [15], [17], [41]. Således biologiske betydning af ICAM-1-ekspression i cancer forbliver kontroversiel. I denne undersøgelse, vi først undersøgt, om polymorfier i

ICAM-1

gen sandsynligvis spillet en væsentlig rolle i modtageligheden for og udvikling af kræft i mundhulen. Fire SNPs blev udvalgt til at indgå i denne hypotese-genererende undersøgelse, hvoraf to (rs5491 og rs5498) koder aminosyresubstitutioner i udtrykte ICAM-1 molekyle og som alle menes at påvirke produktionen af ​​sICAM-1 i kinesiske befolkningsgrupper [31 ], [34]. Vores data viser, at personer med

ICAM-1

rs5498-G allelen havde en højere risiko for OSCC sammenlignet med WT genotype. Svarende til vores resultater,

ICAM-1

rs5498 SNP viste en statistisk forskel i følsomhed over for prostatacancer [28], brystkræft [33], og klasse II-astrocytomer [42].

Den rs5498 polymorfi indebar en glutaminsyre (rs5498 a /G eller G /G) til lysin (rs5498 a /a) substitution inden kodning exon 6, der blev anset for at føre til nedsat integrin receptorbinding og forøget sICAM-1 produktion i en tysk pædiatrisk astma case-kontrol undersøgelse [43]. Aminosyren udveksling mellem glutaminsyre (negativ polær) og lysin (positivt polær) er placeret i den femte Ig-lignende domæne af ICAM-1. Denne region synes at være særligt vigtige for dimerisering af ICAM-1. Sammenlignet med ICAM-1 monomerer, ICAM-1 dimerer udviser forøget binding til lymfocytfunktion-associeret protein-1 [44]. Derfor kan aminosyren udveksling mindske ICAM-1-dimerisering og igen føre til nedsat integrin receptorbinding. Desuden sICAM-1 mangler transmembrane og intracellulære domæner, som er afgørende for en effektiv transendothelial vedhæftning [45] og migrering af lymfocytter [46]. Som det er opløseligt, kan det konkurrere med membran ICAM-1 for β2-integrin binding, dermed yderligere at inhibere leukocytrekruttering handel [47]. Samlet set fremgår det, at inden for en rs5498 AG eller GG genetiske miljø, kan den øgede forekomst af OSCC skyldes defekter i leukocytfunktioner, hvilket i sidste ende kan føre til mangelfuld immunosurveillance, forkortet cancer hviletilstand, stimulering af angiogenese, og væksten af ​​tumorceller . I modsætning til rs5498, vi fandt også, at oral-cancer patienter med en T allel af

ICAM-1

rs5491 eller en G allel af

ICAM-1

rs281432 viste en signifikant lavere risiko for at være på et fremskredent klinisk fase. Således kan disse 2 SNPs give beskyttelse mod udviklingen af ​​OSCC, men de underliggende mekanismer for polymorf rs5491 og rs281432 på OSCC progression er stadig ukendt. Yderligere er der behov for specielt designet undersøgelser for at kontrollere virkningerne og underliggende mekanisme af polymorfe rs5498, rs5491 og rs281432 på OSCC progression. For eksempel bør vi først bestemme korrelationen mellem Sicam-1-niveauer og rs5498, rs5491 eller rs281432 SNPs i OSCC patienter.

Alkoholforbrug, tobaksrygning, og betel-nut tygge er de vigtigste kendte ætiologiske faktorer for oral cancer. I denne undersøgelse blev højere forhold observeret af personer, som havde tygges betelnød og forbrugt alkohol og tobak i gruppen af ​​OSCC patienter (76,6%, 59,2%, og 85,2%, henholdsvis) end kontrolgruppen (16,6%, 38,1%, og 39,2%, henholdsvis), hvilket indikerer, at disse 3 miljømæssige kræftfremkaldende stoffer kan være forbundet med risiko for kræft i mundhulen. Betel-møtrik og tobaksforbrug syntes at være særligt stærkt forbundet med oral cancer, en konstatering, der er kongruent med tidligere forskning [6]. Betel-møtrik tygning blev fundet at stimulere proteinniveauet af matrixmetalloproteinase (MMP) -9 i spyt hos raske mennesker [48]. Kalk-piper møtrik kan også øge proteinniveauer af c-fos- og c-jun proto-onkogener [49]. Forbrug af tobak kan væsentligt inducere ekspressionen af ​​nukleare hypoxi-inducerbare faktor (HIF) -1α, der er en ugunstig prognostisk faktor i kræft i mundhulen [50]. Desuden blev cigaretrøg kondensat sig også at inducere MMP-9-ekspression i orale keratinocytter [51]. Disse linjer af beviser tyder på, at eksponering af miljøet kræftfremkaldende stof er involveret i dannelsen eller patogenesen af ​​kræft i mundhulen.

Eksponering for miljømæssige kræftfremkaldende stoffer kan delvist involverer dannelsen eller patogenesen af ​​oral cancer, men stigende evidens for, at genomiske forandringer gradvist ændre cellulære fænotyper og måske mere væsentligt føre celler til at udvikle sig fra den præ-neoplastisk stadie til kræft [52]. I vores undersøgelse, kun

ICAM-1

rs5498 SNPs alene bidraget til oral-cancer modtagelighed (tabel 3). De synergistiske virkninger af miljøfaktorer (betel-møtrik og rygning) og 4

ICAM-1

gen SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432, og rs5498) på risikoen for oral cancer (tabel 4 og 5) er godt demonstreret. Betel-møtrik og tobak kræftfremkaldende stoffer kan forbedre MMP-9-ekspression, og derefter ændrer den proteolytiske spaltning af fuld-længde ICAM-1 [27]. Følgelig kan det opregulerer sICAM-1 til at påvirke immunosurveillance og derefter fremme oral cancer formation.

En række SNP’er kan være tavs, det vil sige uden nogen direkte virkning på genprodukter. I kraft af koblingsuligevægt (LD), der findes på tværs af humane genom, kan de stadig anvendes som genetiske markører til at lokalisere tilstødende funktionelle varianter, der bidrager til sygdom. Når hver SNP konstruere haplotype har en ægte bidrag til modtagelighed for sygdom, selvom unapparent, kan haplotype analyser giver en større statistisk styrke og er undertiden fordelagtigt i forhold analyse af en individuel SNP til detektering af en associering mellem alleler og en sygdom fænotype [53] . Vi analyserede bidrag af forskellige haplotype kombinationer af 4

ICAM-1

SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432 og rs5498) til risikoen for oral cancer og til sidst fandt, at

TAGG

eller

TACG

haplotype viste en høj risiko for OSCC (tabel 7). Det er muligt, at

TAGG

eller

TACG

haplotype af

ICAM-1

er i LD med andre funktionelle polymorfier, der er ansvarlige for modtagelighed for OSCC.

som konklusion, vores resultater tyder på, at

ICAM-1

polymorfe rs5498 kan være korreleret med modtagelighed for oral cancer, og kombineret effekter af

ICAM-1

gen polymorfier med miljømæssige kræftfremkaldende stoffer øge risikoen for at udvikle kræft i mundhulen.

TAGG

eller

TACG

haplotype af 4

ICAM-1

SNPs (rs3093030, rs5491, rs281432, og rs5498) kombineret viste også en høj risiko association med OSCC . Patienter med oral cancer, der udfører mindst en T allel af

ICAM-1

rs5491 eller en G allel af

ICAM-1

rs281432 har en lavere risiko for at udvikle en avanceret klinisk stadie sammenlignet med patienter transporterer A /A eller C /C homozygote.