PLoS ONE: Nej kemoforebyggende Effekt af steroide anti-inflammatoriske lægemidler på nonmelanoma Cancer: Beviser fra Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

nonmelanoma hudkræft (NMSC), som omfatter planocellulært carcinom (SCC) og basalcellecarcinom (BCC), er den mest almindelige form for cancer, og dens forekomst er stigende. Ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) er blevet rapporteret til at være kemoforebyggende for NMSC. Men resultaterne fra offentliggjorte undersøgelser var kontroversiel.

Metoder

Vi søgte PubMed og Embase databaser til relevante undersøgelser. Desuden relevante anmeldelser vedrørende brug af NSAID til NMSC patienter blev undersøgt for mulige inklusive studier. For at måle effekten af ​​NSAID, blev analyseret den relative risiko (RR).

Resultater

I alt 8 undersøgelser blev inkluderet i vores meta-analyse. Vi fandt, at NSAID brug ikke var forbundet med en reduceret risiko for SCC eller BCC under tilfældige effekter model (poolet RR = 0,86, 95% CI, 0,73-1,02, P = 0,085; poolet RR = 0,94, 95% CI 0,85-1,04 , P = 0,266;. henholdsvis)

Konklusion

fra de inkluderede studier, fandt vi ingen statistisk signifikant kemoforebyggende effekt på NMSC af NSAID. Dette fund garanterer mere prospektive studier evaluerer forholdet mellem NSAID og NMSC

Henvisning:. Zhang B, Liang X, Ye L, Wang Y (2014) Nr kemoforebyggende Effekt af steroide anti-inflammatoriske lægemidler på nonmelanoma Hudkræft: Evidens fra metaanalyse. PLoS ONE 9 (5): e96887. doi: 10,1371 /journal.pone.0096887

Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA

Modtaget: 16. december 2013; Accepteret: April 12, 2014; Udgivet: May 14, 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

nonmelanoma hudkræft (NMSC) er den mest almindelige. form for cancer, og dens forekomst er stigende på verdensplan [1] – [3]. I USA, er det rapporteret, at over 1 million nye hudkræft diagnosticeres årligt, der tegner sig for ca. 40% af alle nye kræftdiagnoser [4]. De fleste tilfælde af hudkræft, med de mest almindelige typer af NMSC være pladecellekræft (SCC) og basalcellekræft (BCC) [5]. Talrige faktorer er blevet rapporteret at bidrage til udviklingen af ​​NMSC. Vigtigst er ultraviolet stråling (UVR) eksponering blevet anerkendt som en direkte årsag til NMSC [6], er og dermed, sol unddragelse og brugen af ​​bredspektrede solcreme anbefales for at blokere de indledende trin i både photoaging og carcinogenese af NMSC. Ud for ultraviolet stråling, andre faktorer kendt for at øge risikoen for NMSC omfatter eksponering for thiopuriner hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom [7].

kemopræventive virkninger af ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er), som normalt indikeret til behandling af smerte og inflammation, for NMSC, såvel som for andre typer af cancere såsom esophageal og gastriske cancere, er for nylig blevet rapporteret af flere undersøgelser [8] – [12]. Ligeledes til deres anti-inflammatoriske virkninger, NSAID handle som kemoforebyggende midler ved at hæmme cyclooxygenase (COX) vej.

kemoforebyggende virkninger af NSAID, især aspirin, på NMSC tidligere er blevet påvist ved hjælp af dyreforsøg [13], [14], og for nylig er der blevet gennemført en række humane undersøgelser for at vurdere de kemoforebyggende virkninger af NSAID på NMSC, med varingresults. Selv om nogle af disse undersøgelser tydede på, at brug af NSAID kan nedsætte risikoen for SCC eller BCC [15], andre fandt ingen virkning, hvilket resulterer i usikkerhed og kontroverser med hensyn til forholdet mellem NSAID brug og risikoen for NMSC [16]. Desuden har ingen meta-analyse, analysere og opsummere de forhold, de kemoforebyggende virkninger af NSAID’er til NMSC blevet udført til dato. Derfor har vi her lavet en meta-analyse af relevante epidemiologiske studier og randomiserede kontrollerede forsøg for at vurdere, om kemoforebyggende effekt af NSAID på NMSC eksisterer kvantitativt.

Metoder

Søg strategi

Relaterede studier i engelsk på humane deltagere blev identificeret ved at søge flere elektroniske databaser, herunder PubMed (fra 1976 til september 2012) og Embase (fra 1966 til september 2012). Søgealgoritme blev genereret som ( “non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler” eller “aspirin” eller “celecoxib” eller “ibuprofen” eller “diclofenac” eller “piroxicam” eller NSAID’er) og ( “nonmelanoma hudkræft” eller “pladecellecarcinom” eller “basalcellekarcinom” eller NMSC). Desuden er vi også manuelt søgte reference- lister over relevante oversigtsartikler. Engelsksprogede litteratur var berettiget til optagelse i vores analyse, uanset offentliggørelse status (offentliggjort, upubliceret, i pressen, eller i gang).

Kriterier for inklusion

Der blev inkluderet, hvis de mødte alle af kriterierne efter optagelse: (i) sammenslutning af udsættelse for NSAID med forekomsten af ​​NMSC blev undersøgt; og (ii) den relative risiko (RR), odds ratio (OR), eller hazard ratio (HR) med de tilsvarende konfidensintervaller 95% (95% CIS) blev tilvejebragt.

Dataudtræk

ved hjælp af en standardiseret dataindsamling form blev litteratursøgningen og dataudtræk foretaget uafhængigt af 2 efterforskere (Zhang B og Ye LS). Uoverensstemmelser blev løst ved en tredje korrekturlæser (Wang YG) efter henvisning til de originale artikler

Følgende oplysninger blev indsamlet fra de identificerede studier:. Information publikation (titel, første forfatterens navn og udgivelsesår), studere karakteristika (studiedesign, studie region, endpoint-indeks, og regimet), og resultat for hele studiepopulationen.

Statistisk analyse

Vi vurderede effekten af ​​NSAID på NMSC fra de inkluderede studier. RR blev anvendt som et mål for forholdet mellem NSAID og risiko for NMSC. Og forskelle observeret mellem grupperne blev udtrykt som RR med tilsvarende 95% CI. På grund af det faktum, at forekomsten af ​​NMSC var lav, vi anså, at OR og HR tilnærmer RR. Individuelle reserve- krav og 95% CIs blev udtrukket eller beregnet i første omgang, og derefter logge RR og dens tilsvarende standard fejl blev anslået til at samle. Den χ

2 test og I

2 statistik var ansat til at vurdere variation på tværs af studier, der kan henføres til heterogenitet over chance [17]. En P-værdi 0,10 for χ

2 test og en I

2 værdi 25% blev fortolket ensbetydende lavt niveau heterogenitet. Når der ikke var nogen statistisk signifikant heterogenitet, blev en poolet effekt beregnes ved anvendelse af en fast effekt model; ellers blev en tilfældig effekt model anvendes. En tilfældig effekter model forudsætter, at de enkelte undersøgelser anslår forskellige behandlingsmuligheder effekter, og for at gøre nogle følelse af disse forskellige effekter, antages det, at de har en fordeling med en central værdi, og en vis grad af variabilitet. Det vil sige, under tilfældige effekter modellering, er de sande effekter i undersøgelser antages at være samplet fra en fordeling af sande effekter.

For én studie, der sammenligner forskellige grupper, vi første kombinerede gruppen sammen under den faste model at få en poolet estimat af en enkelt undersøgelse [18]. For én undersøgelse, der sammenligner forskellige NSAID brug grupper med ikke-NSAID-brugere, vi kombineret grupperne at oprette en enkelt parvis sammenligning ved at indarbejde effekten størrelse og dens varians af den nuværende NSAID brug versus kontrol med dem i fortiden NSAID brug gruppe ved parvis sammenligning [19]. Vi øvrigt foretog undergruppeanalyser henhold til de forskellige sorter af NSAID. Følsomhedsanalyse blev udført for at teste stabiliteten af ​​resultaterne

Alle indberettede P-værdier blev tosidede og P-værdier. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Statistisk analyse blev udført med STATA 11.0 (Stata Corporation, Lakeway, TX, USA) og freeware anmeldelse manager (version 5.1 til Windows, Cochrane Collaboration, Oxford, UK, 2011).

Resultater

Undersøgelse egenskaber

i alt 1795 potentielt relevante studier blev identificeret ved søgestrategien ovenfor definerede, hvoraf 1781 blev udelukket (fig. 1). Under den indledende screening, vi læser titler og resumeer af alle potentielle studier. I alt 1105 undersøgelser, der var anmeldelser, korte meddelelser, eller gennemført i dyr blev udelukket. Fjorten undersøgelser blev revideret som potentielt relevante studier, hvoraf 6 blev udelukket på grundlag af de opstillede kriterier eksklusionskriterier. Endelig blev 8 undersøgelser, herunder en randomiserede, kontrollerede forsøg og 7 observationsstudier inkluderet i analysen (tabel 1) [15], [16], [19] – [24].

i JM Jeter undersøgelse [19], at de sammenlignede effekten af ​​NSAID på BCC eller SCC for tidligere brugere og nuværende brugere med ikke-brugere, hver for sig. Vi først kombineret dem sammen under fast model for at få et samlet skøn.

Eventuelle NSAID versus ikke-NSAID brugere

Oplysninger om de kemoforebyggende virkninger af NSAID var til rådighed i 5 studier. Den anslåede poolede RR ikke viste en statistisk signifikant kemoforebyggende effekt på SCC for patienter, der fik NSAID sammenlignet med ikke-NSAID-brugere (poolet RR = 0,86; 95% CI:. 0,73-1,02; P = 0,085, Fig 2), og resultatet var ens for BCC (RR = 0,94; 95% CI: 0,85-1,04; P = 0,266, fig. 2). Det er muligt, at der kan have været en betydelig heterogenitet i RRS for både BCC og SCC fra de enkelte forsøg (I

2 = 43,5%, P = 0,132, og jeg

2 = 54,2%, P = 0,068, henholdsvis Fig.2), og vi således indarbejdet data i den tilfældige effekter model.

aspirin versus ikke-NSAID brugere

Fire og 3 studier forudsat reserve- krav for aspirin vs. ikke- NSAID brug på SCC og BCC hhv. Samlet poolede analyser viste, at der var ingen statistisk signifikante kemoforebyggende virkninger af aspirin på begge SCC eller BCC sammenlignet med ikke-brugere (RR = 0,94, 95% CI: 0,74-1,21, P = 0,649, og RR = 0,88, 95% CI:. 0,71-1,09, P = 0,238, henholdsvis fig 3) da nogle heterogenitet (I

2 = 60,7%, P = 0,054, og jeg

2 = 50,8%, P = 0,131, henholdsvis ;. figur 3) blev observeret, blev den tilfældige effekt model, der anvendes til analyserne

ikke-aspirin NSAID versus ikke-NSAID brugere

på grundlag af inkluderede studier, vores. meta-analyse ikke identificere en statistisk signifikant kemoforebyggende effekt på SCC for patienter, som fik ikke-aspirin NSAID sammenlignet med ikke-brugere (poolet RR = 0,96; 95% CI: 0.87-1.07; P = 0,486) under en fast model (i

2 = 0%, P = 0,625;. figur 4). For BCC, den kombinerede estimat af RR var 0,85 (95% CI: 0,51-1,39; P = 0,511) under en tilfældig model (. Jeg

2 = 69,9%; P = 0,068, Fig 4)

celecoxib versus ikke-NSAID-brugere

De blandede resultater ikke viser en statistisk signifikant kemoforebyggende effekt på SCC for patienter, som fik celecoxib sammenlignet med ikke-brugere (poolet RR = 0,80; 95% CI: 0,41-1,53; P = 0,493) under en tilfældig model (I

2 = 57,1%; P = 0,097;. figur 5). Tilsvarende kombinerede estimat af RR for BCC var 0,73 (95% CI: 0,27-1,99; P = 0,538). Under en tilfældig model (. I

2 = 83%, P = 0,015, Fig 5)

Følsomhedsanalyse

af de undersøgelser, der betragtes, fandt vi resultatet fra Maryam M. Asgari undersøgelse var helt forskellig fra andre undersøgelser. Derfor udførte vi en følsomhedsanalyse for at udelukke denne undersøgelse at vidne stabiliteten af ​​resultaterne. Det gjorde ikke reducere p-værdien til under 0,05, undtagen i forhold til den kemoforebyggende effekt af NSAID på SCC (poolet RR = 0,83; 95% CI: 0.76-0.91, tabel 2), og punkt skøn var længere væk fra en ( null).

diskussion

Så vidt vi ved, er dette den seneste rapport at undersøge kemoforebyggende virkninger af NSAID på NMSC, og den første meta-analyse af emne. Vi gennemførte en bred søgning på manuelt revideret databaser, som gav otte studier, der mødte ud inklusionskriterier. Statistisk analyse af disse undersøgelser viste ingen kemoforebyggende virkning af NSAID på SCC eller BCC. Desuden, på grundlag af de inkluderede studier undersøgte vi også den kemoforebyggende virkning af aspirin, ikke-aspirin NSAID, og ​​celecoxib, men blev ikke fundet nogen kemoforebyggende virkninger af nogen af ​​disse kure på SCC eller BCC. De kemoforebyggende handlinger NSAID i NMSC ikke ekko lignende fund i andre typer af kræft, såsom osv, og besed på nærværende analyse, vi konkludere, at der ikke er væsentlige kemoforebyggende effekter af NSAID på NMSC.

de inkluderede studier havde forskellige egenskaber. Jóhannesdóttir et al. brugte data for alle rapporterede tilfælde i det nordlige Danmark i løbet af 1991-2009. De omfattede 1974 SCC og 13316 BCC og cirka 10 befolknings- kontroller for hvert enkelt tilfælde, og rapporterede, at NSAID brug var forbundet med en nedsat risiko for SCC, men ikke BCC [15]. Torti et al gennemførte en case-kontrol undersøgelse, som omfattede 535 patienter med SCC, 487 med BCC, og 462 kontrolpersoner, og fandt, at NSAID bruge, og især aspirin, var forbundet med en reduceret risiko for SCC, men ikke BCC. Ud over at udforske forholdet mellem NSAID og NMSC, forfatterne desuden rapporteret, at visse gener kan påvirke forholdet, med nedsat yderste periferi observeret i en delmængde af SCC tumorer positive for p53 og med tab af heterozygositet af

ptch

. Endvidere udtalte Men de, at selvrapporteret brug af narkotika var en begrænsning af deres undersøgelse [24]. Asgari et al. udført deres case-kontrol undersøgelse ved hjælp af Kaiser Permanente nordlige Californien befolkning. De undersøgte om anvendelse af NSAID var forbundet med en nedsat risiko for SCC, men fandt ingen sammenhæng mellem de to. Men den lille prøvestørrelse anvendte var en stor begrænsning af denne undersøgelse, med kun 86 tilfælde og 187 kontroller medtages [16]. Clouser et al. hentes data fra SKICAP-AK retssag, som var et randomiseret kontrolleret forsøg med det formål at teste sammenhængen mellem daglig tilskud af retinol og forekomsten af ​​hudkræft. I denne undersøgelse blev der observeret de beskyttende virkninger af NSAID på udviklingen af ​​en første tilfælde af BCC eller SCC. I mellemtiden, forfatterne viste også, at kortvarig NSAID brug var mere beskyttende end langvarig brug, hvilket er contrarythat langvarig brug er mere effektiv. Imidlertid bør det bemærkes, at i lighed med den undersøgelse, som Torti et, selvrapporteret stofmisbrug al. Var også en begrænsning i denne undersøgelse [21]. Omvendt Jeter et al. udført en kohorte studie og viste, at aspirin og andre NSAID’er var ikke associeret med en lavere risiko for SCC, eller BCC hos kvinder. Styrkerne i deres undersøgelse omfattede den potentielle design og mange tilfælde af hudkræft, mens den store begrænsning var, at den omfattede kun kaukasiske kvindelige sygeplejersker, og resultaterne kan derfor ikke være repræsentative for den almindelige befolkning [19]. Elmets et al. udført et randomiseret kontrolleret forsøg for at undersøge den kemoforebyggende effekt af celecoxib på NMSC, og observerede kemoforebyggende virkninger af NSAID på både BCC og SCC [22]. På den anden side, Cahoon et al. gennemført en stor kohorteundersøgelse undersøger sammenhængen mellem NSAID brug og BCC, og ikke observere en sammenhæng mellem de to [20]. Endelig Grau et al. brugte data fra Skin Cancer Prevention Study, et randomiseret kontrolleret forsøg, for at undersøge effekten af ​​NSAID på en gentagelse af NMSCs. Deres undersøgelse foreslået en svag og inkonsekvent kemoforebyggende effekt af NSAID på NMSC, og forfatterne rapporterede, at den største begrænsning af undersøgelsen var manglen på data om de doser og varigheden af ​​NSAID brug i forsøgspersonerne [23].

styrken af ​​vores nuværende studie ligger i den detaljerede analyse af de kemoforebyggende virkninger af NSAID på NMSC. Vi er ikke kun analyseret kemoforebyggende effekt af NSAID som helhed, men også udført særskilt undergruppe analyser for aspirin, ikke-aspirin NSAID, og ​​celecoxib. Derudover har vi analyseret SCC og BCC separat som godt, i stedet for at analysere alle NMSCs grupperet sammen.

Det vigtigste formål med det nuværende meta-analyse var at præsentere og analysere alle tilgængelige oplysninger på en systematisk, kvantitativ, og saglig måde. Dog bør en række tekniske begrænsninger i denne metaanalyse anerkendes. Først blev nul resultat nået for både SCC og BCC for deltagere, der tager NSAID. Dette kan skyldes, at det lille antal inkluderede studier og inter-studiet heterogenitet. Yderligere oprindelige undersøgelser skal medtages, og kombineres for at øge styrken i meta-analyse. For det andet er denne meta-analyse anvendte data primært fra observationsstudier, der var ude af stand til at kontrollere for de samme vigtige potentielle konfoundere ogKommissionens forskellige demografi af undersøgelsen befolkninger kan føre til gyldige forskelle i størrelsen og retningen af ​​det undersøgte foreningen. For det tredje, forskellige indekser, såsom justeret RR og justeret HR, blev brugt til at beskrive de kemoforebyggende virkninger af NSAID på NMSC. I denne undersøgelse, selv om vi brugte RR at kombinere alle disse indeks, den poolede RR ikke kan anses som en fuldt nøjagtig indeks til at måle effekten. Fjerde, de fleste af de inkluderede studier blev udført i USA, med lignende undersøgelser sjældent rapporteret i andre regioner. Endelig kan heterogenitet blandt undersøgelser repræsenterer en anden begrænsning af vores metaanalyse, og for at undgå dette, vi anvendte en tilfældig effekt model, der tager mulig heterogenitet i betragtning. På grund af begrænsninger i denne metaanalyse, er yderligere undersøgelser nødvendige for at bekræfte den kliniske betydning af vores resultater.

Sammenfattende denne omfattende meta-analyse viser, at der ikke er nogen statistisk signifikant kemoforebyggende effekt af NSAID på NMSC . På grund af de iboende begrænsninger af observationsstudier, er der behov for yderligere undersøgelser for at undersøge, om denne kemoforebyggende effekt eksisterer eller ej.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096887.s001

(DOC)