PLoS ONE: Efavirenz har den højeste anti-proliferative effekt af non-nukleosid revers transkriptase hæmmere mod bugspytkirtelkræftceller

Abstrakt

Baggrund

Kræft forebyggelse og terapi i HIV-1-inficerede patienter vil spille en vigtig rolle i fremtiden. De ikke-nukleosid reverse transcriptase-hæmmere (NNRTI) Efavirenz og Nevirapin er cytotoksiske mod cancerceller

in vitro

. Som andre NNRTI ikke er blevet undersøgt indtil videre, blev alle klinisk anvendte NNRTIere testet og

in vitro

toksiske koncentrationer blev sammenlignet med narkotika niveauer i patienter til at forudsige mulige anti-cancer effekter

in vivo

.

Metoder

Cytotoksicitet blev undersøgt ved Annexin-V-APC /7AAD farvning og flowcytometri i pancreas cancer cellelinjer BxPC-3 og Panc-1 og bekræftet af kolonidannelse analyser. De 50% effektive cytotoksiske koncentrationer (EC50) blev beregnet og sammenlignet med blodet i vores patienter og offentliggjorte data.

Resultater

in vitro

EC50 af de forskellige narkotika i BxPC-3 bugspytkirtelkræftceller var: Efavirenz 31.5μmol /l (= 9944ng /ml), Nevirapin 239μmol /l (= 63786ng /ml), Etravirin 89.0μmol /l (= 38740ng /ml), Lersivirine 543μmol /l (= 168523ng /ml), Delavirdin 171μmol /l (= 78072ng /ml), Rilpivirine 24.4μmol /l (= 8941ng /ml). Som Efavirenz og Rilpivirine havde den højeste cytotoksiske potentiale og Nevirapin anvendes ofte i HIV-1-positive patienter, blev resultaterne af disse tre lægemidler yderligere undersøgt i Panc-1 bugspytkirtelkræftceller og bekræftet med kolonidannelse assays. 205 patient blodet af Efavirenz, 127 af Rilpivirine og 31 af Nevirapin blev analyseret. Blodet niveau betyde for Efavirenz var 3587ng /ml (interval 162-15363ng /ml), af Rilpivirine 144ng /ml (interval 0-572ng /ml) og Nevirapin 4955ng /ml (interval 1856-8697ng /ml). Blod niveauer fra vores patienter og fra publicerede data havde sammenlignelige Efavirenzkoncentrationen til

in vitro

giftige EC50 i omkring 1 til 5% af alle patienter.

Konklusion

alle undersøgte NNRTI var toksiske mod kræftceller. En lav procentdel af patienter, der tager Efavirenz nåede

in vitro

cytotoksiske blodet. Det kan spekuleres, at i HIV-1-positive patienter, der har høje Efavirenz blodniveauer bugspytkirtelkræft forekomsten kan blive reduceret. Efavirenz kan være en ny mulighed i behandlingen af ​​kræft

Henvisning:. Hecht M, Erber S, Harrer T, Klinker H, Roth T, Parsch H, et al. (2015) Efavirenz har den højeste anti-proliferative effekt af non-nukleosid revers transkriptase hæmmere mod bugspytkirtelkræftceller. PLoS ONE 10 (6): e0130277. doi: 10,1371 /journal.pone.0130277

Academic Redaktør: Luis Menéndez-Arias, Centro de Biologia Molekylær Severo Ochoa (CSIC-UAM), SPANIEN

Modtaget: Februar 3, 2015; Accepteret: 19 maj 2015; Udgivet: 18 Jun 2015

Copyright: © 2015 Hecht et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Finansiering af dette arbejde blev leveret af Interdisciplinært center for Klinisk Forskning (IZKF) Erlangen: rotation-program for læger (Markus Hecht). (Www.izkf.uk-erlangen.de) De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Markus Hecht rapporterede betaling for foredrag fra Merck og rejseudgifter fra TEVA og Merck. Thomas Harrer rapporterede forbi rådgivning af BMS og GSK, betaling for foredrag fra Gilead, Abbvie og Jannson, og rejseudgifter fra Gilead, Janssen og BMS. Hartwig Klinker modtaget tilskud, board medlemskab gebyrer og foredrag gebyrer fra Abbvie, Boehringer, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Glaxo-SmithKline, Hexal, Janssen-Cilag, MSD, Roche, og ViiV Healthcare. De andre forfattere erklærer nogen interessekonflikt. Dette ændrede ikke forfatterens tilslutning til PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

I dag, i HIV-1-inficerede patienter HIV-infektionen kan styres meget godt af antiretroviral kombinationsbehandling. Følgelig er den forventede levetid af disse patienter ikke reduceres væsentligt ved infektionen [1]. Således HIV-1-inficerede patienter bliver ældre og dermed forebyggelse og behandling af co-morbiditet vil spille en større rolle i fremtiden. Som en tredjedel af alle dødsfald i HIV-1-inficerede patienter er cancer relateret, kræft profylakse og terapi er af afgørende betydning [2]. I denne sammenhæng bliver stadig vigtigere data om anti-cancer effekter af antiretroviral medicin. De ikke-nukleosid reverse transcriptase-hæmmere (NNRTI) Efavirenz (EFV) og nevirapin (NVP) er giftige over for en bred vifte af kræftceller

in vitro

[3-10], og kun have en mindre toksicitet mod normalt væv celler [3]. En effektiv kræftbehandling med NNRTI’er har også vist sig i mus [4, 9]. Da disse NNRTI er meget veltolereret i HIV-behandling, de er også lovende for kræftbehandling. Der er stadig ingen helt tilfredsstillende videnskabelig forklaring af virkningsmekanismen. En forklaring på driftsform er inhiberingen af ​​en endogen revers transkriptase i cancerceller [4-8], en anden er samspillet med cannabinoid [3]. Desuden er oxidativ stress i mitokondrier diskuteres som virkningsmekanisme [11-13]. I de seneste år er der udviklet en ny generation af NNRTI, nemlig Rilpivirine (RPV), Etravirin (ETR) og Lersivirine (LSV) (figur 1). Hidtil har disse lægemidler ikke blevet testet for anti-cancer effekter. Derfor i denne undersøgelse EFV, NVP, RPV, ETR, LSV og Delavirdin (DLV) blev undersøgt for toksiske effekter mod kræftceller

in vitro

. En anden afgørende faktor er, hvis

in vitro

toksiske koncentrationer kan nås

in vivo

. Således

in vitro

toksiske koncentrationer narkotika blev sammenlignet med blodet i vores patienter og offentliggjorte data. Hvornår kan nås de toksiske koncentrationer på kræftceller

in vivo

, dette kan give mulighed for at behandle HIV og kræft med ét lægemiddel. Dette også kan reducere forekomsten af ​​kræft i HIV-1-inficerede patienter. Derudover Efavirenz har en gunstig langsigtet tolerabilitet i HIV-1-inficerede patienter. Så det kan blive en mulighed for palliativ kræftbehandling. Det blev påvist, at det er giftigt over for en lang række af cancerceller [3-10]. I denne undersøgelse blev valgt i bugspytkirtlen kræft cellelinjer, som for patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen stadig eksisterer kun få og ganske giftige behandling ordninger.

Materialer og metoder

Cell kultur

Alle cellelinier blev dyrket ved 37 ° C i en CO 5%

2 incubator. Alle cellelinjer blev dyrket i Dulbeccos modificerede Eagle-medium (PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Tyskland) suppleret med 10% føtalt bovint serum 1% penicillin /streptomycin. Den BxPC-3-cellelinje blev opnået fra den kommercielle kilde ATCC (20.2.1997, Wesel, Tyskland). Den Panc-1-cellelinje blev opnået fra European Collection of Cell Cultures (31.1.1997, Salisbury, Wiltshire, UK).

Narkotika

Efavirenz (EFV), nevirapin (NVP), Rilpivirine (RPV), Etravirin (ETR), blev Lersivirine (LSV) ahd Delavirdin (DLV) (Sequoia Research Products Limited, Pangbourne, UK) opløst i DMSO som 10 mmol /l stamopløsninger. Toksiciteten mod cancerceller blev testet i et koncentrationsområde fra den ene til 1000μmol /l.

Flowcytometri

Apoptose og nekrose blev registreret af Annexin-V-APC (Annexin-V-allophycocyanin ) og 7AAD (7-aminoactinomycin) assay (BD Pharmingen, Franklin Lakes, USA). Kort beskrevet blev celler suspenderet i Ringers opløsning og farvet med Annexin-V-APC (fortynding 1:40) og 7AAD (fortynding 1:40) i 30 minutter ved 4 ° C. Hver kørsel 10.000 celler blev analyseret. En Gallios flowcytometer (Gallios cytometer 1.1 Software Beckmann Coulter, Krefeld, Tyskland) blev anvendt. Resultater blev analyseret med Kaluza flowcytometrianalyse 1,1 (Beckmann Coulter, Krefeld, Tyskland). Eksperimenter blev udført tre gange med tre gentagelser pr løb.

Colony dannelse assay

De forskellige lægemidler blev tilsat 24 timer efter celle såning. Medium indeholdende lægemidlet blev fjernet efter en inkubationsperiode på 72 timer. Kulturerne blev inkuberet i tre uger ved 37 ° C. Kolonier blev farvet med methylenblåt og klynger indeholdende 50 eller flere celler blev scoret som en koloni. Analyser blev udført computerassisteret at evaluere antallet af kolonierne [14]. Resultaterne blev beregnet som Survival fraktion (SF). Eksperimenter blev udført tre gange med tre brønde pr eksperiment.

Patienter

Alle EFV og NVP blodet målt mellem 2009 og 2014 i det centrale laboratorium på University Hospital Erlangen og alle RPV narkotika niveauer målt mellem 2013 og 2015 i laboratoriet på University Hospital Würzburg blev retrospektivt analyseret. Godkendelsen blev givet af den etiske komité i det medicinske fakultet ved Friedrich-Alexander-University of Erlangen-Nürnberg (nummer: 3376) og den etiske komité i det medicinske fakultet i Julius-Maximilian-Universitetet i Würzburg (Nummer: F-204 ). Informeret samtykke opnåedes fra alle patienter i skriftlig form. Blodniveauerne blev bestemt i frisk udtaget blodprøver ved hjælp af højtydende væskekromatografi (HPLC). Patientjournaler blev anonymiseret.

Statistik

Grafik blev plottet hjælp TechPlot 7 (SFTek, Braunschweig, Tyskland). Grafik blev monteret til den del af døde celler i Annexin-V-APC /AAD assay og den overlevende fraktion i kolonidannelse assayet. Alle data blev monteret i henhold til:

parametre p0 og p1 blev beregnet ved mindste kvadraters tilnærmelse. De 50% effektive koncentration (EC50) blev estimeret ud fra de monterede funktionsværdier.

Resultater

Høj toksiske potentiale Efavirenz og Rilpivirine mod kræftceller

Offentliggjorte data rapporterer en giftig virkning af EFV og NVP mod cancerceller, mens EFV er toksisk ved lavere koncentrationer end NVP [4, 5, 7]. Som en ny generation af NNRTI er blevet udviklet, er spørgsmålet rejst, om disse stoffer er også giftige mod kræft. Så i det følgende NNRTI EFV, NVP, RPV, ETR, LSV og DLV blev undersøgt for giftige virkninger mod BxPC-3 bugspytkirtelkræftceller

in vitro

(figur 1). Cellerne blev behandlet med de forskellige lægemidler i 72 timer. Potentialet af disse lægemidler til at inducere apoptose og nekrose blev analyseret ved Annexin-V-APC /7AAD-farvning og flowcytometri. Annexin-V-APC /7AAD dobbelt negative celler blev betragtet som levedygtige celler annexin-V-APC-positive /7AAD-negative celler blev betragtet som apoptotiske celler og annexin-V-APC /7AAD dobbelt-positive celler blev betragtet som nekrotiske celler [15] (fig 2A og 2B). En funktion blev tilpasset til dataene af den samlede mængde af døde celler og 50% effektive koncentration (EC50) blev beregnet (figur 2C-2H). Alle NNRTI er giftige over for cancerceller, hvorimod ved lavere doser apoptose og ved højere doser nekrose er den førende form for død. Men de toksiske koncentrationer af de forskellige stoffer er meget forskellige. RPV og EFV er giftige allerede ved lave koncentrationer (EC50: RPV 24.4μmol /l, EFV 31.5μmol /l). ETR er kun toksisk ved tre gange højere koncentrationer (EC50: 89.0μmol /l). NVP, DLV og LSV bliver ikke giftig op til seks folde giftige doser af EFV eller RPV (EC50: NVP 239μmol /l, DLV 171μmol /l, LSV 543μmol /l). Toksiciteten af ​​EFV opstår stejlt, når en grænse dosis overskrides. I modsætning hertil toksiciteten af ​​RPV stiger langsomt med stigende lægemiddelkoncentrationer. Disse resultater blev bekræftet i Panc-1 bugspytkirtelkræftceller for de mest giftige stoffer EFV og RPV. Og desuden for mindre toksiske, men in vivo ofte anvendes NVP blev testet. I denne cellelinie havde EFV en højere toksicitet (EC50: 49.0μmol /l) end NVP og RPV (EC50: 296μmol /l og 294μmol /l) (fig 2J-2L). Således kun EFV har en giftighed ved lav koncentration mod både kræft i bugspytkirtlen cellelinier.

Den fraktion af apoptotiske og nekrotiske celler efter behandling med forskellige NNRTIere i forskellige koncentrationer blev målt ved Annexin-V-APC /7AAD farvning og flow cytometri. Et eksempel på gating i FACS plots er vist for ubehandlede (a), og med en toksisk koncentration af EFV behandlede celler (b). En kurve blev tilpasset gennem datapunkterne i den samlede fraktion af døde celler og EC50 blev beregnet for hvert lægemiddel. Pancreas cancercellelinie BxPC-3 blev behandlet i 72 timer med (c) EFV, (d) NVP, (e) RPV, (f) ETR, (g) LSV og (h) DLV. Pancreas cancercellelinie Panc-1 blev behandlet i 72 timer med (j) EFV, (k) NVP og (l) RPV.

Som en yderligere bekræftelse af disse resultater, toksiciteten af ​​EFV, NVP og RPV blev undersøgt med kolonidannelse assays af BxPC-3 bugspytkirtelkræftceller (Fig 3). I kolonidannelse assays overlevelsen fraktion (EC50) af EFV (40μmol /l) og RPV (16.2μmol /l) var lavere end EC50 af NVP (121μmol /l). Dette svarer til Annexin-V-APC /7AAD farvning. EFV og RPV er klart toksiske over for BxPC-3 bugspytkirtelkræftceller ved lavere koncentrationer sammenlignet med andre NNRTI’er

in vitro

.

kolonidannelse assays blev udført med (a) EFV, (b) NVP og (c) RPV. Pancreas cancercellelinie BxPC-3 blev behandlet i 72 timer med hvert af lægemidlerne. Overlevelsen fraktion (SF) blev analyseret og normaliseret til kontrollen. Grafer blev monteret og EC50 blev beregnet.

In vitro

toksiske koncentrationer af Efavirenz mod tumor kan nås på en lav procentdel af patienter

Disse resultater rejser hvorvidt EFV eller RPV kan anvendes som anti-cancer lægemiddel i patienter. Det centrale punkt i dette spørgsmål er, hvis

in vitro

toksiske lægemiddelkoncentrationer kan nås

in vivo

. Derfor analyserede vi narkotika i blodet af HIV-1-inficerede patienter.

I det centrale laboratorium af University Hospital Erlangen blodets indhold af EFV og NVP analyseres i rutine diagnostik. I alt 205 blodniveauer af EFV og 31 blodniveauer af NVP blev bestemt mellem 2009 og 2014 ved anvendelse af højtydende væskekromatografi (HPLC). Desuden blev 127 blodets indhold af RPV analyseret med HPLC på laboratoriet på University Hospital Würzburg mellem 2013 og 2015. Efavirenz serumniveauer blev målt i blodprøver normalt opnået 8 til 13 timer efter indtagelse af stoffet, mens RPV og NVP serum niveauer målinger blev udført på forskellige tidspunkter efter indtagelse.

Det gennemsnitlige EFV niveau i vores patienter blev 3587ng /ml (ækvivalent 11.4μmol /l). Medianen var 2055ng /ml (svarende 6.51μmol /l) med en samlet område fra 162 til 15363ng /ml (svarende 0,513 til 48.7μmol /l) (Fig 4A). Når disse blodet sammenlignes med

in vitro

toksiske doser, 3 niveauer (1,5%) var over in vitro giftige EC50 på 31.5μmol /l (Annexin-V-APC /7AAD farvning, BxPC-3 ). Det kan konkluderes, at

in vitro

anti-cancer effektive koncentrationer af EFV ligger tæt på de doser in vivo og kan nås på en lav procentdel af patienterne.

Blodniveauer af (a ) EFV, (b) NVP og (c) RPV bestemt ved HPLC (søjler). Disse in vivo koncentrationer sammenlignet med den tilpassede funktion af in vitro toksicitet over for BxPC-3 bugspytkirtelkræftceller i Annexin-V-APC /AAD-farvning (optrukket linje).

Middelværdien NVP niveau blev 4955ng /ml (ækvivalent 18.6μmol /l). Medianen blev 4992ng /ml (ækvivalent 18.7μmol /l) med en samlet område fra 1856 til 8697ng /ml (svarende 6.95 til 32.6μmol /l) (fig 4B). Alle disse blodet var langt under

in vitro

toksiske koncentrationer (EC50) for apoptose /nekrose.

Den gennemsnitlige RPV niveau var 144ng /ml (svarende 0.39μmol /l). Medianen var 128ng /ml (svarende 0.35μmol /l) med en samlet område fra 0 til 572ng /ml (svarende 0 til 1.56μmol /l) (Fig 4C). Når disse blodniveauer sammenlignet med

in vitro

toksiske koncentrationer, ingen nåede EC50 for apoptose /nekrose. Således koncentrationerne af NVP og RPV i patientens blod er meget lavere end den cytotoksiske koncentration mod kræftceller

in vitro

. Kun enkelte patienter, som tager EFV nå

in vitro

giftige EC50.

Diskussion

cytotoksiske virkninger af EFV og NVP mod kræft cellelinjer og kræft i dyremodeller er der rapporteret flere gange. Men den anti-cancer aktivitet af NVP er ca. ti gange lavere end den af ​​EFV [3-10]. I de seneste år har nye NNRTIere blevet udviklet og anvendt i klinisk praksis. En anti-cancer-celleaktivitet på den anden NNRTI DLV, ETR, RPV eller LSV er ikke undersøgt hidtil. Vi kunne vise, at alle NNRTIere er giftige over for cancerceller med en bred vifte af toksiske koncentrationer. RPV og EFV er giftige over for bugspytkirtelkræftceller på laveste koncentrationer. Vi fandt EC50 af EFV (31.5μmol /l og 49.0μmol /l), der er sammenlignelige med offentliggjorte koncentrationer, der viser anti-cancer-celleaktivitet

in vitro

(interval 10-60μmol /l) [3-5, 7, 11-13]. I BxPC-3 celler de lavere giftige NNRTI koncentrationer induceret apoptose og højere koncentrationer nekrose, mens der i de Panc-1 celler blev fundet nogen stigning af apoptose. Endvidere Panc-1-celler var helt mere resistente over for NNRTI behandling. Udover adskillige mindre forskelle i de to cellelinier, BxPC-3 havne vildtype K-RAS, hvorimod i Panc-1 K-RAS muteres [16]. Dette kan være en årsag til de forskellige følsomhed over for NNRTI behandling og bør overvejes i fremtidige undersøgelser, der fokuserer virkningsmekanismen.

Toksiciteten af ​​NNRTI mod kræftceller fremmer idé at bruge disse stoffer i HIV-1- inficerede patienter for at forhindre eller endda behandle kræft. Men det afgørende er, om den

in vitro

kan opnås toksiske koncentrationer

in vivo

. I vores patienter

in vitro

giftige EC50 af EFV blev nået i 1,5% af alle kvantificerede prøver, hvorimod ingen af ​​de patienter, der tager RPV eller NVP nåede

in vitro

giftige EC50. I tabel 1 offentliggjorte NNRTI blodet hos patienter sammenlignes med

in vitro

toksiske koncentrationer mod kræftceller. Hvis en undersøgelse indeholdt mere patientgrupper, blev gruppen med den højeste dosis vælges. Selv uden at eskalere den fælles dosis, en lav procentdel af patienter, der tager EFV nåede

in vitro

giftige EC50 (2,4-5,2%). Disse resultater er sammenlignelige med resultaterne i vore patienter (1,5%). Ingen af ​​patienterne, der fik anden NNRTI, nåede de respektive EC50. I en undersøgelse af EFV dosis blev optrappet til 800 mg på grund af en kombination med cytochrom P450 inducer rifampicin. Derfor 14,3% af disse patienter opnåede

in vitro

giftige EC50. Som rifampicin reducerer EFV koncentrationer af cytokrom P450 induktion, kan 800mg EFV uden Rifampicin endda føre til højere EFV blodkoncentrationer [17]. Endvidere blev middelværdien af ​​koncentrationerne af alle patienter blod sammenlignet med EC50 af de forskellige stoffer.

in vitro

EC50 af EFV var ca. tre gange så høj som de niveauer, der måles i patienter, hvilket er sammenligneligt med resultatet af vores patienter (stigning med en faktor på 2,8). Blandt de andre NNRTI’er større forskelle i

in vitro

toksisk EC50 og patientens blodniveauer blev fundet (tabel 1). Alle disse blodniveauer blev kvantificeret ca. 12 timer efter administration af stoffet. de indledende lægemiddelstof var således højere end de målte værdier, fordi den maksimale blodkoncentration opnås omtrent 3h efter indtagelse af lægemidlet [18]. I den forbindelse skal det også tages i betragtning, at behandlingstiden for cellelinje

in vitro

var 72 timer. En kontinuerlig behandling

in vivo

måske endda være mere giftige mod kræftceller.

I denne undersøgelse den toksiske effekt af de forskellige NNRTI’er blev udelukkende undersøgt i to bugspytkirtelkræft cellelinjer. Alligevel EFV er toksisk over for et stort udvalg af forskellige cancercellelinier

in vitro

herunder colorectal carcinom, hoved og hals pladecellekarcinom, glioblastom, lymfekræft, renalt carcinom, prostatacarcinom, melanom, småcellet carcinom og skjoldbruskkirtel karcinom [3-5, 7].

Men det skal præciseres, at denne undersøgelse kun sammenligner

in vitro

toksicitet for blodets indhold af HIV-1-positive patienter. EC50 er en etableret værdi til at sammenligne toksicitet. Men det beviser ikke, at hvis blodkoncentrationer stiger op til det niveau af

in vitro

EC50, vil en anticancer effekt observeres. Da ingen klinisk forsøg eksisterer hidtil, resultaterne af denne sammenlignelig undersøgelse understøtter brugen af ​​EFV i fremtidige kliniske forsøg med NNRTI hos kræftpatienter.

Der findes forskellige teorier om den mekanisme af NNRTI toksicitet mod kræftceller. En teori er inhiberingen af ​​en endogen revers transkriptase, som kun aktiveres i cancerceller og afgørende for deres malignitet [4-9]. I denne sammenhæng sammenligningen af ​​anti-retroviral potentiale forskellige NNRTI i vildtype HIV-1-isolater med det cytotoksiske potentiale mod cancerceller er yderst interessant. RPV hæmmer HI-virus på laveste koncentrationer, efterfulgt af EFV, ETR, DLV, NVP og LSV [34-36]. Dette afspejler rækkefølgen af ​​toksiske potentiale mod BxPC-3 bugspytkirtelkræftceller, som blev påvist i denne undersøgelse. Disse resultater understøtter teorien om, at målet er en endogen revers transkriptase i cancerceller, som er meget lig den revers transkriptase af HI-virus. På den anden side, de store forskelle i de toksiske koncentrationer mod kræftceller og forskellige toksicitet RPV, men ikke EFV, i de to pancreas cancer cellelinjer, taler imod denne teori og understøtter forskellige virkningsmekanismer. Endvidere i tidligere offentliggjorte kloningseksperimenterne den formodede revers transkriptase af kræftceller ORF2 ikke var hæmmet af NNRTI, der taler imod denne teori [37, 38].

En anden forskergruppe undersøgte EFV lever toksicitet og fandt, at EFV årsager oxidativ stress og skade på mitokondrier, hvilket fører til apoptose i leverceller [11-13]. Som kræftceller forbruge mere energi og indeholder flere mitokondrier end normalt væv, kan mitokondrietoksicitet af EFV også være et vigtigt skridt i mekanismen [39].

Som nævnt i den forventede introduktion levetid af HIV-1-inficerede patienter forlænges og kræft bliver hyppigere hos aldrende HIV-1-inficerede patienter. I store epidemiologiske undersøgelser patienter HAART havde en nedsat risiko også for ikke-aids-definerende kræftformer, som kan være et tip til en anti-cancer aktivitet af nogle lægemidler, der anvendes i HAART [40, 41]. I en analyse havde kræft forekomst af patienter uden HAART ikke fra patienter på NNRTI baseret HAART eller proteaseinhibitor baseret HAART [42]. Blot denne undersøgelse ikke skelne mellem patienter, der tager EFV og patienter på NVP, som var meget mindre effektive i vores analyse. Men der findes epidemiologiske data om regressionsanalyse af forstadier cervikale læsioner i HIV-smittede kvinder, når antiretroviral behandling blev startet [43, 44].

beregningerne dosis i denne undersøgelse viste, at

in vitro

kan opnås toksiske koncentrationer af EFV mod kræftceller

in vivo

i en lav procentdel af patienter uden at øge standarden dosis af 600 mg EFV dagligt. Indtil videre er der kun eksisterer et klinisk forsøg, hvor NNRTI’er blev brugt til behandling af kræft i HIV-negative patienter [45]. Halvtreds-tre patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer blev behandlet med EFV 600 mg én gang dagligt. Den samlede PSA (prostataspecifikt antigen) progressionsrate til tre måneder var 72%. Interessant, undergruppen af ​​patienter med EFV plasmaniveauer over 3000ng /ml kun havde en PSA progression på 28%. Disse fund understøtter vores resultat, at en lille procentdel af patienter, der tager EFV nå effektive anti-cancer i blodet. Også i skjoldbruskkirtelkræft en anti-cancer aktivitet af NNRTI’er er blevet beskrevet i HIV-negative patienter [46, 47]. Derudover findes der tilfælde rapporterer om regression af lymfomer under NNRTI baseret HAART og ét tilfælde af en overlevelse af en patient med en småcellet lungecancer [48-50] langsigtet.

Disse data bekræfter ideen , at EFV kunne bruges som cytotoksisk lægemiddel mod kræft også

in vivo

. Hos HIV-1-inficerede patienter, der tager EFV kan opnås en reduceret forekomst af pancreascancer. Endvidere Efavirenz kan føre til en forsinket progression eller endog tumorkrympning i patienter med kræft.

Konklusion

Efavirenz er den eneste NNRTI der har potentialet til at blive anvendt til behandling af cancer. Det kan spekuleres, at hos patienter med høje Efavirenz blodniveauer bugspytkirtelkræft forekomsten kan blive reduceret. Efavirenz kan være en ny mulighed i behandlingen af ​​cancer.