PLoS ONE: omkostningseffektivitet Aspirin adjuverende behandling hos Early Stage Kolorektal Cancer i Ældre patienter

Abstrakt

Baggrund Mål

Nylige observationsstudier viste, at postoperativ aspirin brug nedsætter kræft tilbagefald og død i de tidligste stadier af tyktarmskræft. Vi søgte at evaluere omkostningseffektiviteten af ​​aspirin som en adjuverende behandling i fase I og II kolorektal cancer patienter i alderen 65 år og ældre.

Metoder

To fem-state Markov modeller blev bygget separat for fase i og II kolorektal cancer ved hjælp TreeAge Pro 2014. To hypotetiske kohorter af 10.000 personer på en start 65 år og med kolorektal cancer i remission blev sat gennem modellerne separat. Omkostningseffektivitet af aspirin blev evalueret mod ingen behandling (fase I og II) og capecitabin (fase II) i løbet af en 20-årig periode fra USA samfundsmæssigt perspektiv. Omfattende envejs følsomhedsanalyser og multivariable Probabilistiske Følsomhed Analyser (PSA) blev udført.

Resultater

I basisscenariet analyser, aspirin var billigere og mere effektivt i forhold til andre komparatorer i begge etaper. Følsomhed analyser viste, at ingen behandling og capecitabin (fase II kun) kan være omkostningseffektive alternativer, hvis nytten af ​​at tage aspirin er under 0,909, aspirin årlige fatale bivirkning sandsynlighed overstiger 0,57%, aspirin relative risiko for sygdomsprogression er 0,997 eller mere, eller når capecitabin relative risiko for sygdomsprogression er mindre end 0,228. Probabilistiske Følsomhed Analyser (PSA) viste desuden, at aspirin kan være omkostningseffektive 50% til 80% af tiden, når viljen til betaling tærskel blev varieret fra USD20,000 til USD100,000.

Konklusion

Selv med en beskeden behandling fordel, aspirin sandsynligvis være omkostningseffektive i fase i og II kolorektal cancer, hvilket antyder en potentiel unik rolle i sekundær forebyggelse i denne gruppe af patienter.

Henvisning : Snart SS, Chia WK, Chan M-LS, Ho GF, Jian X, Deng YH, et al. (2014) omkostningseffektivitet Aspirin adjuverende behandling hos Early Stage Kolorektal Cancer hos ældre patienter. PLoS ONE 9 (9): e107866. doi: 10,1371 /journal.pone.0107866

Redaktør: Talitha L. Feenstra, Statens Institut for Folkesundhed og Miljø, Holland

Modtaget: 1. februar, 2014 Accepteret: August 19, 2014; Udgivet: 24 September, 2014

Copyright: © 2014 Snart et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse understøttes af følgende program tilskud: (1) National University of Singapore (NUS) Undergraduate Research muligheder programmet i Science (UROPS) (https://www.science.nus.edu.sg/undergraduate-studies/ugenh/urops- main), (2) National Medical Research Council (NMRC) (Projektnummer: NMRC /1226/2009) (https://www.nmrc.gov.sg/content/nmrc_internet/home.html), og (3) Silent Foundation (https://www.silent.org.sg/index.html). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige kræftform i verden med mere end 1,2 millioner nye tilfælde diagnosticeres årligt [1]. Mere end halvdelen af ​​de patienter diagnosticeret med CRC dø af sygdommen, og det er den næststørste årsag til overordnede kræftdødsfald i USA [2]. Gennem det seneste årti, sammenfaldende med en hurtig stigning i CRC incidensrater i Asien [3], er der en dramatisk stigning i andelen af ​​CRC patienter diagnosticeret med tidlig fase sygdom [4] – [6].

adjuverende kemoterapi har vist sig at reducere risikoen for tilbagefald og forbedre den samlede overlevelse (OS) i patienter med trin III CRC. Kemoterapi med 5-fluoruracil reducerer den relative risiko (RR) af cancer tilbagefald med ca. 30%, og absolutte risiko med ca. 15% [7]. Men adjuverende kemoterapi har en langt mere begrænset rolle i tidligere stadier af CRC (fase I og II), hvor dens fordel er beskedent i bedste fald, og begrænset til tumorer med høj risiko funktioner hos patienter under 70 år [8], [9].

senest data fra en række observationsstudier har kraftigt støttet en gavnlig rolle aspirin brug efter CRC diagnose, med en halvering af sygdomsspecifikke dødelighed [10]. I disse analyser blev aspirin effektivitet ikke begrænset til trin III tumorer, men udvidet til Stage I og II sygdom. Store randomiserede adjuvans undersøgelser er nu i gang i Asien (NCT00565708) og Europa (NTR3370) for at bekræfte fordel af aspirin i CRC patienter.

Da aspirin er billig, nem at administrere, og har en god risk-benefit profil i forhold til kemoterapi, vi hypotesen, at aspirin kan udgøre en omkostningseffektiv strategi til adjuverende behandling af fase i og II CRC, hvor risikoen for kræft tilbagefald er lav. Sådanne patienter er i øjeblikket ikke rutinemæssigt tilbydes adjuverende kemoterapi og er fulgt op med observation alene. Da antallet nødvendig for at behandle (NNT) for at forhindre en CRC tilbagefald eller død vil være meget større for fase I og II CRC end for fase III-sygdom, vil den globale omkostningseffektivitet være en vigtig overvejelse for fortaler behandling i lave kræftformer tilbagefald risiko .

til dato, selv om der har været flere omkostningseffektivitet analyser af aspirin i den primære forebyggelse af CRC [11] – [13], ingen undersøgelser er blevet foretaget for at evaluere omkostningseffektiviteten af ​​aspirin i adjuvans eller sekundær indstilling forebyggelse af kræft. I betragtning af de stadigt stigende omkostninger til kræftbehandling og begrænsninger i sundhedsressourcer globalt, en analyse af omkostningseffektiviteten af ​​adjuverende aspirin i forbindelse med behandling af kræft, især lav risiko kræft, er både rettidig og vigtig. Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme omkostningseffektiviteten af ​​aspirin som adjuverende behandling for trin I og II CRC i USA (USA) befolkning. USA blev valgt som den undersøgte population grund af den relative tilgængelighed af data til model input. Undersøgelsen model udelukkende fokuseret på sporadisk CRC, da det er den mest almindelige og relevante type CRC [14].

Metoder

Model Struktur

Baseret på en gennemgang og klinikere ‘input, to separate Markov kohorte modeller for fase I og fase II CRC henholdsvis blev konstrueret ved hjælp TreeAge Pro 2014 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, MA). Selvom de sundhedsmæssige stater var identiske, staten-specifikke overgangssandsynligheder, effekt og nytteværdi skøn afveg efter kræft scenen. De fem sundhedsmæssige stater var: “Eftergivelse med Intervention ‘,’ Behandling af ikke-fatal Bivirkning ‘,’ Eftergivelse med Uplanlagt Udgået Treatment ‘,’ Gentagelse ‘, og død (figur 1). I fase I, behandlingsmuligheder var aspirin eller ingen behandling; og i trin II, aspirin, kemoterapi eller ingen behandling. Kemoterapi regime valgt var standardprotokollen af ​​capecitabin, et oralt pro-drug af 5-fluorouracil. Capecitabine blev brugt som en komparator i fase II-sygdom, da det er en mundtlig agent, har bedre bivirkninger profil end 5-fluorouracil [15], og er almindeligt anvendt til behandling af fase II CRC patienter med høj risiko tumor egenskaber.

Patienter ind i modellen på “eftergivelse med Intervention ’tilstand for begge etaper. For den “ingen behandling” arm af begge trin, er dødelige og ikke-dødelige bivirkninger sættes til nul. »Behandling af ikke-fatal Bivirkning ’tilstand er modelleret som en midlertidig tilstand, hvor patienterne forbliver i denne tilstand for kun én cyklus.

En hypotetisk kohorte på 10.000 personer på en start 65 år var simuleret i hver model, der havde en cyklus længde på et år og løb over 20 år. Punktet 65 år blev valgt, da den mediane alder ved diagnose for fase I og II-tyktarm og endetarm kræft varierede fra 66 til 73 [16]. Baseret på den gennemsnitlige levealder på 19,1 år på 65 år i 2010 [17], blev en tidshorisont på 20 år valgt. Alle emner ind i modellen på “Eftergivelse med Intervention ‘helbredstilstand modtog interventionen angivet, og derefter skred gennem modellen i årlige cyklusser. Den USA samfundsmæssigt perspektiv blev vedtaget til analyse og offentliggjorte data om omkostninger input fra offentlige databaser og omkostninger undersøgelser blev udnyttet. Sundhedsresultater blev målt i ekstraomkostninger pr kvalitets-justeret leveår (QALY), og ekstraomkostninger pr vundet leveår (LYG).

Model Forudsætninger

Modellen antaget en ensartet behandling gavne effekt og dødsfald risici på tværs af de forskellige regioner i opstigende, tværgående, faldende og sigmoid tyktarm og endetarm, og alle behandlingsgrupper effekter blev antaget at være øjeblikkelig. Sygdomsfri overlevelse nøgletal og kræft-specifikke overlevelse nøgletal for capecitabin og aspirin henholdsvis blev anvendt til imputering af behandlingen fordel i modellen [9], [18]. Patienter, der oplevede grad 3 eller 4 bivirkninger (AE) fra aspirin eller capecitabin antages at ophøre deres anvendelse. Derudover modellen antages, at ikke mere end én AE kan ske inden for hver cyklus. Risikoen for behandlingsrelaterede bivirkninger blev antaget at ophøre umiddelbart efter afslutningen af ​​adjuverende behandling (fem år for aspirin og seks måneder for capecitabin), og efter behandlingen blev reduceret ved opsigelse på grund af alvorlige bivirkninger. Efter fem år blev risikoen for at dø af andre årsager menes at være lig med den for den almindelige befolkning i samme aldersgruppe. Blødningsrisiko blev estimeret ud fra cardiovaskulære aspirin studier og antages at svare til patienter med resekterede CRC. Blødning risiko aspirin blev antaget at være ensartet i hele perioden eksponering og blev antaget gavnlige virkninger af intervention for at gælde i den femårige aspirin regime. Tilsvarende for capecitabin, blev antaget de gavnlige virkninger for at ansøge om de første fem år af simuleringen.

Alle patienter blev antaget at være behandling naive i begyndelsen af ​​behandlingen. For overskuelighedens skyld blev alle gentagelser anset uhelbredelig selv om det erkendes, at der kunne forventes 6% fra trin I, II og III at have kirurgisk hærdelige gentagelser [19]. Derfor er overgangen fra “Gentagelse” tilbage til en af ​​”remission” stater var ikke tilladt i vores model. Aspirin er kardiovaskulære fordele og chemoprevention virkninger på andre kræftformer blev ikke inkluderet i denne model.

overgangssandsynligheder

Transition sandsynligheder henvises til sandsynligheden for en hændelse sker i en given periode, og adskiller sig fra satser, som er øjeblikkelig. De overgang matricer (Fil S2) viser sandsynligheden for overgangen fra stater i rækkerne til stater i kolonnerne.

Model Validation

For at sikre ansigt gyldighed, modellen strukturer og antagelser blev udviklet i samråd med medicinske onkologer. Den ingen behandling arm blev derefter valideret ved hjælp af data fra Surveillance, Epidemiologi og End Results (SEER) Program SEER * Stat Database (version 8.1.2) for at simulere naturlige historie af tidlig fase CRC. Detaljerne i valideringen hjælp SEER data findes i File S1.

behandlingseffekt

For at modellere for de gavnlige virkninger af aspirin og capecitabin er den relative risiko for tilbagefald på aspirin eller kemoterapi versus ingen behandling blev anvendt på overgangssandsynlighederne forbundet med sygdomsprogression. Behandlingseffekt af aspirin var specifik for standard oral 325 mg aspirin tablet dagligt [18]. Behandling effekt af oral capecitabin blev antaget at være ækvivalent med den for intravenøs administration af 5-fluorouracil hjælp Mayo Clinic regime [15]. Skøn over de gavnlige virkninger blev taget fra QUASAR studiet som deres studiepopulation, med 91% af indskrevne patienter med fase II sygdom, var det mest ligner vores hypotetiske kohorte [9].

For aspirin, alders- relaterede fatale (hæmoragisk død) og ikke-dødelige (større gastrointestinal blødning og intrakraniel blødning) bivirkninger blev anvendt [20] – [22]. For capecitabin-relaterede bivirkninger, både ikke-dødelige AE (grad 3 eller 4 hånd og fod syndrom og diarré) og fatal AE blev inkluderet i modellen [15], [23].

QALY og LYG blev summeret på tværs af alle model cykler. Trinvis effektivitet blev estimeret som forskellen på tværs af behandlingsgrupperne arme i form af QALY eller LYG.

Hjælpeprogrammer

De respektive fase-specifikke gennemsnitlige nytte scorer for opholder sig i remission i fase I og II CRC blev anslået fra fase-specifikke værktøjer fremkaldt fra CRC patienter [24]. For gentagelse tilstand, betyder nytte scorer for trin IV blev anvendt. Et værktøj af 0,999 (dvs. disutility af 0,001) blev påført til den periode aspirin blev taget [25]. Dette repræsenterer en formindskelse af livskvalitet på grund af besværet med at tage en daglig pille [25], [26].

Cost Indgange

Som det samfundsmæssigt perspektiv blev vedtaget, direkte medicinske omkostninger, indirekte medicinske omkostninger og ikke-medicinske omkostninger blev anset (tabel 1). Disse omfattede omkostninger til lægemidler (aspirin og capecitabin), overvågning (læge besøg, blodprøver, serum carcinoembryonisk antigen (CEA) niveau test, edb tomografi og koloskopi), medicinsk pleje (udgifter til pleje af metastaserende CRC), bivirkninger og indirekte omkostninger (patientens tid). Omkostninger til overvågning anvendt ikke-facilitet satser i Medicare Physician Fee Schedule fra Centers for Medicare Medicaid Services [27], mens dem, der vedrører bivirkninger blev udvundet fra Healthcare Omkostninger og Udnyttelse Project (HCUP) baseret på gebyrer faktureret for klinisk meningsfulde kategorier udviklet af agenturet for Healthcare Forskning og Kvalitet [28]. Alle omkostninger blev pustet til 2013 (November) US dollars ved hjælp af Medical Care Consumer Price Index [29] og blev diskonteret med 5% i basisscenariet, mens resultaterne blev diskonteret ved en lavere 3% for at tage hensyn til den fremtidige stigning i værdi af sundhedsmæssige effekter [30]. Alle omkostninger og resultater blev taget til at blive afholdt i slutningen af ​​året.

Indirekte omkostninger i forbindelse med tålmodigt arbejde tab kan være betydelige [31]. For at estimere dette blev tid skøn forbundet med CRC omhu anvendt [32].

Trinvis omkostningseffektivitet output blev beregnet ved at dividere de samlede meromkostninger ved den trinvise effektivitet og rapporteret som pris pr QALY eller pris pr LYG. Den vedtagne samfundsmæssige villighed til betaling tærskel var USD100,000 [33].

Følsomhed Analyser

Cognizant af de mange underliggende forudsætninger og den begrænsede randomiserede evidensgrundlag til rådighed, envejs følsomhedsanalyser , omfattende en-vejs følsomhedsanalyser, og blev udført for at vurdere virkningen af ​​modellens antagelser om undersøgelsens resultater multivariable probabilistisk følsomhedsanalyser (PSA).

en-vejs følsomhedsanalyser, repræsenteret i form af tornado diagrammer, blev gennemført for variablerne vist i tabel 2. den trinvise omkostningseffektivitet (ICER) er betinget af nøjagtigheden af ​​estimater af disse variabler. intervaller De 95% sikkerhedsgrænser fra primære kilder blev brugt, når sådanne data var tilgængelige; hvor fraværende, blev en ± 20% interval anvendt med undtagelse af overgangssandsynligheder der var mellem 0 og 0,01. For disse overgangssandsynligheder, den nedre og øvre bundne grænser for 0 og 10 gange base case værdi (eller 0,01, alt efter hvad større) blev anvendt hhv. For variable med værdier, der varierede i den simulerede cyklusser blev ± 20% interval beregnet ved hjælp af største base case-værdi. Desuden koster mere end USD100,000 blev varieret meget fra 50% til 200% af case værdier base at afspejle virkningen af ​​outliers. Variabler udelukket fra følsomhedsanalyser var begyndt alder, dødelighed baggrund, omkostninger overvågning, og overgang sandsynligheden for ikke-dødelige AE og fatal AE til ingen behandling arm.

Variabler med høje niveauer af usikkerhed, der er identificeret som dem med spredning over 50.000 fra den indledende envejs følsomhedsanalyser, blev først udsat for omfattende envejs følsomhedsanalyser at belyse robustheden af ​​grundmodel, resultater, før de indgår i multivariable PSA. De områder af værdier testet i den omfattende envejs følsomhedsanalyser er fra 0 til 1 for alle variabler med dette nedre og øvre grænse grænse, op til 10% for overgangssandsynligheder op om fatale AE satser, til 30% for overgangssandsynligheder vedrørende ikke-fatalt AE, op til USD100,000 for narkotika omkostninger, og op til USD600,000 for omkostningerne ved metastaserende CRC pleje. Multivariable PSA blev udført med en Monte Carlo simulering af 10.000 iterationer anvendelse af den passende fordeling for den tilsvarende type af parameter (tabel 3) [34]. På grund af de begrænsninger af de foreliggende oplysninger for opførelsen af ​​modellerne i denne undersøgelse, har en pragmatisk tilgang til montering udlodninger til parametre baseret på tilgængelige oplysninger, der skal tages [34]. Omkostningseffektivitet (CE) acceptkriterier kurver blev derefter plottet med den procentdel af omkostningseffektive iterationer mod villighed til betaling tærskler spænder fra USD0 til USD100,000.

Resultater

Base Case Analysis

resultatet af basisscenariet omkostningseffektiviteten analyse er vist i tabel 4. i både fase i og II CRC, basen case analyser giver foreløbige resultater, der tyder på, at aspirin er en omkostningseffektiv løsning i forhold til de andre muligheder.

strategien ingen behandling forblev domineret (dvs. dyrere og mindre effektive end aspirin) i begge etaper. Ligeledes capecitabin blev også domineret. Generelt selvom forskellene i QALY og LYG af de dominerede strategier var kun 0,15-0,28 mindre end aspirin, omkostningsforskellene var betydelig med en række USD9,864 til USD61,277. Den ekstra anvendelse af et hjælpeprogram på 0,999 i perioden aspirin blev taget syntes ikke at have en indvirkning på resultaterne.

Følsomhed Analyser

One-vejs Følsomhed Analyser.

Baseret på envejs følsomhedsanalyse (figur 2), de følsomme variabler for fase i CRC var: (i) anvendeligheden af ​​tage aspirin, (ii) overgang sandsynligheden for dødelig AE når på aspirin, (iii) udgifter til metastaserende CRC i recidiv tilstand, (iv) nytte score på opholder sig i remission uden indgriben, (v) relative risiko for sygdomsprogression, når de på aspirin, (vi) nytte score på opholder sig i remission med intervention (vii) overgang sandsynligheden for ikke-fatal AE når på aspirin

AE:. Bivirkning; CRC:. Tyktarmskræft

For fase II CRC, de følsomme variabler var: (i) nytten af ​​at tage aspirin, (ii) nytte score på opholder sig i remission med indgreb, (iii) overgang sandsynlighed for fatal AE når på aspirin, (iv) overgang sandsynlighed for dødelig AE når på capecitabin, (v) relative risiko for sygdomsprogression, når de på capecitabin, (vi) relative risiko for sygdomsprogression, når de på aspirin, (vii) udgifter til 8 cykler af capecitabin (viii) overgang sandsynligheden for ikke-dødelige AE når på aspirin, og (ix) udgifter til metastaserende CRC i gentagelse tilstand.

Omfattende Envejs Følsomhedsanalyse.

Samlet set omfattende envejs følsomhedsanalyse (File S3) viste, at resultaterne af basisscenariet ikke blev påvirket i stor udstrækning over store intervaller af de variabler afsløret i den første envejs følsomhedsanalyser. I fase I CRC, blev aspirin sig at være billigere og mere effektive (dvs. dominerende) end strategi for ingen behandling, når en af ​​følgende betingelser indtruffet: (i) nytten af ​​at tage aspirin var 0,948 eller mere, (ii) årligt sandsynlighed for dødelig aspirin-relaterede AE ​​ikke overstige 0,03%, (iii) udgifter til pleje af metastaserende CRC var mere end USD7,200, (iv) nytte score på opholder sig i ‘eftergivelse uden indgriben «var 0 til 1, (v) relative risiko for sygdomsprogression når på aspirin var 0-0,96, (vi) nytte score på opholder sig i ‘eftergivelse med intervention «var 0 til 1, (vii) årlig sandsynlighed for ikke-dødelige AE når på aspirin var 16,8% eller mindre. Aspirin var domineret (dvs. dyrere og mindre effektiv) ved strategien ingen behandling, når den relative risiko for sygdomsprogression når på aspirin var 0,997 eller mere. Strategien ingen behandling kunne være et omkostningseffektivt alternativ, når nytten af ​​at tage aspirin var 0,909 eller mindre, eller når den årlige sandsynlighed for dødelig aspirin AE var 0,57% eller mere.

For fase II CRC, aspirin var den dominerende mulighed, når: (i) nytten af ​​at tage aspirin var 0,959 eller mere, (ii) nytte score på opholder sig i ‘eftergivelse med intervention «var 0,311 eller mere, (iii) årlig sandsynlighed for dødelig aspirin AE var 0,31% eller mindre, (iv) årlig sandsynlighed for dødelig capecitabin AE var 10% eller mindre, (v) relative risiko for sygdomsprogression når på capecitabin var 0,507 eller mere, (vi) relative risiko for sygdomsprogression når på aspirin var 0,959 eller mindre, (vii) udgifter til 8 cykler af capecitabin var USD0 til USD100,000, (viii) årlig sandsynlighed for ikke-dødelige aspirin AE var 12% eller mindre, eller (ix) udgifter til pleje af metastatisk CRC i tilbagefald tilstand var USD9,000 eller mere.

strategien ingen behandling var en omkostningseffektivt alternativ i fase II, hvor nytten af ​​at tage aspirin var mindre end 0,931, årlig sandsynlighed for dødelig aspirin AE var 0,49% eller mere, eller relative risiko for sygdomsprogression når på aspirin var 0,976 eller mere. Capecitabin kunne være en omkostningseffektiv løsning, når den relative risiko for sygdomsprogression når på capecitabin var mindre end 0,228.

Multivariable Probabilistic Følsomhed Analyser.

Brug de tildelte fordelinger af de variabler er identificeret til at have høje niveauer af usikkerhed for hver fase (tabel 3), er CE acceptkriterier kurver genereret ved hjælp af multivariable PSA vist i figur 3.

i fase i CRC, blev aspirin konsekvent omkostningseffektiv omkring 70% til 80% af tiden i forhold til strategi ingen behandling, når villighed til betaling blev varieret fra USD20,000 til USD100,000. På USD0, kunne ingen behandling strategi være omkostningseffektive 80% af tiden. Men det faldt stejlt til omkring 30%, når viljen-til-pay var USD20,000. For fase II CRC, når villighed til betaling var ligeledes varieret, aspirin var omkostningseffektiv mindst 50% af tiden, når tærsklen mellem USD20,000 til USD100,000. Tilsvarende ingen behandling strategi blev hurtigt omkostningseffektive på omkring 45% af tiden på en tærskel på USD20,000 trods omkostningseffektive for mere end 80% af tiden, når viljen-til-pay var USD0. Capecitabin kunne være omkostningseffektive på omkring 2% af tiden i hele intervallet tærskel testes.

Diskussion

Emerging beviser fremhæver nogle fordele af aspirin i flere solide tumorer kræftformer. I denne første undersøgelse af den hypotetiske omkostningseffektivitet aspirin i adjuverende behandling af cancer, fandt vi aspirin til at være mere omkostningseffektiv sammenlignet med en ingen behandling strategi i trin I og II CRC. Aspirin var også mere omkostningseffektiv sammenlignet med capecitabin. Vores PSA yderligere viste aspirin at være omkostningseffektive ca. 50% til 80% af tiden i begge trin, når viljen-til-pay tærskel var mellem USD20,000 til USD100,000.

I vores model, både ingen behandling og capecitabin var domineret af aspirin over store områder. Dog (kun trin II) ingen behandling eller capecitabin kan være omkostningseffektive alternativer i begge trin, hvis nytten af ​​at tage aspirin er under 0,909, aspirin årlige fatale AE sandsynlighed overstiger 0,57%, aspirin relative risiko for sygdomsprogression er 0,997 eller mere, eller når capecitabin relative risiko for sygdomsprogression er mindre end 0,228.

i modsætning capecitabin, som har en veldefineret regime til brug i fase II CRC, der er en mangel på litteratur især på den optimale dosis og varighed af aspirin terapi. I denne undersøgelse har vi modelleret aspirin for at være fem år terapi, der omfatter den kritiske periode, hvor gentagelse er mest sandsynligt. Både aspirin og capecitabin blev også antages at udøve deres virkninger for de første fem år af simuleringen. Trods anvende et hjælpeprogram på 0,999 for den periode, hvor aspirin blev taget for at tage højde for besværet med pille-tager, har den ikke medføre en mærkbar forskel. Dette skyldes muligvis den lille margin på disutility antaget.

På det seneste har udgifterne til behandling af metastatisk CRC steget hastigt [35] med indarbejdelse af nye biologiske behandlinger såsom bevacizumab, cetuximab, panitumunab, aflibercept og regorafenib [36] – [38]. Således en årlig medicinsk behandling omkostninger på op til USD600,000 for metastaserende CRC er ikke længere en obskur mulighed. Yderligere analyser viste, at aspirin forblev omkostningseffektiv i både CRC etaper selv i en ekstrem situation, hvor de årlige omkostninger til omsorg for tilbagevendende metastaserende CRC var USD6million.

Vi erkendte, at denne undersøgelse er ikke uden begrænsninger, primært som følge af de fælles antagelser påkrævet. Først blev modelinput estimeret ud fra en række forskellige kilder. For eksempel blev indirekte omkostninger i form af patientens tid indregnes i omkostningerne indgange anvender visse løn- og tid skøn. Disse skøn ikke omfatter de omkostninger for AE og er muligvis ikke generaliseres til alle CRC patienter. Alligevel analyser vores resultater i følsomheden forblev ens over et bredt område af estimater. For det andet, en række af de undersøgelser, vi trak data fra, selvom konsekvente i deres resultater, var observerende karakter [31], [32], [35], [39]. Som sådan, begrænsninger forbundet med observationsstudier (fx bias) vil finde anvendelse. For det tredje kan vores model kritiseres for at være alt for forenklet. Men i betragtning af manglen på data, en enklere model er sandsynligvis mere velegnet til det påtænkte formål med denne undersøgelse. Desuden har vores model ikke tillade personer i “Gentagelse” tilstand for at vende tilbage til ‘remission’ tilstand, selv om dette er klinisk plausibel [19]. Men da dette kun sker i et lille antal CRC patienter med levermetastaser, der kunne vende tilbage til remission efter kirurgisk resektion, var det ikke effektivt at øge kompleksiteten af ​​modellen at tage højde for denne lave begivenhed sandsynlighed.

i et forsøg på at give et konservativt estimat af omkostningseffektiviteten af ​​aspirin i CRC patienter blev potentielle forebyggelse hjerte-beskyttende og primær cancer fordele ved aspirin ikke inkluderet. Selv om der er en nylig undersøgelse med en foreløbig link af brugen af ​​aspirin til aldersrelateret makuladegeneration [40], i betragtning af den relativt rudimentære beviser og den lille stigning i risiko, blev denne effekt også ikke modelleret. For nylig er observationsdata foreslået, at tumoren PIK3CA mutation eller høj tumor COX2 ekspression kan tjene som nyttige biomarkører for aspirin fordel [41] – [43]. Gen-udtryk analyser, selv om nyttige i prognosticering kræft tilbagefald, endnu ikke er blevet vist til at forudsige adjuverende kemoterapi fordel. Af disse grunde har vi valgt at begrænse vores analyse til ikke valgte CRC befolkninger.

The National Cancer Institute har mærket aspirin aktivitet reducere CRC forekomst og dødelighed som en af ​​de mest provokerende spørgsmål i kræft [44], hvilket understreger betydningen og bred relevans af denne behandling tilgang. Ud fra følgende betragtninger

primær

kræft forebyggelse med aspirin kræver behandling af et stort antal sundhedsmæssige personer over længere tid, med toksicitet og fordele fint afbalancerede; aspirin er ascendant rolle i

sekundær

forebyggelse af resektion kræftformer er stadig særdeles attraktiv. Således aspirin, hvis vist sig effektiv i prospektive randomiserede forsøg vil sandsynligvis spille en unik rolle i adjuverende behandling af fase I og II-kræft, hvor et stort antal patienter bliver nødt til at blive behandlet for at forhindre en kræft død. Vores resultater har to vigtige konsekvenser. Først, aspirin høje omkostningseffektivitet i kræft ekstremt lav risiko ændrer terapeutiske paradigme ekstremt lave risici kræftformer og tilbyder muligheder for adjuverende kræftbehandling i en gruppe af patienter (dvs. Stage I CRC), der i øjeblikket ville undergå eneste observation. Det understøtter en model for udvikling af lægemidler væk fra traditionelle cytostatika, hvor risikoen for over-behandling er størst, i retning af repurposed gamle lægemidler, såsom aspirin. For det andet, de høje omkostningseffektivitet adjuverende aspirin understreger sin brede sociale relevans for lavindkomstlande opererer under begrænsede sundhedsbudgetter. Endelig resultaterne, at aspirin er omkostningseffektiv endda op til et ekstremt lavt terapeutisk benefit-forhold (det vil sige en 1% relativ risikoreduktion), henleder opmærksomheden på vanskeligheden i at producere den nødvendige kliniske beviser for, at det er nødvendigt at ændre klinisk praksis. En retssag tilstrækkeligt strøm til en hazard ratio på 0,99 i populationer med lav risiko kræft ville kræve mere end 300.000 personer og ville være håbløst dyrt under eksisterende udviklings- paradigmer. Ikke desto mindre de potentielle fordele ved aspirin som et hjælpestof middel og den høje omkostningseffektivitet begrunder robust offentlig støtte til forskning i den udvidede anvendelse i sekundær forebyggelse af kræft.

Støtte Information

File S1.

Model Udvikling og validering

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107866.s001

(DOCX)

File S2.

Transition Matricer af fase I og II CRC

Doi:. 10,1371 /journal.pone.0107866.s002

(DOCX)

File S3.

Model input og output af Omfattende Envejs Følsomhed Analyser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107866.s003

(DOCX)