PLoS ONE: Vurdering af Tumor Redox status i hoved- og halscancer, som 62Cu-ATSM PET

Abstrakt

Formål

Tumor redox er en vigtig faktor for kræft progression, modstandsdygtighed over for behandlinger, og en dårlig prognose. Formålet med den foreliggende undersøgelse var at definere tumor redox (over-reduktion) ved anvendelse

62Cu-diacetyl-bis (

N

4-methylthiosemicarbazon) (

62Cu-ATSM) PET og sammenligne sin prognostisk potentiale i hoved- og halscancer (HNC) med den for 2-deoxy-2 -. [

18F] fluor-D-glucose (

18F-FDG)

Metoder

tredive HNC patienter (fase II-IV) undergik forbehandling

62Cu-ATSM og

18F-FDG PET scanninger. Maksimum standardiserede optagelse er værdier (SUV

ATSM og SUV

FDG) og tumor-til-muskel koncentration aktivitet nøgletal (TMR

ATSM og TMR

FDG) blev målt. Reduktiv-tumor-volumen (RTV) blev derefter bestemt ved fire tærskler (40%, 50%, 60% og 70% SUV

ATSM), og total-læsion-reduktion (TLR) blev beregnet som produktet af betyde SUV og RTV for

62Cu-ATSM. I

18F-FDG, metaboliske-tumor-volumen (MTV) og total-læsion-glykolysen (TLG) blev opnået ved en tærskel på 40%. En ROC-analyse blev udført for at bestemme% tærskler for RTV og TLR viser den bedste forudsigende ydelse, og disse blev derefter anvendt til at bestemme de optimale afskæringsværdier at stratificere patienterne for hver parameter. Progressionsfri overlevelse (PFS) og forårsage-specifikke-overlevelse (CSS) blev evalueret af Kaplan-Meier-metoden.

Resultater

De midler ± standardafvigelser af PFS og CSS perioder var 16,4 ± 13,4 og 19,2 ± 12,4 måneder, hhv. En ROC analyse fastslået, at tærsklen for RTV og TLR SUV

ATSM de 70% var bedst til at forudsige sygdomsprogression og kræft død. Optimale cut-offs for hvert indeks var SUV

ATSM = 3,6, SUV

FDG = 7,9, TMR

ATSM = 3,2, TMR

FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14,0, og TLG = 36,5. Når cut-offs for TMR

ATSM og TLR blev indstillet som beskrevet ovenfor i

62Cu-ATSM PET, patienter med højere TMR

ATSM (p = 0,03) og større TLR (p = 0,02) viste signifikant værre PFS, mens patienter med større TLR havde betydeligt dårligere CSS (p = 0,02). Kun MTV i

18F-FDG PET forudsagde forskelle i polyesterfibre og CSS (p = 0,03 og p = 0,03, henholdsvis).

Konklusion

Tumor redox parametre målt ved

62Cu -ATSM PET kan være determinanter for HNC patienternes resultater og hjælpe med at definere optimale patientspecifikke behandlinger

Henvisning:. Tsujikawa T, Asahi S, Oh M, Sato Y, Narita N, Makino A, et al. (2016) Vurdering af Tumor Redox status i hoved- og halscancer af

62Cu-ATSM PET. PLoS ONE 11 (5): e0155635. doi: 10,1371 /journal.pone.0155635

Redaktør: Juri G. Gelovani, Wayne State University, USA

Modtaget: 28. maj 2015; Accepteret: Maj 2, 2016 Udgivet: May 17, 2016

Copyright: © 2016 Tsujikawa et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist finansieret af tilskud-in-støtte til videnskabelig forskning fra Japan Society for fremme af Science (21390342, 24249065, 16K10345) og Japan Avanceret Molekylær Imaging Program (J-AMP). HO og TTsujikawa modtaget finansiering. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

tumormikromiljøet er kendetegnet ved hypoxi (et lavt partialtryk af oxygen: en lav pO

2) og en stærkt reducerende redox status [1-3]. Cancerceller er i stand til at overleve under hypoxiske betingelser ved at inducere ekspression af metaboliske enzymer, der er nødvendige for anaerob metabolisme såsom glykolyse. De kan også inducere dannelsen af ​​blodkar ved en proces kaldet angiogenese for at opfylde deres oxygen og ernæringsmæssige krav. Men nye blodkar ofte dårligt dannet, hvilket fører til et ustabilt cancer miljø, der svinger mellem lav og moderate til høje iltforholdene. Denne cykel fænomen kaldes cykling hypoxi. En over-reduktive tilstand er den tilstand, hvor kræftceller og væv indeholder høje niveauer af elektroner i forhold til O

2, som er forårsaget af værdiforringede respiratoriske kæder eller hypoxi, og oxidativt stress fremkaldt af overskydende reaktive ilt arter (ROS) fremstillet af O

2 og overflødige elektroner grund mitokondriel dysfunktion. Der tyder betydningen af ​​redox-status for cancer progression, modstandsdygtighed over for behandlinger, og en dårlig prognose er stigende [4-10] (figur 1).

Oxidativ stress er en tilstand af redox ubalance forårsaget af øget produktion af reaktive oxygenarter (ROS), der primært frembringes af lækage af høje niveauer af elektroner i forhold til O

2 i forringede mitokondrie respiratoriske kæder. ROS skader proteiner og DNA /RNA og også fungere som signalmolekyler at køre kræftcellen motilitet /invasion og tumor progression. ROS (superoxid anion: O

2-, brint radikal:. HO, hydrogenperoxid: H

2O

2)

For at måle tumor redox status

in vivo

har magnetisk resonans imaging (MRI) med redox-følsomme kontrastmidler blevet udført på dyremodeller [11, 12]. Kobber (II) diacetyl-bis (

N

4-methylthiosemicarbazon) (Cu-ATSM) er en af ​​de to vigtigste hypoxi-søger ligander for positronemissionstomografi (PET), med den anden er fluoreret 2′-nitroimidazol repræsenteret ved

18F-fluoromisonidazole (

18F-FMISO) [13, 14]. Tidligere undersøgelser rapporteret, at en god korrelation eksisterede mellem lav pO

2 direkte målt ved polarografiske ilt elektroder og høj sporstof ophobning

in vivo

[15, 16]. Imidlertid har uoverensstemmelser blevet identificeret mellem fordelingerne af Cu-ATSM og FMISO i forskellige typer tumor væv [17, 18]. Selvom -ATSM fastholdelse mekanisme Cu (II) er endnu ikke fuldt forstået [19-22], Cu (II) -ATSM PET kan revurderes som tumor over-reduktion imaging, der er karakteristisk fra PET med fluorerede nitroimidazol (FR-NO

2) (fig 2). Cu (II) -ATSM er en neutral lipofilt molekyle, der let gennemtrænger cellemembraner. I kræftceller over-reduceret på grund af mitokondriel dysfunktion og hypoxi, kan Cu (II) -ATSM konverteres til [Cu (I) -ATSM]

– med elektroner (e

-) leveres fra unormalt reducerede mitokondrier i en række former, herunder NADH og NADPH, og forbliver i cellerne på grund af dens negative ladning. Cu (I) efterfølgende dissocieret ved reaktive kemiske arter (RS), der genereres i den reducerede tilstand og irreversibelt fanget som Cu (I) -rs i celler. FR-NO

2 passerer gennem cellemembraner ved langsom diffusion og kan omdannes til en reduceret form, FR-NO

2

– ved xanthin oxidoreductase [19]. Under hypoxiske betingelser (lav pO

2), FR-NO

2

– kan yderligere reduceres ved intracellulære reduktaser i en lav ilt koncentrationsafhængig måde til R-NH

2, som binder kovalent til makromolekyler i cancerceller. Ophobningen af ​​FR-NO

2 er underlagt en lav ilt, mens antages Cu-ATSM optagelse for at afspejle den ubalancerede redox (over-reduktive) status i kræftceller. Vi heri definerede et nyt koncept af ‘tumor redox billeddannelse med Cu-ATSM PET “, hvilket betyder, Cu-ATSM kan anvendes markant fra FR-NO

2 for at bestemme den skæve redox (over-reduktive) status i kræft celler, hvilket er vigtigt for passende strategier og prognoser behandling.

i løbet af sporstof tilbageholdelse i kræftceller, nøglefaktorer er vist i rødt for både Cu (II) -ATSM og fluorerede nitroimidazol (FR-NO

2). Cu (II) -ATSM er en neutral lipofilt molekyle, der let gennemtrænger cellemembraner. I kræftceller over-reduceret på grund af mitokondriel dysfunktion og hypoxi, kan Cu (II) -ATSM konverteres til [Cu (I) -ATSM]

– med elektroner (e

-) leveres fra unormalt reducerede mitokondrier i en række former, herunder NADH og NADPH, og forbliver i cellerne på grund af dens negative ladning. Cu (I) efterfølgende dissocieret ved reaktive kemiske arter (RS), der genereres i den reducerede tilstand og irreversibelt fanget som Cu (I) -rs i celler. FR-NO

2 pass gennem cellemembraner ved langsom diffusion og kan omdannes til en reduceret form, FR-NO

2

– ved xanthin oxidoreductase. Under hypoxiske betingelser (lav pO

2), FR-NO

2

– kan yderligere reduceres ved intracellulære reduktaser i en lav ilt koncentrationsafhængig måde til R-NH

2, som binder kovalent til makromolekyler i kræftceller

Glykolyse generelt accelereres i kræftceller, selv i tilstedeværelse af oxygen (den Warburg effekt), som gør det muligt 2-deoxy-2 -. [

18F] fluor D-glucose (

18F-FDG) PET for at bestemme kræft scenen, overvåge behandlingsreaktioner, og forudsige langsigtede prognoser. Den prædiktive værdi af

18F-FDG PET til prognoser af patienter med hoved- og halscancer (HNC) er for nylig blevet rapporteret, især ved hjælp af volumen-baserede metaboliske parametre såsom metabolisk-tumor-volumen (MTV) og total-læsion -glycolysis (TLG) [23-25]. Vi rapporterede for nylig, at intensiteten-baserede parametre for

62Cu-ATSM PET (standardiseret optagelse værdi: SUV og tumor-til-muskel aktivitet ratio: TMR) kan være bedre prognostiske markører end de

18F-FDG PET i HNC [26]. På en

62Cu-ATSM PET intensitet grundlag, HNC patienter med den højere tumor ophobning af

62Cu-ATSM havde betydeligt dårligere prognoser end dem med lav-uptake tumorer. I modsætning hertil blev der ikke signifikant forskel observeret i prognoser mellem HNC patientgrupper viser højere og lavere

18F-FDG optræk.

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge den prædiktive ydeevne

62Cu- ATSM og

18F-FDG PET-afledte parametre af læsion billede intensitet og volumen i HNC. Så vidt vi ved, har ingen undersøgelse endnu defineret

62Cu-ATSM PET som over-reduktion billeddannelse i tumorer eller vurderet værdien af ​​volumetriske PET parametre med

62Cu-ATSM afspejler en reduktiv tumor byrde for prognostiske forudsigelser.

Materialer og metoder

patienter

Tredive ubehandlede patienter (24 mænd, 6 kvinder; 68,3 ± 12,4 år) med biopsi-verificeret stadie II-IV HNC på University of Fukui Hospital mellem april 2007 og oktober 2012, indskrevet i denne prospektive undersøgelse (tabel 1). De primære tumor steder var mundhulen (

n

= 9), paranasalis sinus (

n

= 5), oropharynx (

n

= 5), hypopharynx (

n

= 2), larynx (

n

= 3), spytkirtel (

n

= 5), og andre (

n

= 1) . Histologier var 24 planocellulært karcinom og 6 adenocarcinomer. Alle patienter gennemgik CT og magnetisk resonans imaging scanninger for at få lokale oplysninger samt hele kroppen

18F-FDG PET /CT-scanninger for iscenesættelse. Hver patient gennemgik

62Cu-ATSM PET inden for en uge af

18F-FDG PET /CT-scanning. Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité ved University of Fukui, Faculty of Medical Sciences. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle enkelte deltagere inkluderet i undersøgelsen. I denne prospektive undersøgelse, vi øget antallet af patienter fra at i vores tidligere undersøgelse med HNC og også udvidet opfølgningsperioder [26].

Udarbejdelse af

62Cu-ATSM

62Cu glycin (ikke-carrier tilføjet

62Cu) opløsning blev opnået fra en

62Zn /

62Cu generator systemet hver time [27, 28].

62Cu-ATSM blev fremstillet med en simpel blanding af

62Cu-opløsning (5 ml) og 0,2 ml ATSM-opløsning (0,5 mM i dimethylsulfoxid) i en steriliseret hætteglas [15]. Den radiokemiske renhed af

62Cu-ATSM blev bekræftet med højtydende væskekromatografi (HPLC) ved anvendelse af autentisk umærket Cu-ATSM forud for den første injektion gives til patienter.

PET Procedure

PET procedurer blev beskrevet i detaljer i vores tidligere undersøgelse [26]. Kort fortalt blev en hel-krop PET-scanner (Advance, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI), der anvendes til

62Cu-ATSM PET undersøgelser og en 20-minutters dynamisk PET billede erhvervelse, herunder kendte primær tumor sites, blev udført efter en intravenøs injektion af 600 til 800 MBq (ca. 16-22 mCi) af

62Cu-ATSM i løbet af 30 sekunder. De dynamiske frames var 10 sekunder × 12 frames, 60 sekunder × 8 rammer og derefter 5 minutter × 2 frames.

18F-FDG PET-billeder blev erhvervet i den statiske tilstand med en hele kroppen PET /CT-scanner (Discovery LS, General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) cirka 50 minutter efter administration af 185 MBq (5 mCi) af

18F-FDG. Alle patienter fastet i mindst 4 timer før

18F-FDG PET-studie.

PET billeder af

62Cu-ATSM og

18F-FDG blev rekonstrueret ved hjælp af den iterative genopbygning metoden med 14 delmængder og 2 gentagelser med en rumlig opløsning på 6-mm fuld bredde ved halv maksimum. De rekonstruerede billeder blev omdannet til semikvantitative billeder parametriserede i enheder af SUV.

Billedanalyse

tid-aktivitet kurver af

62Cu-ATSM PET fremstillet af dynamiske data viste, at alle tumorer havde stabil radiotracer opretholder 8-10 minutter efter injektion og i den senere fase efter sporstof injektion [26-28]. Således en gennemsnitlig billede af de sidste 10 minutter ramme, som blev anset for passende scanning timing for sporstoffet fastholdelse fase fra tid-aktivitet kurver (TAC’er), blev anvendt til at vurdere tumor redox status.

62Cu-ATSM og

18F-FDG PET-billeder blev co-registreret på grundlag af deres respektive CT-billeder fra PET /CT ved hjælp af automatisk registrering software (AW VS4, GE Medical Systems, Milwaukee, WI). Mængder af interesse (vois), er opstillet på den primære tumor og bilaterale sternocleidomastoideus muskler. Med hensyn til intensitet-baserede parametre, blev den samlede tumor optagelse af

62Cu-ATSM vurderet semikvantitativt på sen-fase-billeder ved at bestemme den maksimale SUV (SUV

ATSM) og tumor-til-muskel koncentration aktivitet ratio (TMR

ATSM) ved hjælp af tumor SUV

ATSM og muskel SUV’er. Den maksimale SUV (SUV

FDG) og tumor-til-muskel koncentration aktivitet ratio (TMR

FDG) blev bestemt på samme måde for

18F-FDG PET.

Tumor konturer var afgrænset til at omfatte voxels præsentere SUV værdier større end 40%, 50%, 60% og 70% SUV

ATSM for

62Cu-ATSM PET for at bestemme optimale% tærskler for yderligere analyser og 40% SUV

FDG for

18F-FDG PET. Tærsklen på 40% SUV

FDG for

18F-FDG PET var baseret på en tidligere undersøgelse [29]. Tumorvolumener blev defineret som reduktiv-tumor-volumen (RTV) for

62Cu-ATSM og MTV for

18F-FDG. Total-læsion-reduktion (TLR) blev beregnet som produktet af gennemsnitlig SUV og RTV til

62Cu-ATSM, og TLG blev beregnet som produktet af den gennemsnitlige SUV og MTV til

18F-FDG.

Statistisk analyse

i et forsøg på at afgøre, om svulsten optagelse og volumen af ​​

62Cu-ATSM eller

18F-FDG var prædiktive for behandlingsresultater, blev udført en korrelationsanalyse mellem resultaterne PET og de kliniske opfølgninger. Den læge, der vurderede patienter til sygdomsprogression og overlevelse blev blindet til resultaterne af

62Cu-ATSM og

18F-FDG PET-undersøgelser.

En modtager-operativsystem-karakteristik (ROC) analyse udføres for at bestemme de tærskler% for volumen-baserede redox parametre (RTV og TLR), der viser den bedste forudsigende resultater baseret på arealet under kurverne (AUC) og optimale afskæringsværdier for hver PET-indeks for at identificere patienter med eller uden hændelser (sygdomsprogression og samlet dødsfald) på tidspunktet for den sidste opfølgning efter behandlingen. Betydningen af ​​forskelle mellem AUC blev testet under anvendelse af parvise sammenligning af DeLong et al. [30]. En ROC analyse og sammenligning af AUC’er blev udført ved anvendelse MedCalc

R (version 13.3.0.0; MedCalc Software bvba). Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at vurdere forholdet mellem de enkelte PET parameter og progressionsfri overlevelse (PFS) og forårsage-specifikke overlevelse (CSS) satser. Den ækvivalente overlevelseskurver blev testet med Log-rank (Mantel-Cox) statistikker ved hjælp af GraphPad Prism

R (version 6.01; GraphPad Software, Inc.). En sandsynlighed på mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant.

Resultater

Patient Kendetegn

Kendetegnene for alle 30 patienter er opsummeret i Tabel 1. Fjorten patienter modtog chemoradiation terapi (CRT ) og gennemgik kirurgiske operationer (SOS), tolv modtog CRT, en fik stråling og gennemgik SO, og tre gennemgik SO. Patienterne blev klinisk fulgt i perioder på mellem 4 og 36 måneder (gennemsnit ± SD = 19,2 ± 12,4 måneder). På det sidste opfølgning, 16 patienter var i live i perioder på mellem 7 og 36 måneder (gennemsnit ± SD = 27,6 ± 10,3 måneder): 13 med god kontrol (komplet respons) og 3 med gentagelse. Tolv patienter døde af lokalt recidiv eller metastase af den primære cancer og 2 døde af andre sygdomme. De gennemsnitlige perioder af PFS og CSS var 16,4 ± 13,4 måneder og 19,2 ± 12,4 måneder.

Survival Prediction

Blandt tærsklerne på 40%, 50%, 60% og 70% SUV

ATSM for volumen-baserede redox indeks (RTV og TLR), ROC-analyser viste, at AUC for RTV

40%, RTV

50%, RTV

60%, og RTV

70% var 0,56, 0,55, 0,56, og 0,64 til forudsigelse sygdomsprogression og 0,58, 0,57, 0,58, og 0,68 for cancer død, henholdsvis. Tilsvarende AUC for TLR

40%, TLR

50%, TLR

60%, og TLR

70% var 0,61, 0,62, 0,60, og 0,65 til forudsigelse sygdomsprogression og 0,55, 0,56 , 0,57 og 0,64 for cancer død, henholdsvis. Selvom der ikke blev observeret nogen signifikant forskel blandt AUC, valgte vi en tærskel på 70% SUV

ATSM som den optimale parameter tærskelværdien for at forudsige sygdomsprogression og kræft død, fordi det gav de største AUC.

I alt 30 patienter, SUV

ATSM (middelværdi ± SD) var 4,1 ± 1,9 (g /ml), SUV

FDG var 10,8 ± 5,2 (g /ml), TMR

ATSM var 4,0 ± 1,8, TMR

FDG var 9,2 ± 4,7, RTV var 4,1 ± 3,8 (ml), MTV var 16,8 ± 15,7 (ml), TLR var 13,2 ± 11,8 (g), og TLG var 130,5 ± 181,5 (g).

optimale afskæringsværdier fastsat af ROC-analyse for hver PET-indekset at opdele patienter med eller uden hændelser var som følger: SUV

ATSM = 3,6, SUV

FDG = 7,9, TMR

ATSM = 3,2, TMR

FDG = 5,6, RTV = 2,9, MTV = 8,1, TLR = 14,0, og TLG = 36,5. Når afskæringsværdier for TMR

ATSM og TLR blev indstillet som beskrevet ovenfor for

62Cu-ATSM PET, patienter med højere TMR

ATSM havde betydeligt værre PFS (

s

= 0,03 ), mens dem med større TLR havde betydeligt værre PFS og CSS (

s

= 0,02 og

s

= 0,02, henholdsvis) (fig 3A, 4A og 4B). Kun MTV i

18F-FDG PET forudsagde forskelle i polyesterfibre og CSS (

s

= 0,03 og

s

= 0,03, henholdsvis) (fig 5A og 5B). SUV

ATSM, SUV

FDG, TMR

FDG (Fig 3B), RTV, og TLG viste ikke signifikante forskelle i PFS eller CSS mellem de to grupper.

To grupper af høj (stiplede linjer) og lave (fuldt optrukne linier) sporstof ophobning blev bestemt ved hver cut-off værdien af ​​de tumor-til-muskel-forhold (TMR

ATSM og TMR

FDG). TMR

ATSM, en af ​​intensiteten-baserede redox parametre, viste en signifikant forskel i PFS mellem to grupper (

s

= 0,03), hvorimod TMR

FDG, en af ​​intensiteten-baserede metabolisk parametre, ikke (

s

= 0,15). Den treårige PFS sats var 74% for patienter med lavere ophobning tumorer (TMR

ATSM ≤ 3.2) og 29% for dem med over-reducerende tumorer (TMR

ATSM 3.2)

To grupper med akkumulering af store ( 14,0, stiplede linjer) og små (≤ 14,0, ubrudte linjer) mængder af

62Cu-ATSM blev bestemt ved total-læsion-reduktion (TLR), en af den volumenbaserede redox parametre. De to grupper viste signifikante forskelle i PFS (

s

= 0,02) og CSS (

s

= 0,02). Tre-årige PFS og CSS satser var 61% og 67% for patienter med en mindre reduktiv tumor byrde (TLR ≤ 14,0), og 14% og 20% ​​for dem med en større reduktiv tumor byrde (TLR 14,0), hhv.

To grupper med akkumulering af store ( 8,1, stiplede linjer) og små (≤ 8,1, ubrudte linjer) mængder

18F-FDG blev bestemt ved metabolisk-tumor-volumen ( MTV), en af ​​de volumenbaserede metaboliske parametre. De to grupper viste signifikante forskelle i PFS (

s

= 0,03) og CSS (

s

= 0,03). Tre-årige PFS og CSS satser var 70% og 73% for patienter med et mindre metabolisk volumen (MTV ≤ 8,1), og 30% og 37% for dem med en større metabolisk volumen (MTV 8,1)., Henholdsvis

Repræsentative Cases

fig 6 viser en 62-årig mand med tungen kræft (SUV

ATSM = 4,6, SUV

FDG = 10,1). Brug tærskler på 70% SUV

ATSM og 40% SUV

FDG at afgrænse tumor konturer, volumen-baserede redox og metaboliske parametre blev beregnet som følger: RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12,8, og TLG = 115,9. Han er stadig i live, uden tilbagefald eller metastaser efter behandles (CRT + SO). Volumen-baserede redox parameter, TLR, hvilket var mindre end cut-off værdi, korrekt forudsagde hans udfald. På den anden side, volumenbaserede metaboliske indeks var større end hver cut-off værdi.

Tumor konturer blev afgrænset til at omfatte voxels præsentere SUV værdier større end 70% SUV

ATSM på 4,6 til

62Cu-ATSM PET og 40% SUV

FDG på 10,1 for

18F-FDG PET. Volume-baserede parametre blev beregnet som følger; RTV = 3,6, MTV = 19,3, TLR = 12,8, og TLG = 115,9. Han er stadig i live, uden tilbagefald eller metastaser efter behandles (CRT + SO). Volumen-baserede redox parameter, TLR, hvilket var mindre end cut-off værdi på 14,0, korrekt forudsagde hans udfald. På den anden side, volumenbaserede metaboliske indeks var større end hver cut-off værdi.

Fig 7 viser en 64-årig mand med højre parotideale kræft (SUV

ATSM = 6,9 , SUV

FDG = 8,8). Brug tærskler på 70% SUV

ATSM og 40% SUV

FDG at afgrænse tumor konturer, volumen-baserede redox og metaboliske parametre beregnet som følger: RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, og TLG = 30,0. Han udviklede iliaca knoglemetastaser 15 måneder efter at være blevet behandlet (CRT + SO). Den volumenbaserede redox parametre, RTV og TLR, som var større end de enkelte cut-off værdi, korrekt forudsagde hans udfald. På den anden side, volumenbaserede metaboliske indeks var mindre end hver cut-off værdi.

Tumor konturer blev afgrænset til at omfatte voxels præsentere SUV værdier større end 70% SUV

ATSM på 6,9 til

62Cu-ATSM PET og 40% SUV

FDG på 8,8 til

18F-FDG PET. Volume-baserede parametre blev beregnet som følger; RTV = 5,9, MTV = 6,3, TLR = 32,0, og TLG = 30,0. Han udviklede iliaca knoglemetastaser 15 måneder efter at være blevet behandlet (CRT + SO). Den volumenbaserede redox parametre, RTV og TLR, som var større end de enkelte afskæringsværdi (RTV: 2,9 og TLR: 14,0 henholdsvis), korrekt forudsagde hans udfald. På den anden side, volumenbaserede metaboliske indeks var mindre end hver cut-off værdi.

Diskussion

Høj tumor optræk af

62Cu-ATSM (TLR) samt som en høj intensitet (TMR

ATSM) forudsagde dårlige prognoser i HNC patienter, som bestemt af PFS og CSS. Disse resultater viser vigtigheden af ​​at detektere tumoren over-reduktive stater, nemlig en reduktiv intensitet og reduktiv tumor byrde for den biologiske karakterisering af tumorer og overlevelse forudsigelse.

62Cu-ATSM PET billeddannelse af en over-reduktiv stat har potentiale som en markør for oxidativt stress fremkaldt af overdreven produktion af ROS i cancerceller; Det kan give oplysninger om graden og mængden af ​​ROS i tumorer, der driver kræft celle motilitet, invasion, tumor progression, og behandling modstand. Vi har tidligere demonstreret, at Cu-ATSM akkumuleret i områder med stor cancerceller, der udtrykker CD133, som er en ofte anvendt markør for cancer stamceller eller cancer stamcellelignende celler [31], og et forhold er siden blevet foreslået at eksistere mellem disse celler og dårligere patientresultater. Med hensyn til metaboliske PET parametre med

18F-FDG i nærværende undersøgelse, den intelligente ydeevne MTV for HNC patientresultater var god, hvorimod intensitet-baserede metaboliske parametre (SUV

FDG og TMR

FDG) havde en dårlig prædiktiv værdi. Oplysninger, der tilvejebringes på oxidativt stress i tumorer ved

62Cu-ATSM PET kan give mere præcise forudsigelser af patientresultater end glukosemetabolismen ved

18F-FDG PET. Under alle omstændigheder kan da cykling hypoxi, redox, og glykolytisk aktivitet i tumorer interagerer på forskellige måder [1-3], dynamikken i tumorens mikromiljø har brug for at blive afsløret af fremtidige molekylær billeddannelse undersøgelser.

De over -reductive status er ikke den eneste determinant af Cu-ATSM retention i cancerceller, fordi intracellulær pH ​​og kobber metabolisme også kan påvirke retentionen af ​​sporstoffet [32, 33]. Men tidligere undersøgelser, herunder vores, viste, at optagelsen af ​​Cu-ATSM korreleret med dårlige patient prognoser i visse kræftformer, såsom HNC, livmoderhalskræft, og endetarmskræft [26, 34-36]. Tateishi et al. nylig rapporteret, at optagelsen af ​​

62Cu-ATSM var signifikant højere i glioblastom (WHO grad IV) end i lavere kvalitet gliomer [37, 38]. Den højere akkumulering af

62Cu-ATSM kan afspejle mere ROS produceres i tumorer samt en mere aggressiv tumor fænotype [4-10]. Cu-ATSM PET skildrer aggressive eller behandlingsresistente regioner i tumorer, og disse oplysninger kan potentielt anvendes til intensitet-moduleret strålebehandling (IMRT) planlægnings- og prognostiske forudsigelser for patienter med disse kræftformer [39, 40].

Desuden kan tumoren redox status afbildet af Cu-ATSM PET giver kriterier for redox-modulerende strategier i kræftpatienter [41-48]. I ikke-cancerceller, ROS spiller en væsentlig rolle som sekundære budbringere i den normale regulering af forskellige fysiologiske processer. I cancerceller under mitokondriel dysfunktion eller hypoxi, de også fungere som signalmolekyler at øge aggressivitet /motilitet /invasion og modstandsdygtighed over for behandlinger, hvilket fører til en dårligere prognose med en stigning i ROS-produktion. På den anden side kan letale koncentrationer af ROS udløse celledødsveje mod antioxidant kapacitet af cancerceller. Redox-modulerende strategier til at målrette disse biokemiske egenskaber af kræftceller vil repræsentere en mulig terapeutisk tilgang, der kan gøre det muligt terapeutisk selektivitet og overvinde modstand mod behandlinger. Figur 8 viser en hypotetisk sammenhæng mellem overskydende ROS produktionsniveau, kræft celle stater og behandlingsmuligheder. Da den overdrevne produktion af ROS inducerer apoptose i cancerceller eller progression af kræft vækst, er disse strategier er opdelt i to kategorier: for at øge eller reducere cellulære ROS-niveauer. Stigninger i intracellulær oxidativ stress har længe været anerkendt som en af ​​de virkningsmekanismer af cancer kemoterapi (CT) og RT. Tværfaglige terapi (kombinationen af ​​SO, RT, og CT) kan effektivt inducere dødelige skader i cancerceller, når det kombineres med lægemidler, som øger produktionen af ​​ROS [41, 42]. I modsætning hertil kan antioxidanter effektivt forhindre tumor progression, især i nogle former for kræftpatienter viser lave niveauer af overskydende ROS [43-46]. De kan også anvendes profylaktisk til patienter i remission for at forebygge tilbagefald eller sekundær cancer [47, 48].

Pilen angiver retningen af ​​niveauet af overskydende ROS fra normal til dødbringende rækkevidde. Den sorte deformerede quadrangle betegner overskydende ROS koncentrationer. SO: kirurgisk operation, RT: strålebehandling, CT: kemoterapi, CR:. Komplet respons

Da der ikke tidligere Cu-ATSM PET undersøgelser evalueret optimale segmentering metoder for afgrænsningen over-reduktive områder i tumorer, fire tærskler (40%, 50%, 60% og 70% SUV

ATSM) blev undersøgt af ROC-analyse i nærværende undersøgelse. Tærsklen på 70% SUV

ATSM blev valgt, fordi det gav de største AUC til at forudsige sygdomsprogression og kræft død. Der blev imidlertid ingen signifikant forskel observeres mellem AUC af de fire tærskler. Tærskler på 80% eller højere% SUV

ATSM, som kan mere præcist forudsige patientresultater, skal undersøges i fremtidige studier. Det er vigtigt at bemærke, at optimale tærskler skal indhentes særskilt i hvert sted, fordi definitionen lydstyrken ved hjælp% tærskler varierer med maksimal SUV selv, som kan variere mellem institutter ved hjælp af forskellige PET-scannere med forskellige krystaller, billedbehandling og genopbygning protokoller. Andre tærskling teknikker, der anvender absolutte værdier såsom SUV’er skal også evalueres i fremtiden. Desuden er det vigtigt at bemærke, at Cu-ATSM PET registrerer overskydende elektroner i nogle former for reduktionsmidler og ikke direkte afspejle graden og fordelingen af ​​ROS i cancervæv. Yderligere grundlæggende og kliniske valideringsundersøgelser er berettiget.

In vivo

kortlægning af tumor redox status er blevet intensivt undersøgt i de seneste år. MRI med redox-sensitive T1 afkortes eller paramagnetisk kemisk udveksling mætning overførsel (CEST) kontrastmidler anvendes til at vurdere tumor redoxtilstand og dets heterogenitet [11, 12]. Selvom denne MR teknik muliggør ikke-invasive observationer af dybe væv, er det stadig under udvikling anvendelse af dyremodeller og kræver en høj magnetisk felt MRI apparater såsom 7 tesla. I modsætning hertil

62Cu-ATSM produceres af en

62Zn /

62Cu generator med syntese kits, der tillader tumor redox PET-billeddannelse i mennesker, der skal udføres bekvemt på stedet. Integreret PET /MR-scannere vil gøre det muligt nøjagtig registrering og overlejret visning af over-reduktive områder i tumorer detekteret af Cu-ATSM PET og MR-signaler fra brint protoner (

1 H), herunder oplysninger om metabolitter af MR spektroskopi. Keshari et al. nylig udviklet hyperpolariserede [1-

13C] dehydroascorbate (

13C-DHA) som en MR probe til at undersøge redox ændringer i prostatacancer [49]. De sammenlignede hyperpolariserede

13C-DHA MR spektroskopiske signaler med

18F-FDG-optagelse separat opnået ved en lille animalsk PET /CT-scanner [50]. Integreret PET /MR-scanning vil give den præcise registrering af MR redox signaler og

18F-FDG optagelse i den nærmeste fremtid.

Der var flere begrænsninger for nærværende undersøgelse på grund af den lille patientpopulation og fravær af yderligere eksperimentel validering.