PLoS ONE: prognostiske værdi af overudtrykt p16INK4a i vulvacancer: en meta-analyse

Abstrakt

Målsætning

Denne undersøgelse havde til formål at undersøge den prognostiske værdi af overudtrykt p16

INK4a i vulvacancer. Selv tumor suppressor p16

INK4a har vist sig at være af prognostisk værdi i en lang række forskellige cancere og præcancerøse læsioner, er stadig uklart dens rolle i vulvacancer.

Metoder

Alle publikationer på engelsk på sammenhængen mellem p16

INK4a og klinisk-patologiske træk af vulvacancer blev ransaget fra Pubmed, Embase, og Web of Science, og dem i kinesisk sprog blev identificeret manuelt, og online fra China National Knowledge Infrastructure. strenge inklusions- og eksklusionskriterier blev fulgt. Odds ratio (OR) eller risiko forhold (RRS) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev samlet for at vurdere styrken af ​​foreningen. Offentliggørelse skævhed blev estimeret ved hjælp af tragt plots og Egger regression test.

Resultater

I alt 17 studier med 2309 patienter blev inkluderet. Den p16

INK4a overekspression viste sig at korrelere betydeligt med lavere International Federation of Gynækologi og obstetrik etape (I + II vs III + IV OR = 0.60,95% CI: 0,41-0,86,

P

= 0,006), negativ lymfeknude metastaser (negativ vs positiv, OR = 0.61,95% CI: 0,39 til 0,95,

P

= 0,029), patientens alder 55 (OR = 0.54,95% CI: 0,31 -0,96,

P

= 0,034), human papillomavirus-positive status (OR = 0.01,95% CI: 0,00-0,11,

P

0,001), og højere samlet overlevelse (RR = 0.53,95% CI = 0,35 til 0,80,

P

= 0,003).

Konklusion

p16

INK4a kan være forbundet med en højere overlevelse og angiver bedre prognose af vulvacancer

Henvisning:. Cao H, Wang S, Zhang Z, Lou J (2016) prognostiske værdi af overudtrykt p16

INK4a i vulvacancer: en meta-analyse. PLoS ONE 11 (3): e0152459. doi: 10,1371 /journal.pone.0152459

Redaktør: Magdalena Grce, Rudjer Boskovic Institute, KROATIEN

Modtaget: November 4, 2015; Accepteret: 15. marts 2016 Udgivet: Marts 31, 2016

Copyright: © 2016 Cao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Data fra de inkluderede studier, hvis forfattere kan kontaktes på doi: 10,1006 /gyno.1997.4914, doi: 10,1097 /pas.0000000000000454, doi: 10,1002 /ijc.25629, doi: 10,1016 /j.ygyno.2004.07.026, doi: 10,1007 /s13277-013-0955-0, doi: Paor.2006.12.3.0153, doi: 10,1097 /01.pai.0000213118.81343.32, Int J Gynecol Pathol. 2006 Jan; 25 (1): 22-9. fra Pubmed, Web of Science og Embase, kinesiske artikler fra Sichuan Medical Journal (05): 405-406, mødres og børns sundhed Care Kina (22):. 3168-3170, Speciale: Qingdao Universitet. hin J Clin Oncol Rehabil (01):. 6-8, Speciale: Kina Medical University. fra CNKI database

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

vulvacancer er den fjerde mest almindelige malignitet i kvindelige kønsorganer, der tegner sig for 5% af alle gynækologiske kræftformer [1] .Med et skøn over over 5000 nye tilfælde og over 1000 dødsfald i USA hvert år, den forekomst af vulvacancer holder på stigende, især hos unge kvinder [1,2] .Den hyppigste histologisk type vulvacancer er pladecellecarcinom (SCC), som repræsenterer 80% -90% af tilfældene og kan opdeles i to grupper baseret på, om de er relateret til humant papillomvirus (HPV) infektion [3,4]. Den ene er den HPV-associerede type, herunder vortelignende eller basaloid SCC, og den anden er den HPV-uafhængige keratiniserende SCC [5,6] .Radical kirurgi er den vigtigste behandlingsmodalitet for vulvacancer, undertiden sammen med prækirurgisk eller postsurgical strålebehandling eller kemoterapi afhængigt af tumorstørrelsen og invasion, men forårsager ofte overbehandling i tilfælde tidligt stadie, når patienter foreliggende nonmetastasis af lymfekirtel [7]. Af denne grund er der behov for tumor biologiske markører kan forudsige klinisk adfærd og metastatiske potentiale vulvacancer.

p16

INK4a protein er et cyclin-afhængig kinase inhibitor, der kan virke på cyclinafhængige kinaser (CDK’er ) og således inaktivere cellecyklussen [8] .Den tab af p16INK4a ekspression synes at være en tidlig begivenhed i carcinogenese. I løbet af de seneste årtier, den prognostiske værdi af p16

INK4a protein er blevet evalueret i en lang række forskellige kræftformer [9-14] på følgende punkter disse, studiet af Hellman et al [15] konkluderede, at p16

INK4a udtryk kan anvendes som en markør for HPV positivitet i vaginal carcinom, som deler en meget lignende ætiologi med vulvacancer. Men dens rolle og ætiologiske virkningen af ​​dens kombination med HPV-status i vulvacancer forblive en eller anden måde uklar. Tringler og Dong rapporteret en signifikant sammenhæng mellem p16

INK4a og længere overlevelse vulva kræftpatienter, mens Trietsch benægtede sin uafhængige prognostiske rolle [16-18] .I denne forbindelse den nuværende undersøgelse udført en meta-analyse for at udforske den prognostiske værdien af ​​den overudtrykte p16INK4a i vulvacancer.

Metoder

Søg strategi

for at identificere alle artikler, der undersøgte sammenslutningen af ​​p16

INK4a udtryk og vulvacancer, en litteratursøgning af PubMed database, Embase, Web of Science, og China National Viden Infrastructure blev gennemført i perioden fra januar 1991 til august 2015. Alle relevante artikler blev hentet ved hjælp af følgende søgetermer: “p16 eller p16

INK4a” og “vulva neoplasma eller vulva neoplasmer “. Henvisninger til de hentede publikationer blev også screenet for andre relevante undersøgelser. For flere publikationer fra samme population, blev kun de største skala undersøgelse omfattede. Undersøgelse valg blev opnået ved to efterforskere uafhængigt i henhold til inklusionskriterierne og eksklusionskriterier, ved screening titlen, abstrakt, og fuld-tekst. Enhver tvist blev løst ved diskussion. Sproget for offentliggørelse var begrænset til engelsk og kinesisk. Kun forskningsartikler blev inkluderet. Hvis en artikel rapporterede resultater, herunder forskellige undersøgelser, blev hver undersøgelse behandles som en særskilt sammenligning i denne metaanalyse.

Inklusionskriterier

kriterier Følgende inklusionskriterier blev fulgt i udvælgelsen undersøgelser for den aktuelle meta-analyse: Undersøgelser, hvor diagnosen vulvacancer blev bevist ved histopatologiske metoder; studier af p16

INK4a udtryk, der var baseret på vulvacancer væv (efter enten kirurgisk excision eller biopsi sampling), prøver undersøgt ved immunhistokemi; og alle undersøgelser af sammenhængen af ​​p16

INK4a udtryk med klinisk-patologiske markører eller med HPV status og sammenslutningen af ​​p16

INK4a overekspression på samlet overlevelse (OS) eller sygdomsfri overlevelse (DFS) eller fornyet vulva kræftpatienter. For optagelse i analysen, blev ingen begrænsning indstillet på det mindste antal patienter i hver undersøgelse. I tilfælde af flere artikler af samme gruppe baseret på tilsvarende patienter og brug af samme metoder til påvisning, kun den største eller den seneste artikel blev inkluderet.

Eksklusionskriterier

De udelukkelseskriterier blev defineret som følger:. undersøgelser baseret på serum eller andre former for prøven, og undersøgelser med anvendelse af andre end immunhistokemi metoder til at undersøge prøver

Dataudtræk

Tre efterforskere (Hanyu Cao, Si Wang, og Zhenyu Zhang) udvindes uafhængigt alle artikler opfylder kriterierne de førnævnte inklusion. Enhver uoverensstemmelse blev løst ved diskussion indtil der var indgået en aftale mellem efterforskerne. Følgende oplysninger blev indsamlet fra hver publikation: den første forfatters navn, udgivelsesår, patientens land, tumor stadie, teknik, procentdel af p16

INK4a-positive celler, antal patienter, cutoff værdien af ​​overekspression af p16

INK4a i cases og kontroller.

Statistisk analyse

Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev samlet for at evaluere sammenhængen mellem p16

INK4a udtryk og kliniske eller histopatologiske træk af vulvacancer herunder histologiske kvalitet, International Federation of Gynækologi og obstetrik (FIGO) fase, lymfeknude metastaser, alder, og HPV-status. Risiko ratio (RRS) og 95% CIs blev syntetiseret for at bestemme sammenhængen mellem p16

INK4a udtryk og 5-års OS. Heterogenitet blev undersøgt med

jeg

2 statistik tolket som andelen af ​​den samlede variation bidraget med mellem-studie variationer. Heterogenitet blev undersøgt af Cochran s chi-square Q test med et signifikansniveau på

P Salg 0,10 og

I

2 50% .I dette tilfælde, tilfældige effekter model blev anvendt til at estimere de poolede yderste periferi [19] .Ellers, de samlede yderste periferi blev anslået af faste effekter model. RRs blev samlet for at evaluere sammenslutning af p16

INK4a udtryk og overlevelse resultatet data. Den Engauge Digitizer Version 4.1 software (gratis software downloades fra https://sourceforge.net) blev anvendt, når overlevelsesdata ikke kunne ekstraheres direkte i henhold til tidligere undersøgelser [20]. Begg s funnel plots og Egger s lineære regression test blev udført for at undersøge publikationsbias [21]. Alle statistiske tests blev udført med stata 12,0 software (Stata Corp, TX, USA).

Resultater Salg

Study inklusion og karakteristika Salg

Som vist i figur 1, i alt af 17 støtteberettigede studier omfatter 2309 patienter fra forskellige lande blev inkluderet i denne metaanalyse, med antallet af patienter, der spænder 4-1287 pr undersøgelse [16-17,22-36] på følgende punkter dem, otte studier beskæftiget sig med FIGO stadium , og seks undersøgelser præsenterede data om lymfeknude metastaser. Tre studier præsenterede data klassificeres efter patienternes alder (55 år), og syv studier rapporteret histologisk klasse. Desuden rapporteres fire studier sammenhængen mellem p16

INK4a og HPV-status, mens kun én undersøgelse [34] omfattede data DFS og OS vedrørende HPV-status. Desuden kun tre undersøgelser, tilstrækkelige data om OS relateret til p16

INK4a udtryk. Alle af dem brugte immunhistokemi metoden med forskellige afskæringsværdier. De vigtigste karakteristika ved disse undersøgelser er opsummeret i tabel 1.

Korrelation af p16

INK4a udtryk med klinisk-patologiske parametre

Som vist i figur 2, overekspression af p16

INK4a var signifikant associeret med lavere FIGO stadium i-II (OR = 0.60,95% CI: 0,41-0,86,

P

= 0,006, fast effekt, fig 2A), ingen lymfeknude metastaser (OR = 0.61,95% CI: 0,39 til 0,95,

P

= 0,029, fast effekt, fig 2B), patientens alder 55 (OR = 0.54,95% CI: 0,31-0,96,

P

= 0,034, fast effekt, fig 2C), og HPV-positive status (OR = 0.01,95% CI: 0,00-0,11,

P

0,001, tilfældig effekt, fig 2D) .Men overekspression af p16

INK4a var ikke korreleret med den histologiske bedømmelse (OR = 0.99,95% CI: 0,71-1,39,

P

= 0,953, fast effekt, fig 2E).

Skov plot for sammenhængen mellem p16INK4a udtryk og klinisk-patologiske markører (A) FIGO fase. (B) LN metastaser. (C) Patientens alder. (D) HPV-status. (E) Histologisk klasse. FIGO, International Federation of Gynækologi og obstetrik; LN, lymfekirtel; HPV, humant papillomvirus.

Korrelation af p16

INK4a udtryk med OS

Fem års OS satser blev udvundet fra tre undersøgelser og blev samlet i denne meta-analyse ved hjælp af metode nævnt tidligere. Den overekspression af p16

INK4a var signifikant korreleret med en højere OS (RR = 0.53,95% CI = 0.35,0.80,

P

= 0,003, fast effekt, fig 3) uden heterogenitet (

jeg

2 = 0,0%,

P

= 0,636).

Offentliggørelse Bias

Begg s funnel plots og Egger test blev brugt til vurdere, om eksisterede publikationsbias i 5-årige OS studier. Ingen indlysende tegn på asymmetri blev fundet i tragten plot af OS (

P

= 0,217, Fig 4).

Diskussion

P16

INK4a, som et medlem af INK4a familien, er kendt for at inaktivere cellecyklusprogression og differentiering ved at interferere med cyclin D-CDK4 /6 montage og dermed blokere G1 til S overgang [37] .Den funktionelt tab af INK4a familie er blevet fundet i variabel humane cancere. Nogle tidligere undersøgelser har givet beviser indikerer, at p16

INK4a er en potentiel tumor suppressor hvis overekspression kan hæmme unormal cellevækst, mens nedregulering kan føre til tumorigenese [38]. Selvom p16

INK4a har vist sig at være af prognostisk værdi i en lang række forskellige cancere og præcancerøse læsioner såsom gastrointestinal stromal tumor, ikke-lille lungecancer, osteosarkom, livmoderhalskræft, og cervikal intraepithelial neoplasi, bevis for korrelation med vulva kræft mangler [12-13,39-41].

vulvacancer er ualmindeligt, men repræsenterer en bestemt gruppe i karcinom lavere kønsorganerne i kvinde. Da behandling for vulvacancer tendens til at være mere konservative og individualiseret i det seneste årti, synes bekendtskab med de prognostiske faktorer mere afgørende og er af stor værdi for tidlig diagnose, men er stadig en udfordring på grund af sparsomme beviser i forhold til andre gynækologiske maligniteter [ ,,,0],42] .Det blev konstateret, at FIGO stadium lymfeknudemetastase, og histologisk klasse er de vigtigste prognostiske faktorer i vulvacancer [43-45]. Patientens alder er også et fremherskende og uafhængig faktor i overlevelsen af ​​vulvacancer [46] 5-årig periode. Denne undersøgelse er måske den første meta-analyse, der evaluerede den prognostiske værdi af p16

INK4a i vulvacancer.

Den nuværende meta-analyse anvender fælles yderste periferi viste, at p16

INK4a overekspression korrelerer signifikant med lavere FIGO stadium, negativ lymfeknudemetastase, og yngre alder, i overensstemmelse med dets velkendte funktion af undertrykke tumorinvasion [47-49] .Den poolet RR på OS afslører, at p16

INK4a overekspression indikerer en bedre prognose for patienter diagnosticeret med vulvacancer. Resultaterne indikerer, at p16

INK4a kan være en potentiel biomarkør til diagnosticering og prognose af vulvacancer. Selvom beviser forbedret overlevelse af HPV-induceret og p16-positive carcinom forbundet med hoved- og halscancer [50], ikke detaljerede undersøgelser findes præsentere overlevelse data, herunder både HPV status og p16

INK4a.A meget få undersøgelser præsenteret gentagelse sats relateret til p16 om vulva pladecellecarcinom (VSCC) efter gentagne søgninger i flere gange, hvilket kan skyldes den lave hyppighed af VSCC. Blandt de inkluderede studier, HPV-positive uafhængig hastighed p16

INK4a ligger mellem 0% og 41% [23,25,27,34], hvilket er i overensstemmelse med det faktum, at vulvacancer præsenteres en overordnet HPV-infektion på kun 30% -40% [51-52] .Moreover analysen resultatet viser, at p16

INK4a overekspression korrelerer signifikant med HPV-positive status, der kraftigt støtter ætiologiske rolle af HPV-infektion i udviklingen af ​​vulvacancer. E7 og E6 oncoproteiner kodet af HPV kan integreres i værtsgenomet, binding til tumorsuppressorproteiner pRB og p53 henholdsvis og fører til deres deregulering, hvilket resulterer i overekspression af p16

INK4a som middel til genetisk ustabilitet kontrol [53] .Alle disse rimelighed kan føre til spekulationer om, at p16INK4a kun er forbundet med HPV-induceret vulva carcinom.

Men denne undersøgelse har nogle begrænsninger, der bør tages i betragtning,. Først denne undersøgelse omfattede en lille stikprøve. I alt 817 patienter kan ikke være i stand til at levere statistisk dokumentation overbevisende nok til at bevise rolle p16

INK4a i vulvacancer prognose. Desuden har undersøgelser vedrørende overlevelsesraten for vulvacancer er endnu mindre. Andet den valgt arbitrært cutoff værdi af positiv p16

INK4a ekspression varierer i forskellige undersøgelser. Dette kan skyldes mangel på en standardiseret immunfarvning tidspunkt besluttede ved en kombination af intensitet og de variable metodologiske faktorer i immunhistokemi såsom opbevaringstid, fiksering metode, og forskellige antistoffer [54], hvilket kan resultere i en unøjagtig resultat. Alle undersøgelser blev evalueret baseret på en gennemgang af hele histologisk snit, mens nogle erklærede evalueringen af ​​Immunofarvningen resultater ved en eller to patologer på samme tid i henhold til tidligere erfaringer og etablerede kriterier i vulva neoplasi eller for livmoderhalsen [55,56 ], som sikrer deres pålidelighed. Tredje, behandlingsmetoder for hver patient afveg i et vist omfang for deres mange typer af kliniske og histologiske træk, som ikke bør ignoreres. Af disse grunde er der behov for yderligere forskning med en større stikprøve og flere beviser for at bekræfte resultaterne af denne undersøgelse.

Som konklusion på trods af de begrænsninger, resultaterne af det nuværende meta-analyse antydede, at p16

INK4a overekspression var forbundet med en positiv prognose hos patienter med vulvacancer. Vurderingen af ​​p16

INK4a udtryk er i stand til at levere en bedre prognostisk information for patienter med vulvacancer.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0152459.s001

(DOC)

Tak

Alle forfatterne var direkte involveret i hele processen, derfor er det beskrives, at alle forfatterne bidraget lige mod forskning. Tak til redaktionen og anonyme anmeldere. Den software, der anvendes i analysen: Stata 12.0 software (Stata Corp, College Station, TX)