PLoS ONE: Risiko for kræft i patienter med Jernmangel: En landsdækkende populationsbaserede Study

Abstrakt

Målsætning

Denne undersøgelse evaluerede risikoen for kræft blandt patienter med jernmangelanæmi ( IDA) ved hjælp af en landsdækkende populationsbaseret datasæt.

Metode

Patienter nydiagnosticerede med IDA og uden forgængeren kræft mellem 2000 og 2010 blev rekrutteret fra Taiwan National Health Insurance Forskningsdatabase. De standardiserede incidens ratio (SIRS) af kræftformer blandt patienter med IDA blev beregnet

Resultater

Patienter med IDA udviste en øget samlet kræftrisiko (SIR: 2.15).. Undergruppe analyse viste, at patienter af begge køn og i alle aldersgrupper havde en øget SIR. Efter vi udelukkede patienter diagnosticeret med kræft inden for de første og de første 5 år af IDA diagnose, forblev de SIR signifikant forhøjet ved 1,43 og 1,30, henholdsvis. Desuden risikoen for pancreas (SIR: 2,31), nyre (SIR: 2.23), lever (SIR: 1,94), og blære kræftformer (SIR: 1,74) forblev steget betydeligt efter udelukkelse af patienter diagnosticeret med kræft inden for 5 år efter IDA diagnose.

Konklusion

Den samlede kræftrisiko var signifikant forhøjet hos patienter med IDA. Efter vi udelukkede patienter diagnosticeret med IDA og kræft inden for 1 og 5 år, de SIR forblev signifikant forhøjet sammenlignet med den almindelige befolkning. Den øgede risiko for cancer var ikke begrænset til gastrointestinal cancer, når SIR af pancreas, nyre, lever, og blære kræft steg betydeligt efter udelukkelse af patienter diagnosticeret med IDA og kræft inden for de første 5 år. Dette fund kan være forårsaget af immunaktiviteter ændret af IDA. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at bestemme sammenhængen mellem IDA og kræftrisiko

Henvisning:. Hung N, Shen C-C, Hu Y-W, Hu L-Y, Yeh C-M, Teng C-J, et al. (2015) risiko for kræft i patienter med Jernmangel: En landsdækkende Population-Based Study. PLoS ONE 10 (3): e0119647. doi: 10,1371 /journal.pone.0119647

Academic Redaktør: James F. Collins, University of Florida, USA

Modtaget: 13 juli, 2014 Accepteret: 2 februar 2015; Udgivet: 17 Marts 2015

Copyright: © 2015 Hung et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Data for vores undersøgelse var Longitudinal Health Insurance Database 2000 (LHID 2000), som er et datasæt for National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD). Den NHIRD ledes og offentligt udgivet af National Health Research Institutes (NHRI) kun til forskning. Selvom fortrolighed vedligeholdes i overensstemmelse med de data, forskrifter NHRI, er godkendelse fra lokale etiske udvalg stadig behov for at få adgang til databasen. Detaljerede oplysninger om anmodningen data findes på NHRI hjemmeside (https://nhird.nhri.org.tw). Spørgsmål vedrørende adgang til data ansøgningen skal rettes til [email protected]~~V

Finansiering:. Forfatteren (er) modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

Konkurrerende interesser:. Det forfattere har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Anæmi er den mest almindelige mikronæringsstoffer mangel, der påvirker 24,8% af den almindelige befolkning, med en anslået 1,62 milliarder mennesker ramt [1, 2] . Anæmi er en afgørende indikator for kræftrisiko [3], og jernmangelanæmi (IDA) er den mest væsentlig bidragyder, der tegner sig for 50% af alle årsager til anæmi [2].

Talrige epidemiologiske og eksperimentelle undersøgelser har vist, at jern spiller en væsentlig rolle i udviklingen af ​​kræft; imidlertid, om jernmangel (ID) eller overbelastning medfører carcinogenese forbliver kontroversiel [4-7]. Undersøgelser fra Japan, USA og Finland har tilknyttet ID med en øget risiko for at udvikle esophageal [6, 7], gastriske [8-10] og tyktarmskræft [11-17]. Animal modeller understøtter, at ID accelererer den tidlige udvikling af orale og levertumorer [18, 19] og øger forekomsten af ​​colon og duodenaltumorer [20]. Ved at detektere ændret jern metabolisme i cancerceller, en undersøgelse konkluderede, at jern bidrager til alle aspekter af tumorvækst, herunder tumor initiering, mikromiljø, og metastase [21].

Ikke desto mindre har alle relevante undersøgelser fokuseret på årsagssammenhængen mellem ID og kræftforekomst, uden at der tegner sig for anæmi. Derfor er ingen undersøgelser fokuseret på, om IDA øger forekomsten af ​​kræft. Derudover har de fleste relaterede undersøgelser fokuseret på mave-tarmkanalen [6-11, 13-17], bortset fra en undersøgelse af en finsk befolkning; Men denne særlige undersøgelse viste kun, at individer med en høj total jern-bindingskapacitet (TIBC) var tilbøjelige til at udvikle rektal cancer [12]. Derfor udforskede vi rolle IDA øge kræftrisikoen i andre organsystemer ved at klassificere alle cancere i 22 kategorier. Desuden, på grund af ovennævnte undersøgelser var case-kontrol eller indlejrede undersøgelser case-kontrol [6-17], vi gennemførte et populationsbaseret kohortestudie at etablere et afslappet forhold mellem IDA og den øgede risiko for kræft. Vi har udført denne population-baserede retrospektiv kohorteundersøgelse ved hjælp af en database fra National Health Insurance (NHI) systemet i Taiwan.

Materialer og metoder

Datakilder

NHI program, startede i 1995 som en obligatorisk universel sygesikring program, tilbyder omfattende lægehjælp dækning til alle indbyggere i Taiwan, med en dækning på op til 98% [22]. Programmet giver omfattende dækning for ambulant, stationær, nødsituation, og tandpleje samt receptpligtig medicin. Denne undersøgelse bruges NHI forskningsdatabase, som administreres og stilles til rådighed for offentligheden af ​​Taiwan National Health Research Institute (NHRI). Den NHI database over katastrofal sygdom specifikt giver omfattende information tilmelding til alle patienter med alvorlige sygdomme, såsom cancer, som har modtaget copayment fritagelse under NHI-programmet. Fortrolighed vedligeholdes i overensstemmelse med de data, forskrifter Bureau of National Health Insurance og NHRI.

Taiwan Cancer Registry, der giver oplysninger om forekomsten af ​​kræft, blev grundlagt i 1979 af Department of Health for den udøvende gren af ​​den centrale regering. Registreringsdatabasen er i øjeblikket drives af National Public Health Association, og registrerer nydiagnosticeret maligne neoplasmer fra hospitaler, der giver ambulant eller indlæggelse kræftbehandling.

standardprotokol Godkendelser, registrering, og Patient Samtykke

Den Institutional Review Board of Taipei Veterans General Hospital godkendt denne undersøgelse (2012-12-013BC). Skriftligt samtykke patient ikke var påkrævet, fordi NHI datasættet består af deidentified sekundære data, der anvendes til forskningsformål, og Institutional Review Board udstedte en formel skriftlig dispensation med hensyn til behovet for samtykke.

Undersøgelse Befolkning

Vi har udført en retrospektiv kohorte undersøgelse af perioden fra 1. januar, 1996 til 31. december, blev udvalgt 2011. patienter nydiagnosticerede med IDA fra perioden mellem den 1. januar, 2000 og 31. december 2010. Vi rekrutterede patienter i alderen 20 år eller ældre på tidspunktet for IDA diagnose, som havde ingen forudgående maligniteter. IDA blev defineret i henhold til International Classification of Diseases, niende Revision, Klinisk Ændring (ICD-9-CM) kode 280.X.

Statistiske Analyser

Den vigtigste afhængige variabel var forekomsten af kræft, som rapporteret i registreringsdatabasen for katastrofal sygdom. For en forekomst af kræft, der skal rapporteres i registreringsdatabasen, er histologisk bekræftelse kræves for patienter diagnosticeret med kræft. Patienter med IDA blev fulgt indtil udviklingen af ​​kræft, frafald fra NHI-programmet, død, eller i slutningen af ​​2010.

Risikoen for kræft i IDA kohorten blev bestemt ved hjælp af standardiserede incidens ratio (SIRS), defineret som det observerede antal cancer forekomster divideret med det forventede antal cancer forekomster. Det forventede antal cancer forekomster blev beregnet ved at gange den nationale incidensrate for kræft, stratificeret efter køn, kalenderår og alder i 5-års intervaller, i henhold til den tilsvarende stratum-bestemt person-tid periodiseres i kohorten. De forekomst af kræft i den almindelige befolkning blev opnået fra Taiwan Cancerregisteret. De 95% konfidensintervaller (CIS) for SIR blev estimeret ved at antage, at antallet af kræft forekomster fulgte en Poisson sandsynlighedsfordeling. Vi bestemmes SIR for undergrupper af køn og alder. For at undgå potentiel afsløring bias og muligheden for, at IDA er en paraneoplastisk fænomen blev undergrupper stratificeret efter varigheden, da Ida blev diagnosticeret. SIR blev også estimeret for hver kræftform. For at udelukke IDA forårsaget af prominente inflammatoriske sygdomme, der kunne også øge kræftrisiko, vi gennemført en supplerende undersøgelse for at bestemme SIR af Ida patienter ved at udelukke gastroøsofageal reflukssygdom; cholangitis; ulcerativ colitis; Crohns sygdom; mavesår; duodenalsår; mavesår; gastrojejunal sår; kronisk hepatitis; Wilsons sygdom; alkoholisk leversygdom; kronisk pancreatitis; kronisk nyresygdom; rheumatoid arthritis; diffuse sygdomme i bindevæv, herunder systemisk lupus erythematosus; tuberkulose; human immundefekt virus /erhvervet immundefekt syndrom; syfilis; osteomyelitis; og gigtfeber.

Data udvinding og beregning blev udført ved hjælp af programmeringssproget Perl (Version 5.12.2). Microsoft SQL Server 2012 (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA) blev anvendt til samkøring af data, bearbejdning, og prøveudtagning. Alle statistiske analyser blev udført ved anvendelse af SPSS statistisk software version 17.0 for Windows (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Statistisk signifikans blev sat til

s

0.05

Resultater

Patient Demografi

I alt 32,390 patienter med IDA blev identificeret.; 24.610 (75,98%) af dem var kvinder og 7780 (24,0%) var mænd. Samlet set blev kohorten observeret for 185,070 personår fra 2000 til 2011. Den mediane opfølgningsperiode var 5,43 år [interkvartile område (IQR): 2,59-8,80]. Den mediane alder af de kvindelige patienter på diagnosen var 44.15 år (IQR: 34,3 til 54,05); de fleste af dem blev diagnosticeret før 60 år (n = 19, 468, 79,1%; tabel 1). Til sammenligning medianalderen af ​​de mandlige patienter på diagnosen var 61.72 år (IQR: 44,75-74,78); 52,59% af dem blev diagnosticeret efter 60 år. Tabel 1 viser patienten demografi.

Alle kræftformer

I alt 2.051 patienter blev diagnosticeret med kræft i observationsperioden. I forhold til den almindelige befolkning, patienter med IDA havde en øget samlet kræftrisiko, med en SIR på 2,15 (95% CI: 2,06-2,25;

s

0,001). Undergruppe analyse for sex viste, at begge mænd (SIR: 2,43; 95% CI: 2,27-2,60;

s

0,001) og hunner (SIR: 1,99; 95% CI: 1,88-2,11;

p

0,001) havde øget SIR. Tilsvarende undergruppe analyse for alder viste, at patienter i alle aldersgrupper var steget SIR (

s

0,001). Inden for det første år IDA diagnose, blev 916 patienter diagnosticeret med kræft, og SIR var 5,84 (95% CI: 5,47-6,23;

s

0,001). Når data fra det første år blev udelukket forblev SIR signifikant forhøjet ved 1,43 (95% CI: 1,34-1,51;

s

0,001); når data fra de første 5 år blev udelukket forblev SIR signifikant forhøjet ved 1,30 (95% CI: 1,18-1,43;

s

0,001). Tabel 2 viser de undergruppe analyseresultater. Endvidere SIR forblev forhøjede på 1,78 (95% CI: 1,64-1,93;

s Restaurant 0,001) hos patienter med IDA efter udelukkelse af fremtrædende inflammatoriske sygdomme. Når data fra det første år blev udelukket, SIR forblev forhøjede på 1,15 (95% CI: 1,03-1,28;

s

0,001). S2 Tabel præsenterer resultaterne.

Specifikke cancertyper

For at eliminere indflydelsen af ​​en potentiel afsløring bias og uopdaget kræft, SIR analyser blev udført efter udelukkelse af patienter diagnosticeret med kræft inden for 1 år efter IDA diagnose. Patienter med IDA, snarere end den generelle befolkning, havde en signifikant højere risiko for at udvikle en efterfølgende kræft af følgende typer: leukæmi (SIR: 2,51; 95% CI: 1,67-3,63), lever (SIR: 2,27; 95% CI: 1,95-2,62), nyre (SIR: 1,89; 95% CI: 1,33-2,67), esophageal (SIR: 1,80; 95% CI: 1,07-2,85), pancreas (SIR: 1,75; 95% CI: 1,12-2,61), livmoder (SIR: 1,71; 95% CI: 1,19-2,38), blære (SIR: 1,66; 95% CI: 1,18-2,61), skjoldbruskkirtel (SIR: 1,49; 95% CI: 1,05-2,05), colon og rektal (SIR : 1,48; 95% CI: 1,27-1,72), mave (SIR: 1,43; 95% CI: 1,07-1,87), og hoved- og halskræft (SIR: 1,33; 95% CI: 1,01-1,72). Tabel 3 viser resultaterne. Efter vi udelukkede patienter diagnosticeret med kræft inden for 5 år efter IDA diagnose, en signifikant højere risiko for at udvikle en efterfølgende cancer forblev for følgende: pancreas (SIR: 2,31; 95% CI: 1,23-3,95), nyre (SIR: 2,23; 95 % CI: 1,32-3,52), lever (SIR: 1,94; 95% CI: 1,48-2,48) og blære kræft (SIR: 1,74; 95% CI: 1,00-2,83). Tabel 4 viser resultaterne.

Diskussion

Baseret på vores forskning, er dette den første populationsbaseret kohorte undersøgelse for at vurdere risikoen for alle typer kræft blandt patienter med IDA. Vores undersøgelse omfattede 32,390 patienter med en opfølgning af 185,070 personår. Dataene undersøgelse viste, at sammenlignet med den almindelige befolkning, patienter med IDA havde en øget samlet kræftrisiko (SIR: 2.15), med SIR af 2,43 og 1,99 for mænd og kvinder, henholdsvis. Efter vi udelukkede patienter diagnosticeret med kræft i det første år og første 5 år, de resterende patienter viste stadig en signifikant øget kræftrisiko med SIR for 1,43 og 1,30, henholdsvis.

Undersøgelsen design omfattede saglig emne udvælgelse og alder -, vurderer køns- og kalender-år-matchede SIR. Fordi deltagelse i NHI er obligatorisk og alle indbyggere i Taiwan kan få adgang til sundhedspleje med lave copayments, er henvisning skævhed væsentlige fjernet og opfølgning er færdig. For at ansøge om en kræft katastrofal sygdom certifikat, patologisk bevis for malignitet er obligatorisk, og relevante rapporter fra laboratorie- og billeddiagnostiske undersøgelser bør gives. Patienter med et certifikat for katastrofal sygdom kan fritages fra beslægtede medicinske udgifter, især hospitalsudgifter. Derfor kræftdiagnoser i denne undersøgelse var pålidelige og udtømmende.

I denne undersøgelse er antallet af kvinder diagnosticeret med IDA var tre gange så mænd diagnosticeret med IDA. Desuden medianalderen af ​​de kvindelige patienter på IDA diagnosen var 44.15 år; de fleste af dem blev diagnosticeret før 60 år. Til sammenligning medianalderen af ​​de mandlige patienter på IDA diagnosen var 61.72 år; 52,59% af dem blev diagnosticeret efter 60 år. Disse resultater er sammenlignelige med dem i en undersøgelse, hvor IDA var mere udbredt hos kvinder, især i de i den fødedygtige alder [23]. Hertil kommer, at prævalens på anæmi stiger hurtigere fra midaldrende hos mænd end hos kvinder, har en højere prævalens hos mænd i alderen ≥ 75 år end hos kvinder på samme alder, og er højest i mænd i alderen ≥85 år [24 ].

Vi fandt, at den samlede kræftrisiko i IDA patienter var højere end i den almindelige befolkning, med en SIR på 2,15. Selvom id er en væsentlig årsag til anæmi, det hæmmer også de molekylære og metaboliske funktioner af celler. Ved at forårsage mitokondriel dysfunktion [25], celler med ID undergår apoptose inhibering [26], genomisk ustabilitet og aldring [25], og reduktion af nitrogenoxid syntase-aktivitet [27] ID-induceret, hvilket resulterer i DNA-skader, onkogen aktivering, DNA-reparation enzyminhibering [28], og makrofag antitumoraktivitet nedregulering [27]. ID forårsager også lymfocyt DNA-skade ved at generere overskydende reaktive oxygenarter gennem forhøjede oxidant niveauer og nedsat antioxidant enzymaktiviteter [29], hvilket fører til human celle carcinogenese [30]. Disse mekanismer kan bidrage forskelligt til specifikke stadier af udvikling af kræft og visse typer kræft. Desuden har flere undersøgelser vist, at IDA ændrer immune aktiviteter, herunder både cellulære og humorale immunitet [31-34], således at der skabes et mikromiljø eftergivende for carcinogenese. Fordi et kendetegn for cancerceller er evnen til at unddrage immunnedbrydningen [35], kan IDA subtilt ændre mikromiljøet af det menneskelige legeme, som kan blive mere sårbare over for cancerceller.

I den foreliggende undersøgelse var forekomsten af kræft steg i det første år efter IDA diagnose og viste en SIR på 5,84. Detection skævhed kan være en mulig forklaring på dette fund [36]. I forhold til den almindelige befolkning, patienter med IDA, især mænd eller nonmenstruating kvinder, er mere tilbøjelige til at gennemgå diagnostiske tests eller har flere ambulante opfølgende besøg, hvilket fører til en tidligere diagnosticering af kræft. Desuden kan en øget SIR indikere, at anæmi er en manifestation af okkult cancer [37]. Dog forblev de SIR i nærværende undersøgelse signifikant forhøjede trods udelukkelse af data fra det første år (SIR: 1,43) og første 5 år (SIR: 1,30) for kræft diagnose; Derfor er det rimeligt at konkludere, at den øgede kræftrisiko hos patienter med IDA ikke skyldtes alene de førnævnte årsager.

I vores undersøgelse, eksklusive patienter diagnosticeret med IDA og kræft inden for de første 5 år afsløret en øget risiko for kræft i bugspytkirtlen (SIR: 2,31), nyre (SIR: 2.23), lever (SIR: 1,94), og blære (SIR: 1,74), som forblev signifikant højt. Baseret på vores forskning, har ingen tidligere undersøgelser vist en sammenhæng mellem IDA og den øgede risiko for disse kræftformer. Resultatet kan forklares med de nævnte mekanismer, men der kræves fremtidige studier for at etablere en klarere forståelse af forholdet mellem IDA og den øgede risiko for kræft.

En øget kolorektal og mavekræft risiko kan være forbundet med kronisk sygdomme, såsom ulcerøs colitis eller gastritis [38]; derfor, vi foretaget en supplerende syn efter udelukke de fremtrædende inflammatoriske sygdomme opført i de statistiske analyser af materialer og metoder. Den SIR forblev forhøjede på 1,14 efter dataene fra det første år blev udelukket, hvilket viser, at kræftrisikoen øges i IDA patienter uden kroniske inflammatoriske sygdomme.

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. Først flere kræftrelaterede demografiske variabler, såsom familie historie af kræft [39], miljømæssig eksponering [40], kost [41], cigaretrygning [42], og alkohol brug [43] var ikke tilgængelig. For det andet kunne den diagnostiske nøjagtighed og sværhedsgraden af ​​IDA ikke bestemmes. Hvorvidt sværhedsgraden af ​​IDA er relateret til carcinogenese bør evalueres yderligere. For det tredje, patienter med IDA får generelt behandling med jerntilskud; Men vi ikke overveje behandling af IDA, mens oprettelse forholdet mellem IDA og en øget risiko for kræft. For det fjerde bliver vores valg af inflammatoriske sygdomme udelukket, kan være tvivlsom, fordi vi ikke kunne udelukke alle inflammatoriske sygdomme; forholdet mellem en øget kræftrisiko og flere af de udelukkede sygdomme kræver yderligere etablering. Endelig kan opfølgningen periode på vores undersøgelse være for kort til at detektere carcinogenese af visse former for kræft.

Som konklusion denne population-baserede retrospektiv kohorteundersøgelse præsenterer en øget kræftrisiko hos patienter med IDA. Specifikt risikoen for pancreas, nyre, lever, og blære kræft steg betydeligt efter vi udelukkede patienter diagnosticeret med IDA og kræft inden for de første 5 år. Den øgede risiko for kræft hos patienter med IDA kan være forårsaget af ændrede immune aktiviteter på grund af IDA. Yderligere store populationsbaserede prospektive undersøgelser er at undersøge forholdet mellem IDA og kræftrisiko.

Støtte Information

S1 Table. Karakteristik af patienter efter udelukkelse af inflammatorisk sygdom

doi:. 10,1371 /journal.pone.0119647.s001

(DOC)

S2 tabel. Standardiserede incidens ratio (SIRS) efter køn, alder ved diagnose og varigheden af ​​opfølgning efter udelukke inflammatorisk sygdom

doi:. 10,1371 /journal.pone.0119647.s002

(DOC)