PLoS ONE: Mitokondrisk Common Sletning, en potentiel biomarkør for Cancer Forekomst, vælges imod i Cancer Baggrund: En metaanalyse af 38 Studies

Abstrakt

Mitokondriel dysfunktion har været længe foreslået at spille en vigtig rolle i tumorigenese. Mitokondrie-DNA (mtDNA) mutationer, især mtDNA 4.977 bp deletion er blevet fundet i patienter med forskellige typer cancer. For at forstå den mtDNA 4977 bp sletning status i forskellige kræfttyper, vi udførte en meta-analyse, der består af 33 publikationer, hvor alt 1613 kræfttilfælde, 1516 tilstødende normaler og 638 raske kontrolpersoner var inkluderet. Når alle undersøgelser blev samlet, fandt vi, at kræft væv foretaget en lavere mtDNA 4977 bp sletning frekvens end tilstødende ikke-kræft væv (OR = 0,43, 95% CI = 0,20-0,92,

P

= 0,03 for heterogenitet test ,

i

2

= 91,5%) blandt forskellige former for kræft. I den stratificerede analyse af kræft skrive sletningen frekvens var endnu lavere i tumorvæv end i det tilstødende normale væv af brystkræft (OR = 0,19, 95% CI = 0,06-0,61,

P

= 0,005 for heterogenitet test,

I

2

= 82,7%). Interessant, denne observation blev mere markant i de lagdelte studier med større stikprøvestørrelser (OR = 0,70, 95% CI = 0,58-0,86,

P

= 0,0005 for heterogenitet test,

jeg

2

= 95,1%). Endvidere, når sammenlignet med den normale væv fra de matchede raske kontrolpersoner, blev forøget sletning frekvenser observeret i begge tilstødende ikke-kræft væv (OR = 3,02, 95% CI = 2,13-4,28,

P

0,00001 for heterogenitet test,

i

2

= 53,7%), og kræft væv (OR = 1,36, 95% CI = 1,04-1,77,

P

= 0,02 for heterogenitet test,

I

2

= 83,5%). Denne meta-analyse tyder på, at mtDNA 4977 bp sletning ofte findes i kræft væv og dermed har potentialet til at blive en biomarkør for kræft forekomst i vævet, men samtidig bliver udvalgt imod i forskellige typer af carcinoma væv. Større og bedre designede studier er stadig berettiget til at bekræfte disse resultater

Henvisning:. Nie H, Shu H, Vartak R, Milstein AC, Mo Y, Hu X, et al. (2013) mitokondrier Common Sletning, en potentiel biomarkør for Cancer Forekomst, vælges imod i Cancer Baggrund: En metaanalyse af 38 studier. PLoS ONE 8 (7): e67953. doi: 10,1371 /journal.pone.0067953

Redaktør: Janine Santos, University of Medicine og Dentistry of New Jersey, USA

Modtaget: 16. april, 2013; Accepteret: 23. maj 2013; Udgivet: 4 jul 2013

Copyright: © 2013 Nie et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde er støttet af NIH 1R21NS072777, kinesiske National Science Foundation (Grant nr 31.070.765 /C050605, 81.000.879 /H1602 og 81.101.506 /H1602), Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China (Grant nr LZ12H12001 og Y2110605 /C0605) og Program af ‘Xinmiao’ (potentielle) Talenter i Zhejiang-provinsen (Grant nr 2011R413048). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Yidong Bai er en akademisk redaktør for PLoS ONE. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Mitokondrier er allestedsnærværende organeller i eukaryote celler med den primære funktion til energifremstilling i form af ATP gennem koblingen af ​​oxidativ phosphorylering (OXPHOS) [1]. Mitokondrier indeholder deres egen genom. I menneskelige, mitokondrie genom er et 16,5 kb kompakt organiseret, dobbeltstrenget, og lukkede molekyle [2]. Humant mtDNA indeholder 37 gener, der koder 13-polypeptider, som alle er komponenterne i det respiratoriske kæde /OXPHOS systemet, 2 ribosomale RNA’er og 22 transfer RNA’er [2], [3]. På grund af manglen på en sofistikeret DNA-reparation mekanisme, mtDNA er mere tilbøjelige til angreb fra reaktive oxygenarter (ROS), et biprodukt af respiration, og somatisk mutation rate of mtDNA formodes at være 10 til 20 gange højere end for nuklear DNA [4], [5].

Defekter i mitokondriefunktionen har længe blevet antaget at spille en rolle i tumorigenese [6], og der er fundet en lang række mtDNA mutationer i en række forskellige cancere [7 ], [8]. Rapporterede sekvensændringer i cancerpatienter herunder punktmutationer, flere deletioner og i kodning mikrosatellit instabilitet (MSI) og ikke-kodende regioner [9] – [12]. En af de bedst beskrevne mtDNA-mutation er mtDNA 4977 bp eller fælles sletning [13], som sletter mellem nukleotider 8.470 og 13.447 af den menneskelige mtDNA. Denne mutation fjerner hele eller en del af de gener, der koder fire komplekse I underenheder, en kompleks IV underenhed, to komplekse V underenheder og fem tRNA gener, som er nødvendige for at opretholde normale mitokondriefunktionen [14].

mitokondrie fælles sletning har tiltrukket enorme interesser, som det er associeret med flere sporadiske sygdomme, herunder myopatier, Alzheimers sygdom, Pearson ‘s syndrom, photoaging af huden, Kearns-Sayre syndrom (KSS) og kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO) [5], [13 ], [15] – [19]. Desuden er denne deletion akkumuleres også i mange væv under ældning, og er blevet anvendt som en indikation af mtDNA oxidativ skade [20], [21]. Selvom mange undersøgelser forbinder denne fælles sletning med tumorigenese, resultater fra befolkningsundersøgelser forblive modstridende stedet afgørende [22] – [24]. Flere undersøgelser har fundet den mtDNA 4977 bp sletning i forskellige typer af kræft, herunder kræft i bryst, endometrium, spiserør, mave, hoved og hals, lever, lunge, oral, nyre, hud og skjoldbruskkirtel [22], [23] . I nogle tilfælde forekomsten og niveauet af 4.977 bp deletion var lavere i kræftvæv sammenlignet med tilstødende ikke-kræftvæv fra de samme patienter [24]. I nogle rapporter blev detekteret væsentlige foreninger [25]. Mitokondrie-DNA sletninger tjene som biomarkører for aldring i huden, men er typisk fraværende i ikke melanom hudkræft. Således rolle denne fælles sletning i tumorigenese er spændende, men stort set forvirrende, og hver af disse enkelte undersøgelser kan have været underdimensioneret til at påvise sammenhængen mellem mtDNA fælles sletning og kræft på grund af deres lille stikprøve. I håb om, at den underliggende heterogenitet blandt forskellige undersøgelser kan løses på en stor skala analyse, vi gennemført en systematisk metaanalyse på 33 relevante publicerede artikler med 1613 sager, 1516 tilstødende normaler og 638 raske kontrolpersoner til at køre en mere præcis vurdering, og med en forbedret statistik magt til at detektere sammenslutning af dette mtDNA ændring med forskellige cancertyper.

Materialer og metoder

Søg Strategi og Udvælgelseskriterier

Vi gennemførte en søgning i Pubmed og andre offentlige domæner med en kombination af følgende nøgleord: ‘4977 bp sletning “,” kræft “eller” karcinom “og” risiko “for at identificere alle case-kontrol undersøgelser offentliggjort til dato en sammenhæng mellem mitokondrie-DNA 4977 bp sletning og forskellige former for kræft (sidste søgning opdatering i november 2012). Yderligere undersøgelser blev identificeret ved en hands-on søgning af bibliografier af originale undersøgelser om dette emne

Der blev inkluderet, hvis de opfylder følgende kriterier:. Fuldtekstartikler på engelsk; case-kontrol design studie; odds ratio (OR) i case-kontrol studier blev rapporteret med konfidensintervaller de 95% (CIS) (eller, hvis 95% CIs ikke blev rapporteret, de rapporterede data var tilstrækkelige til at beregne dem); hvis mere end en artikel blev udgivet anvendelse af den samme patientpopulation, kun den seneste eller fuldstændig undersøgelse ville blive anvendt i denne analyse. Vi ekskluderede studier, hvis ikke blev rapporteret de afgørende data i originale papirer, eller hvis de havde en meget stor sandsynlighed for unøjagtig rapportering.

Data Extraction

Data blev uafhængigt udvundet af to forfattere (Hezhongrong Nie og Hongying Shu) og kontrolleres af den anden forfatter, blev enhver uenighed løst ved diskussioner indtil konsensus blev nået. Følgende oplysninger blev ekstraheret fra alle inkluderet publikationer: Den første forfatter, udgivelsesår, cancertyper, samlede antal sager og kontroller, land og etnicitet af undersøgelsespopulationen, DNA kilde, antal inkluderede patienter, sletning påvisningsmetoden og sletning resultater af hver undersøgelse. For undersøgelser, herunder emner af forskellig race nedkørsler blev ekstraheret data separat for hver etnisk gruppe kategoriseres som europæisk herkomst (EA), asiatisk eller andre. Når en undersøgelse ikke oplyse den etniske gruppe type eller hvis det var umuligt at adskille deltagere efter de fremlagte oplysninger blev prøven betegnes som “andre”. Endvidere blev referencer involverer forskellige kræft type, anden etnisk gruppe, forskellig stikprøvestørrelse, forskellige DNA kilde og forskellige målemetode opdeles i flere studier prøver til undergruppe analyser.

Kvantitative data Synthesis

Numrene af tilfældene og kontroller ved sletning status fra hver undersøgelse blev indsamlet for at vurdere denne sletning frekvens blandt forskellige former for kræft (yderste periferi og 95% CIS), i mellemtiden, medianen af ​​den relative sletning niveau blev også indsamlet fra nogle undersøgelser, der viste data ( data ikke vist). Endvidere er lagdeling analyser blev også udført af etnicitet (EA eller asiatiske), kræft type (hvis en kræft typen blev undersøgt i mindre end to undersøgelser, det ville blive fusioneret ind i “andre kræftformer ‘gruppe), stikprøvestørrelse (ikke større end 50 og større end 50), målemetode og DNA kilde.

Statistisk analyse

Heterogenitet blev kvantificeret med

X

2-baserede Q test og

jeg

2

statistik, bruger Q-test for at vurdere mellem-studie heterogenitet og betragtes som væsentlig, hvis

P

0,05 [26], og

i

2

statistik kan træne en værdi, som angiver, hvilken andel af den samlede variation på tværs af studier er uden chance. Konkret 0% angiver ingen observerede heterogenitet, og større værdier viser stigende heterogenitet [27]. Valget af faste effekter model eller tilfældige effekter model var baseret på Mantel-Haenszel metoden og DerSimonian og Laird metode. Når

P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test was≥0.05, den faste effekter model blev anvendt, som antager den samme homogenitet effekt størrelse på tværs af alle undersøgelser [28]. Ellers random-effects model var mere passende, som har tendens til at give bredere konfidensintervaller da resultaterne af de konstituerende undersøgelser afviger indbyrdes [29]. Undergruppe-analyser blev også udført af etniske gruppe, kræft type, stikprøvestørrelse, målemetode og DNA kilde. For at vurdere virkningerne af de enkelte undersøgelser blev følsomhedsanalyse udført ved at udelukke hver undersøgelse på tidspunkter og genberegne den yderste periferi og konfidensintervaller. Potentiel publikationsbias blev estimeret ved den omvendte tragt plot, hvor standardafvigelsen af ​​log (OR) for hver undersøgelse blev plottet mod sin log (OR) [30], og en asymmetrisk plot antyder en mulig publikationsbias. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved Begg-og Egger s lineær regression test. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt af

t

test som foreslået af Egger, og

P

0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias [30]. Denne meta-analyse blev udført ved hjælp af softwaren anmeldelse Administrer (v.4.2) og Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Alle

P

-værdier var tosidet, og en

P

. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

i alt 768 potentielt relevante optegnelser blev identificeret ved hjælp af nøgleordene tidligere nævnt i Methods, hvoraf 50 er blevet undersøgt af mtDNA 4977 bp sletning frekvens i kræft efter titlen og abstrakt gennemgang. Efter fuld tekst review, blev 17 udelukket på grund af flere årsager, såsom de ikke leverer tilgængelige data eller studierne var anmeldelser. Endelig i alt 38 studier i 33 artikler opfyldt vores inklusionskriterier. Egenskaberne for hver case-kontrol undersøgelse er anført i tabel 1. Af de 38 studier, stikprøvestørrelser var fra 7 til 130, hvor ni studier med fokus på brystkræft [25], [31] – [38], fem undersøgelser med fokus på hepatocellulært carcinom [39] – [43], fire med fokus på gastrisk cancer [38], [44] – [46], tre med fokus på colorectal cancer [25], [38], [47], tre med fokus på esophageal cancer [48] ​​- [50], tre med fokus på kræft i mundhulen [51] – [53], to med fokus på kræft i skjoldbruskkirtlen [25], [54], to med fokus på hudkræft [55], [56] og syv undersøgelser af andre cancere (en endometrisk carcinom [57], en lungecancer [58], en Warthin cancer [59], en cervical cancer [60], en akut lymfoblastisk leukæmi [61], en prostatacancer [62] og et hoved og hals cancer [38]). Fordi nogle kontroller i to undersøgelser [25], [38] blev delt af flere kræftformer, blev det defineret som fire undersøgelser (brystkræft, kolorektal kræft, gastrisk kræft og hoved og halskræft) og tre studier (kræft i skjoldbruskkirtlen, brystkræft og colorectal cancer) i analysen stratificeret efter kræft type, men defineres som en undersøgelse i den samlede analyse og lagdeling analyse af etnicitet, stikprøvestørrelse, målemetode og DNA kilde. Samlet set brugte 12 studier EA, 20 brugt asiater og en brugt andre etniske grupper. Disse var 27 tilfælde /tilstødende normale undersøgelser og 15 tilfælde /sunde normale studier inkluderet. Derudover vævet var den mest almindelige kilde til DNA, selv om andre kilder også blev anvendt, såsom blod og kindpodning [25], [32], [38], [48], [49]. Kindpodning blev betegnes som væv i lagdelte analyse af DNA-kilde.

Meta analyse Resultater

Vi opnåede bp sletning af data mtDNA 4977 fra 33 publikationer bestående af 1613 sager, 1516 tilstødende normale og 638 raske kontroller. Når alle støtteberettigede studier blev samlet ind metaanalysen, fandt vi, at kræft væv foretaget en lavere mtDNA 4977 bp sletning frekvens end tilstødende ikke-kræft væv (OR = 0,43, 95% CI = 0,20-0,92,

P

= 0,03 for heterogenitet test,

i

2

= 91,5%. figur 1A). ikke signifikant sammenhæng blev imidlertid konstateret, hvis prøverne blev delt i EA emne gruppe (OR = 0,43, 95% CI = 0,11-1,73,

P

= 0,23 for heterogenitet test,

jeg

2

= 91,4%) eller asiatiske emne gruppe (OR = 0,49, 95% CI = 0,17-1,44,

P

= 0,20 for heterogenitet test,

i

2

= 93,3 %). I den stratificerede analyse kræft type (tabel 2), fandt vi, at forskellen i detektering af 4977 bp deletion i kræft prøver og tilsvarende ikke-kræft bryst prøver var mere udtalt (OR = 0,19, 95% CI = 0,06-0,61,

P

= 0,005 for heterogenitet test,

i

2

= 82,7%. figur 1B); men dette fænomen ikke eksisterer i leverkræft (OR = 0,10, 95% CI = 0,00-3,74,

P

= 0,21 for heterogenitet test,

I

2

= 95,4%) , gastrisk cancer (OR = 0,33, 95% CI = 0,06-1,67,

P

= 0,18 for heterogenitet test,

i

2

= 86,9%), kræft i spiserøret (OR = 0,28, 95% CI = 0,02-3,73,

P

= 0,34 for heterogenitet test,

i

2

= 69,0%) og kolorektal cancer (OR = 0,66, 95% CI = 0,37-1,16,

P

= 0,15 for heterogenitet test,

i

2

= 87,6%).

(A) forskellige cancertyper forbundet med mtDNA 4977 bp deletion i tilfælde /tilstødende normale gruppe. (B) stratificeret analyse for brystkræft i forbindelse med mtDNA 4977 bp sletning i tilfælde /tilstødende normal gruppe.

Som brystkræft er blevet den mest studerede ene med konsekvenserne af mitokondriel dysfunktion og mtDNA i tumorigenese, undersøgte vi betydningen af ​​stikprøvestørrelsen i påvisning af effekten af ​​fælles sletning. Interessant, fandt vi forskellen i sletning frekvens i kræftvæv og i tilstødende ikke-kræft væv var ved at blive mere markant, når prøven er større end 50 (OR = 0,70, 95% CI = 0,58-0,86,

P

= 0,0005 for heterogenitet test,

i

2

= 95,1%;. figur 2A). Med hensyn til de eksperimentelle metoder, den almindelige PCR viste sig at være mere følsomme (OR = 0,39, 95% CI = 0,18-0,86,

P

= 0,02 for heterogenitet test,

jeg

2

= 91,7%.. figur 2B)

(A) stikprøvestørrelse større end 50. (B) regelmæssig PCR målemetoden

For yderligere at bestemme, om mtDNA fælles sletning kunne. tjene som en potentiel markør for tumorigenese, vi derefter sammenlignet frekvenserne af fælles deletion påvisning i cancerpatient, cancervævet og tilstødende ikke-kræft væv med væv fra de raske kontroller, fandt vi det var mere sandsynligt at opdage mtDNA almindelig i væv fra kræftpatienter i både kræft (OR = 1,36, 95% CI = 1,04-1,77,

P

= 0,02 for heterogenitet test,

i

2

= 83,5%. fig 3A) og tilstødende ikke-kræft (OR = 3,02, 95% CI = 2,13-4,28,

P

0,00001 for heterogenitet test,

i

2

= 53,7%;. fig 3B ) væv.

(A) sag /sund normal gruppe. (B) tilstødende normal /sund normal gruppe af vævsprøve stratificeret analyse.

Følsomhed Analyser

Vi udførte følsomhedsanalyse for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne af denne meta-analyse ved sekventielt eksklusive hver undersøgelse i begge tilfælde /tilstødende normale og case /sunde normale grupper. Orloven-one-out følsomhedsanalyse viste, at ingen enkelt undersøgelse ændret poolede yderste periferi kvalitativt, hvilket tyder på stabiliteten af ​​denne meta-analyse (fig. S1A og fig. S1B).

Offentliggørelse Bias

Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved Begg s tragt plot og Egger test. Som vist i fig. S2A og fig. S2B, formerne af tragten plots virkede symmetrisk i begge tilfælde /tilstødende normale og case /sund normale grupper, hvilket tyder på manglende offentliggørelse bias. I mellemtiden blev Egger test udføres for at tilvejebringe statistiske beviser for tragt plot asymmetri. Resultaterne viste ingen tydelige tegn til offentliggørelse skævhed af den aktuelle meta-analyse (

P

= 0,081 i tilfælde /tilstødende normale gruppe, og

P

= 0,573 i tilfælde /sund normal gruppe). Alt sammen, mener vi, at bias fra publikationer ikke kan have en væsentlig indflydelse på resultaterne af vores meta-analyse.

Diskussion

I denne metaanalyse af 1613 kræfttilfælde, 1516 tilstødende normaler og 638 raske kontroller fra 33 uafhængige publikationer, mens mtDNA 4.977 bp deletion blev fundet i både kræft og tilstødende normalt væv, sammenlignet med matchede raske kontrolpersoner, sletningen frekvens var signifikant lavere i tumorvæv end i tilstødende ikke-kræftvæv blandt forskellige typer af kræft. Dette indikerer, at mtDNA 4,997 bp deletion er valgt against i cancervæv sammenlignet med det tilstødende normale væv, hvilket gør det til et attraktivt biomarkør for cancer forekomst.

mitokondrie-DNA er kontinuerligt udsættes for oxidativ belastning, således at akkumulere en stor belastning af mutationer, en af ​​de mest almindelige er den mtDNA 4.977 bp deletion [22]. Den mtDNA 4977 bp sletning er blevet rapporteret i flere former for kræft, som brystkræft [31], [34], [35], [38], kolorektal cancer [38], mavekræft [38], [45], [46], hepatocellulært carcinom [42], [43], lungecancer [58], hoved- og halscancer [38], kræft i spiserøret [63] og thyreoideakarcinom [64]. Også ikke overraskende, grundet den lave specificitet af denne fælles deletion, mtDNA 4.977 bp deletion har også vist sig at være impliceret i forekomsten af ​​forskellige typer af degenerative sygdomme og aldring [43], [65], [66], samt hos raske spædbørn og børn [67]. Både dyreforsøg og celle model analyse viste mtDNA 4977 bp sletning spillede en vigtig rolle i løbet af tumorigenese [68], [69]. Men resultaterne af forskellige undersøgelser dissekere rolle denne mutation i udvikling af kræft er modstridende. For eksempel, studiet af Ye fandt, at selv om alle deres prøver bære mtDNA 4977 bp store sletning, de troede var der ingen sammenhæng mellem mtDNA 4977 bp fælles sletning og kræftrisiko [34]; Tseng et al viste, at påvisning hyppigheden af ​​fælles sletning var mere højere i tilstødende normale væv end carcinom væv i deres 60 brystkræftpatienter fra Taiwan [35]; i mellemtiden, analyse af Dani enig med resultaterne fra Tseng i flere kræftformer [38]. MtDNA 4.977 bp fælles deletionsmutationer er en yderst ikke-specifik mutation og som nævnt før er set i degenerative lidelser samt hos raske væv. Dette kan forklare den manglende sammenhæng i de data, der er opnået hidtil. Det er klart, kan andre cellulære såvel som vævsspecifikke miljømæssige faktorer også påvirke udfaldet af denne mutation på cellens overlevelse og tumorigenese. Som for den andel af denne deletion i cancervæv, kan den påvirkes af mange faktorer, herunder dets tilstedeværelse i cancer precursor-celle (r) og vækstraten for cancerceller. Derfor, mens en lovende observation, er fremtidige undersøgelser skal afgøre, om mutationen kan anvendes som en vellykket biomarkør for kræft. Vores tidligere undersøgelser har vist, at heteroplasmic DNA mutation, hvor byrden af ​​mutation er mindre, var mere tumorigen end homoplasmiske mutation hvor alle mtDNA er muteret [70]. Vore undersøgelser har også vist en forskel i retrograde signalveje mellem homoplasmiske mitokondrier og heteoplasmic mitokondrier med mindre belastning af en bestemt mutation aktiverende overlevelse enzymsystemer, der involverer ROS og Akt dermed gøre celler tumorigene mens inhibering af tumorigenese sås i celler med homoplasmiske mutationer. Dette understøtter vores hypotese, der kan kræves en større mutation belastning under tidlige stadier til tumorudvikling, idet mutationen derefter udvalgt imod hvis cellerne skal fortsætte den proliferative vækst, der fører til en større hyppighed af mutationer i tilstødende normale væv sammenlignet med et cancervæv . Den mtDNA 4977 bp sletning kan således tjene som en potentiel biomarkør for tidligt tumor udvikling. De inkonsistente resultater kan også på grund af de enkelte studier med en lille stikprøvestørrelser og dermed ikke nok statistisk styrke til at påvise pålidelig forening. Derfor, for at løse problemet Prøvens størrelse og at forstå betydningen af ​​denne mutation i kræft, vi gennemførte denne meta-analyse, hvor vi fandt, at mtDNA 4977 bp sletning var mindre hyppige i forskellige kræft væv sammenlignet med tilstødende ikke-kræft væv.

Selv om denne meta-analyse viste, at mtDNA fælles sletning blev mere sandsynligt sker i forskellige typer af tilstødende ikke-kræft væv end i ondartede væv, nogle resultater fra lagdeling analyse minder os om at trække konklusionen med forsigtighed. Den stratificerede analyse kræftform viste, at mtDNA 4977 bp sletning var mere sandsynligt i tilstødende ikke-kræft væv af brystkræftpatienter (

P

= 0,005), som indeholder den største stikprøvestørrelse i vores kræft typen stratificeret analyse . Vores heterogenitet analyse viste, at kræft typen bidrog til en betydelig heterogenitet, kan disse inkonsekvente resultater efter cancertyper inddrage forskellige kræftfremkaldende mekanismer. En mulig forklaring på de forskelle, der findes mellem forskellige ikke-kræft væv var eksistensen af ​​vævsspecifikke mtDNA omsætning satser og forskellige miljømæssige og genetiske påvirkninger. Forskellige biologiske veje (såsom reparation af oxidativ beskadigelse, metabolisme af hormon og aldersrelateret celle signal pathway) kan interagere med mtDNA, hvilket resulterer i forskellige bestræbelser på mtDNA skader og kræft modtagelighed. For eksempel, flere undersøgelser fundet effekten af ​​mtDNA 4977 bp sletning på kolorektal cancer var signifikant for visse undergrupper, såsom patienter under 65 år var mere tilbøjelige til at bære denne sletning i tumorvæv (

P

= 0,027) [47]. Dette resultat viste, at der er muligvis en negativ selektion for den fælles sletning i tumorvæv under aldring [47].

Desuden betydeligt lavere mtDNA 4977 bp sletning frekvens i kræftvæv sammenlignet med tilstødende ikke-kræft væv af større stikprøve undersøgelser (OR = 0,70, 95% CI = 0,58 til 0,86,

P

= 0,0005 for heterogenitet test,

i

2

= 95,1%) tyder for os, at genetisk risiko for kræft som følger af de almindelige varianter var meget beskedne, og penetrans af varianterne var meget lille, hvilket betyder, at selv når ændringen var afgørende for carcinogenese, ville være nødvendigt ekstremt omfattende beviser for med høj konfidens tilstedeværelsen af ​​specifikke sammenslutninger.

Men resultaterne fra lagdeling analyse ved målemetoden angivet, at tumorvævet deletion frekvens var også lavere end den tilstødende ikke-kræftvæv i undersøgelser med påvisningen metode til regelmæssig PCR (OR = 0,39, 95 % CI = 0,18-0,86,

P

= 0,02 for heterogenitet test,

i

2

= 91,7%). Men vi overvejet den statistiske styrke var begrænset i analyserne af disse undergrupper, lider disse undersøgelser fra flere store ulemper, såsom oplysninger bias, selektionsbias, lavere undersøgelse størrelse og ringere statistisk styrke, som kan have en betydelig indflydelse på resultaterne af vores meta-analyse. I betragtning af disse begrænsninger indgår i lagdelte analyse, bør vores resultater fortolkes med forsigtighed, da det ikke kan have nok statistik magt. I målemetode lagdeling analyse, kun to undersøgelser med anvendelse af kvantitativ PCR i tilfælde /tilstødende normale gruppe, og case /sund normal gruppe, så vi kunne ikke udføre den heterogenitet analyse. I denne meta-analyse, selv om regelmæssig PCR blev oftere anvendt til påvisning af 4977 bp sletning i forhold til kvantitativ PCR, kvantitativ PCR var mere praktisk og mindre tid forbruge.

Derfor resultaterne af mtDNA fælles sletning frekvens i forskellige kræftformer i denne metaanalyse stadig kræve yderligere replikation med mere præcis analyse og større undersøgelser for at undgå ulemperne.

Nogle begrænsninger aktuelle undersøgelse bør behandles. Første, det samlede antal undersøgelser var for lille til at udføre yderligere undergruppeanalyser. For det andet, i undergruppen analyse af etnicitet, de inkluderede undersøgelser omfattede kun EA og asiater, data vedrørende andre etniske grupper såsom afrikanere blev ikke fundet. Tredje blev kun publikationer på engelsk udvalgt af databaser, der indgår i denne meta-analyse. Det er muligt, at nogle relevante publikationer eller ikke offentliggjorte undersøgelser eller publikationer på andre sprog var forpasset, som kunne placere en bias på vores resultater. Endvidere er der tegn på, at alder og cigaretrøg kan ændre mtDNA 4.977 bp deletion frekvens [47], [58]. Men på grund af mangel på originale data i publikationerne, vi ikke stratificere undersøgelser af disse faktorer. Mere præcis ELLER bør korrigeres efter alder, køn, rygning status, alkoholforbrug og andre eksponering faktorer.

Som konklusion, denne undersøgelse var den første meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem mtDNA 4977 bp sletning og kræft, og dette papir fremlagt beviser, at mtDNA 4977 bp sletning er mere tilbøjelige til at ske i kræftpatient, men er valgt imod i forskellige typer af kræft væv. Men på grund af de begrænsninger af oprindelige undersøgelser indgår i metaanalyser, yderligere undersøgelser større stikprøver ved hjælp af passende metoder og emner er påkrævet, for at vurdere betydningen af ​​mtDNA 4977 bp sletning i udviklingen af ​​kræft. Desuden bør sådanne undersøgelser også tage miljømæssige faktorer i betragtning, således at opnå en bedre og mere omfattende forståelse af optrevling den underliggende mekanisme af mtDNA 4977 bp sletning i cancer udvikling og progression.

Støtte Information

Figur S1.

Følsomhedsanalyse af undersøgelser. (A) sag /tilstødende normale gruppe. (B) sag /sund normal gruppe

doi:. 10,1371 /journal.pone.0067953.s001

(TIF)

Figur S2.

Tragt plot analyse til påvisning af publikationsbias. (A) sag /tilstødende normale gruppe. (B) sag /sund normal gruppe

doi:. 10,1371 /journal.pone.0067953.s002

(TIF)