PLoS ONE: associering mellem Det PARP1 Val762Ala Polymorfi og Cancer Risk: Beviser fra 43 Undersøgelser

Abstrakt

Baggrund

Poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) spiller kritiske roller i detektering og reparation af beskadiget DNA, samt celledeling og død . Talrige undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem

PARP1

Val762Ala (rs1136410 T C) polymorfi og kræft modtagelighed; alligevel, resultaterne fra forskellige forskergrupper forbliver kontroversiel.

Metoder

Vi søgte litteratur fra MEDLINE, EMBASE og CBM vedrørende disse foreninger, og derefter beregnes samlet odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) ved anvendelse random-effects model. Den falske-positive rapport sandsynlighed (FPRP) analyse blev anvendt til at bekræfte gyldigheden af ​​væsentlige resultater. Desuden potentielle virkninger af rs1136410 varianter på

PARP1

mRNA-ekspression blev analyseret for tre etniske grupper ved at kombinere data fra HapMap (genotype) og SNPexp (mRNA udtryk).

Resultater

Den endelige metaanalyse indarbejdet 43 studier, der består af 17,351 tilfælde og 22,401 kontroller. Samlet set har vores resultater ikke foreslå væsentlige sammenhænge mellem Ala-variant (Ala /Ala eller Ala /Val genotype) og kræftrisiko. Men viste yderligere lagdeling analyse signifikant øget risiko for mavekræft (Ala /Ala vs. Val /Val: OR = 1,56, 95% CI = 1,01-2,42, Ala /Val vs. Val /Val: OR = 1,34, 95% CI = 1,14-1,58, dominerende model: OR = 1,41, 95% CI = 1,21-1,65 og Ala vs Val: OR = 1,29, 95% CI = 1,07-1,55). Tværtimod, nedsat risiko for hjernetumor (Ala /Val vs. Val /Val: OR = 0,77, 95% CI = 0,68-0,87, dominerende model: OR = 0,77, 95% CI = 0,68-0,87 og Ala vs. Val : OR = 0,82, 95% CI = 0,74-0,91). Derudover fandt vi, at Ala luftfartsselskaber havde en signifikant øget risiko i alle modeller til asiater. Vores mRNA udtryk data fremlagt yderligere biologisk beviser til at konsolidere denne konstatering.

Konklusioner

På trods af visse begrænsninger, denne meta-analyse fundet beviser for en sammenhæng mellem

PAPR1

Val762Ala og kræft modtagelighed inden mavekræft, hjernesvulst og asiatiske undergrupper

Henvisning:. Hua RX, Li HP, Liang YB, Zhu JH, Zhang B, Ye S, et al. (2014) associering mellem Det

PARP1

Val762Ala Polymorfi og Cancer Risk: Beviser fra 43 Studies. PLoS ONE 9 (1): e87057. doi: 10,1371 /journal.pone.0087057

Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Indien

Modtaget: 24 oktober, 2013; Accepteret: 18. december 2013; Udgivet: 28 Januar 2014

Copyright: © 2014 Hua et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra videnskabelige og teknologiske projekter Foundation i Guangdong-provinsen (nr 2012B031800501) og Natural Science Foundation i Guangdong-provinsen (nr S2012010008827 og nr S2011010005282). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

den globale forekomsten af ​​kræft holder stigende, primært som følge af ældning og vækst af befolkningerne i hele verden, kræftfremkaldende adfærd, såsom at ryge og drikke, samt miljø forurening. Som følge heraf er cancer blevet anerkendt som en af ​​de førende dødsårsag på verdensplan nu. Ifølge estimering af GLOBOCAN, ca. 12,7 millioner nye tilfælde og 7,6 millioner dødsfald for kræft havde fundet sted i 2008. Det er bemærkelsesværdigt, at omkring 56% af nye tilfælde og 63% af dødsfaldene fandt sted i de økonomisk udviklingslandene [1]. Den kræft overlevelse tendens til at være dårligere i udviklingslandene end i de udviklede lande, sandsynligvis på grund af sent på diagnose kombineret med begrænset adgang til rettidig og standardbehandling. Byrden af ​​kræft kan i høj grad mindsket gennem anvendelse af tidlig påvisning og behandling, tobakskontrol, vaccination, sundere kostindtagelse og så videre [2]. Kræft kan initieres af DNA-skader forårsaget af eksponering for en række faktorer, navnlig UV, ioniserende stråling, genotoksiske kemikalier og produkter fra oxidativ respiration samt produkter af lipidperoxidation, der kan forårsage DNA struktur ændringer. Men forekomsten af ​​kræft er forholdsvis lav, da mennesket har udviklet et sæt af DNA reparations systemer til at beskytte integriteten af ​​genomet ved at reparere skadelige DNA-skader. Derfor DNA-reparation kapacitet spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af ​​stabiliteten og integriteten af ​​menneskelige genom [3].

Hos mennesker findes der mindst fire DNA reparationsmekanismer, der består af over 130 gener. En af de fire baner, basis excision reparation (BER) pathway, er ansvarlig for reparation af beskadiget DNA følge af udsættelse for forskellige endogene og exogene carcinogener. Denne vej fjerner primært ukorrekte og beskadigede baser, og kan specifikt at fjerne methylerede, oxideret eller reduceret enkelt basepar ændringer [4]. Det er blevet bekræftet, at talrige proteiner er involveret i BER pathway, hvoraf den ene er poly (ADP-ribose) polymerase familiemedlem 1 (PARP1), der også er kendt som adenosindiphosphat ribosyltransferase (ADPRT) [5].

PARP1

gen ligger i kromosom 1q41-Q42, som koder for en 113 kDa zink-finger DNA-bindende protein-poly (ADP ribosyl) transferase, der kan ændre forskellige nukleare proteiner ved poly (ADP-ribosyl) tion [6]. Genetiske variationer i DNA-reparation gener kan modulere DNA-reparation kapacitet til at resultere i akkumulering af DNA-skade, som følge heraf føre til programmeret celledød eller ureguleret cellevækst og cancer [7]. Der er mindst 1287 rapporteret enkelte nukleotid polymorfier (SNP) inden for

PARP1

gen, herunder 202 kodning-region enkelt nukleotid polymorfier (cSNPs). Blandt alle cSNPs af

PARP1

gen, en af ​​de mest undersøgte SNP er Val762Ala polymorfi (rs1136410 T C) med mindre allel frekvens (MAF) 0,05. Selve SNP er placeret i den sjette helix af katalytisk domæne, og kan forårsage Val til Ala aminosyresubstitution i codon 762 af exon 17. Tidligere undersøgelser viste, at

PARP1

Val762Ala polymorfi var relateret til funktionel ændring af PARP1, og Ala allel kunne reducere poly (ADP-ribosyl) ation aktiviteter PARP1 i en allel dosis-afhængig måde [7]. Til dato har mange undersøgelser udforsket sammenhængen mellem

PARP1

Val762Ala polymorfi og Caner risiko [7] – [45]; Men resultaterne var inkonsistent. De forskelle mellem undersøgelserne kan tilskrives de kendsgerninger, stikprøvestørrelsen i hver publikation var sandsynligvis relativt lille, og at konklusioner kunne have været trukket fra forskellige etniske grupper. Derfor har vi udførte den nuværende opdateret metaanalyse med tillæg af nyligt offentliggjorte undersøgelser af en sådan forening til yderligere at belyse den rolle,

PARP1

Val762Ala polymorfi i kræft modtagelighed.

Materialer og metoder

Litteratur søgestrategi

Vi søgte først litteratur fra MEDLINE og EMBASE ved hjælp af følgende udtryk “

PARP

eller

PARP1

eller

PARP-1

eller

poly (ADP-ribose) polymerase 1

eller

ADPRT

eller

ADPRT1

eller

ADPRT 1

“; “Polymorfi eller variant eller variation”; “Cancer eller karcinom eller tumor eller neoplasi” (den sidste søgning opdatering den 28. juli, 2013). Vi søgte også publikationer skrevet på kinesisk fra Biomedical (CBM) database Kinesisk (https://cbmwww.imicams.ae.cn/cbmbin) (1978-) ved hjælp kombinationerne form af “

PARP1

“, “polymorfi “og” cancer “i kinesisk at udvide dækningen af ​​vores aktuelle undersøgelse. Yderligere relevante undersøgelser i referencerne, såsom oversigtsartikler blev oprindelige undersøgelser også manuelt søgt. Vi inkluderede kun studier med fulde tekst til rådighed. Kun den seneste undersøgelse eller undersøgelser med den største stikprøvestørrelse indgik i vores endelige meta-analyse for at undgå dobbeltarbejde eller overlappende data.

Udvælgelseskriterier og eksklusionskriterier

Undersøgelser omfattede skulle opfylde følgende kriterier : vurdere sammenhængen mellem

PARP1

Val762Ala polymorfi og kræftrisiko; case-kontrol studie design; tilstrækkelige oplysninger til at anslå odds ratio (OR) og deres konfidensintervaller 95% (CIS); uafhængig af andre undersøgelser; skrevet på engelsk eller kinesisk; derudover blev genotypefrekvenser data i styringer til Val762Ala afgang fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) uden yderligere dokumentation fra andre SNPs udelukket i vores endelige analyse.

Dataudtræk

To forfattere ( Rui Xi Hua og He-Ping Li) uafhængigt udvundet følgende oplysninger fra hver undersøgelse: de første forfatternes efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, kontrol kilde, genotypebestemmelsesmetoder, samlede antal af sager og kontroller , antal sager og kontroller med Val /Val, Val /Ala, og Ala /Ala genotyper for

PARP1

Val762Ala polymorfi, mindre allel frekvens (MAF),

P

værdi for HWE, og uenighed blev løst ved drøftelser disse to forfatter indtil konsensus blev nået. For undersøgelser, herunder emner af forskellig race nedkørsler blev ekstraheret data separat for hver etnisk gruppe (kategoriseret som asiatisk eller kaukasiske eller afrikansk).

Genotype og genekspression korrelationsanalyse

genotype og mRNA-ekspression niveauer data for

PARP1

Val762Ala (rs1136410 T C) var til rådighed fra HapMap (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) og SNPexp (http: //app3.titan.uio. ? nej /Biotools /tool.php app = snpexp) henholdsvis som tidligere beskrevet [46] – [50]. Genotypen data for

PARP1

Val762Ala blev hentet fra HapMap fase II-release 23 datasæt som består i alt 3,96 millioner SNP genotyper stammer fra 270 individer af tre etniske grupper. Udtrykket data mRNA blev opnået ved at udføre genom-dækkende udtryk arrays for EBV-transformerede lymfoblastoide cellelinjer, der blev afledt af de samme 270 personer.

Statistiske metoder

associationer mellem

PARP1

Val762Ala polymorfi og kræftrisiko blev evalueret ved rå yderste periferi og deres tilsvarende 95% CIs for hver undersøgelse. Puljede yderste periferi og 95% CIs for

PARP1

Val762Ala blev beregnet under homozygot model (Ala /Ala vs. Val /Val), heterozygot model (Val /Ala vs. Val /Val), recessiv model [Ala /Ala vs (Val /Ala Val /Val)], dominerende model [(Val /Ala Ala /Ala). vs. Val /Val], og allel sammenligning (Ala vs. Val)

Godhed-of-fit chi-square test blev udført for at teste afvigelse fra HWE og en

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Chi square-baserede Q-test blev anvendt til at vurdere homogenitet undersøgelser. Den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) [51] blev valgt, da undersøgelser var homogen (med

P

0,10 for Q-test); ellers var tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metoden) vedtaget [52]. Heterogenitet blev også testet af

jeg

2

statistik, hvor 0% angiver ingen observerede heterogenitet og større værdier indikerer stigninger i heterogenitet [53]. Undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med kræft type, etnicitet og kilde af kontrol. Standard fejl af log (OR) for hver undersøgelse blev plottet mod sin log (OR) til at vurdere potentielle publikationsbias. Tragt plot asymmetri blev estimeret ved Egger s lineær regression test [54]. Følsomhed analyser blev udført ved at udelukke hver undersøgelse individuelt og genberegne de poolede skøn og deres tilsvarende 95% CIs at bestemme virkningen af ​​hver undersøgelse af resumé skøn. Forskellene i mRNA-ekspressionsniveauer blandt genotyper blev testet af en ANOVA, og mRNA ekspression niveau tendenser blandt genotyper blev vurderet ved hjælp af generelle lineære model.

For at undgå falske positive resultater, det falsk positiv rapport sandsynlighed (FPRP ) værdier og statistiske beføjelser blev også beregnet for alle væsentlige fund blev observeret i det nuværende meta-analyse [55] – [57]. FPRP værdier med forudgående sandsynligheder for 0,25, 0,1, 0,01, 0,001 og 0,0001 blev opnået, med FPRP værdi 0,2 betragtes bemærkelsesværdig. Alle statistikker blev udført ved hjælp af STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS-version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Alle

P

værdier var tosidet, og

P

. 0,05 blev betragtet som signifikant

Resultater

Undersøgelse egenskaber

som vist i figur 1, blev i alt 282 publikationer identificeret fra MEDLINE og EMBASE, og otte yderligere undersøgelser fra CBM database. Efter abstracts og tekster vurdering, kun 46 publikationer mødte kriterier de rå inklusion og blev udsat for yderligere vurdering. Af dem, fire undersøgelser [58] – [60] blev udelukket for omfattet af andre undersøgelser. Den genotype fordeling af

PARP1

Val762Ala polymorfi i kontrollerne var i overensstemmelse med HWE, bortset fra otte undersøgelser [13], [19], [34], [37], [41], [61] – [63]. For at forstørre stikprøvestørrelsen og minimere selektionsbias, fem af disse undersøgelser [13], [19], [34], [37], [41] blev indarbejdet i vores endelige analyse, fordi genotype distributioner af andre gener (fx

XRCC1

eller

APE

) i kontrollerne af disse undersøgelser var i overensstemmelse med HWE. Resten af ​​undersøgelser [61] – [64], der udelukkende undersøger Val762Ala polymorfi, blev udelukket fra poolet analyse, på grund af fraværet af yderligere beviser til at bekræfte gyldigheden af ​​deres prøveudtagning. Endelig blev kun 39 publikationer medtaget for meta-analyse (tabel 1).

Fotos

Undersøgelser herunder flere etniciteter [7], [22] eller flere typer af kræft [27] blev anset som flere undersøgelser. Undersøgelsen foretaget af Ye et al. [32] viste kun estimater i dominerende model uden at fremlægge genotype tæller hver for sig. Samlet set i denne opdaterede metaanalyse undersøger sammenhængen mellem

PARP1

Val762Ala polymorfi og kræftrisiko, 43 studier med et samlet antal på 17351 tilfælde og 22401 kontroller blev inkluderet. Af disse 43 studier, stikprøvestørrelser varierede 50-1736 for sager, mens varierende 72-1935 for kontrollen. Den endelige metaanalyse bestod af seks undersøgelser fokuserede på brystkræft og kræft i hjernen, fem undersøgelser om mavekræft, fire undersøgelser af kolorektal cancer, tre undersøgelser af prostatakræft, blærekræft og melanom, de andre med ikke mere end to undersøgelser. På sigt af etnicitet blev 18 studier udført blandt asiater, 23 undersøgelser blandt kaukasiere og to undersøgelser blandt afrikanere. Af disse undersøgelser, 10 var befolkning-baseret, 32 var hospital-baseret og kun én var familie-baseret.

Meta-analyseresultater

Det blev konstateret, at der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem

PARP1

Val762Ala polymorfi og samlede kræftrisiko (homozygot model: OR = 1,10, 95% CI = 0,96-1,25; heterozygot model: OR = 1,04, 95% CI = 0,96-1,12, recessiv model: OR = 1,07, 95% CI = 0,95-1,20, dominerende model: OR = 1,05, 95% CI = 0,97-1,14, og allel sammenligner: OR = 1,04, 95% CI = 0,98-1,11) (tabel 2). I lagdeling analyser af kræfttyper, blev polymorfi sig at være statistisk signifikant associeret med øget risiko for mavekræft (homozygot model: OR = 1,56, 95% CI = 1,01-2,42; heterozygot model: OR = 1,34, 95% CI = 1,14-1,58, dominerende model: OR = 1,41, 95% CI = 1,21-1,65, og allel sammenligner: OR = 1,29, 95% CI = 1,07-1,55), men faldet risiko for hjernetumor (heterozygot model: OR = 0,77, 95% CI = 0,68-0,87, dominerende model: OR = 0,77, 95% CI = 0,68-0,87, og allel sammenligner: OR = 0,82, 95% CI = 0,74-0,91). Stratificering analyser af etnicitet belyst, at Ala luftfartsselskaber blandt asiater har en signifikant øget risiko for kræft i alle genetik modeller (homozygot model: OR = 1,23, 95% CI = 1,05-1,44; heterozygot model: OR = 1,13, 95% CI = 1,05 -1,22, recessiv model: OR = 1,14, 95% CI = 1,00-1,30, dominerende model: OR = 1,16, 95% CI = 1,07-1,26, og allel sammenligner: OR = 1,12, 95% CI = 1,04-1,20). Men lagdeling analyser ved kilden kontrol, ingen tegn på signifikant association af Val762Ala med risiko kræft.

For at validere resultaterne blev FPRP værdier på forskellige tidligere sandsynlighed niveauer beregnet for betydelige resultater og vist i tabel 3. for en forudgående sandsynlighed på 0,01, FPRP værdi mindre end 20%, statistisk styrke var 0.980 og FPRP værdien var 0,046 for heterozygot model; statistisk styrke var 0,831 og FPRP værdi var 0,002 for dominerende model for mavekræft, og statistisk styrke var 0,987 og FPRP værdien var 0,003 for heterozygot model; statistisk styrke var 0,991 og FPRP værdi var 0,002 for dominerende model og statistisk styrke var 1,000, FPRP værdien var 0,014 for allel sammenligne for hjernesvulst. Positive associationer til Ala /Ala genotype blev observeret i undergrupperne for asiater på heterozygot (FPRP = 0.090) og dominerende modeller (FPRP = 0,043). blev observeret Større FPRP værdier for andre væsentlige forhold.

Sammenhængen mellem mRNA-ekspression og genotyper

De potentielle virkninger af

PARP1

Val762Ala polymorfi på mRNA-ekspression niveauer af

PARP1

gen blev undersøgt blandt tre etniske grupper. Ala varianter blev signifikant associeret med øget mRNA ekspression niveauer for

PARP1

gen blandt asiater (heterozygot:

P

= 0,025 og dominerende:

P

= 0,030), men sådanne virkninger blev ikke fundet for kaukasiere eller afrikanerne (tabel 4).

heterogenitet og følsomhedsanalyser

væsentlig blandt-studie heterogene blev observeret, mens beregning estimat risiko for sammenhængen mellem

PARP1

Val762Ala polymorfi og samlede kræftrisiko (homozygot model:

P

0,001,

jeg

2 = 50,4%; heterozygot model:

P

0,001,

jeg

2 = 56,2%; recessiv model:

P

= 0,002,

jeg

2 = 43,9%; dominerende model :

P

0,001,

jeg

2 = 63,0% og allel sammenligner:

P

0,001,

jeg

2 = 68,4%). Derfor blev tilfældige-effects model valgt at genererede bredere-initiativer for alle genetiske modeller. Desuden analyser orloven-one-out følsomhed viste, at der ikke var nogen som helst undersøgelse, der kunne ændre de samlede yderste periferi naturligvis (data ikke vist).

Offentliggørelse skævhed

Formen af ​​tragten plots synes asymmetri, og Egger test for

PARP1

Val762Ala foreslog, at der ikke var nogen signifikant publikationsbias i den aktuelle meta-analyse (homozygot model:

P

= 0,463, heterozygot model:

P

= 0,367, recessiv model:

P

= 0,603, dominerende model:

P

= 0,319, og allel sammenligner:.

P

= 0.660)

diskussion

i denne opdaterede metaanalyse af 43 studier med 17351 tilfælde og 22401 kontroller, poolet analyse gav ikke signifikant sammenhæng mellem

PARP1

Val762Ala polymorfi og samlede kræftrisiko. afslørede imidlertid yderligere stratificerede analyser, at denne polymorfi var forbundet med en øget risiko for mavekræft, men nedsat risiko for hjernetumor. Der resultater blev yderligere valideret af FPRP analyse. Desuden er den poolede odds ratio for sammenhængen mellem Ala-varianter (Ala /Ala eller Ala /Val genotype) og kræftrisiko var statistisk signifikant blandt asiater. Interessant nok blev det også konstateret, at

PARP1

Val762Ala polymorfi væsentligt påvirket mRNA ekspressionsniveauer af

PARP1

gen i asiaterne, men ikke i de kaukasiere eller afrikanerne, som kunne bidrage til at forklare vores resultater at sammenhængen mellem polymorfi og kræftrisiko kun blev fundet i asiaterne.

som hidtil, var der kun to meta-analyser har at blive undersøgt rollen som

PARP1

Val762Ala polymorfi i den samlede kræftrisiko [65], [66]. Så vidt vi ved, med inddragelse af 15 supplerende undersøgelser, der var fraværende i de to foregående metaanalyse, den aktuelle metaanalyse er den mest omfattende undersøgelse, der har evalueret sammenslutning af

PARP1

Val762Ala polymorfi med samlede kræftrisiko. I overensstemmelse med vores fund, blev der ikke observeret nogen signifikant sammenhæng mellem denne polymorfi og samlede kræftrisiko i en meta-analyse af Yu et al. [65], som herunder 21 studier med i alt 12027 tilfælde og 14106 kontroller. De stratificerede analyser indikerede, at Ala allel blev forbundet med en stigning risiko for kræft blandt asiater, men et fald risiko blandt kaukasere, for gliom risiko i særdeleshed. Tilsvarende den anden meta-analyse af 28 publikationer med 13745 patienter og 16947 kontroller foreslået denne polymorfi var ikke signifikant associeret med generelle risiko kræft, med undtagelse af den kinesiske befolkning [66]. En af fordelene ved den aktuelle meta-analyse var at FPRP analyse blev udført for at udelukke sandsynligheden for falske positive resultater. Det er vigtigt at foretage FPRP analyse for at beregne statistisk styrke og muligheden for at være falsk positive resultater, især når stikprøvestørrelsen i jordlagene ikke er stor nok, for nogle resultater kan være falsk positive på grund af den reducerede prøve størrelse samt svag sammenhæng i nogle undergrupper, som har behov for yderligere validering i større undersøgelser. FPRP analyse sikret, at denne forening af polymorfi med øget risiko for asiaterne, mavekræft, og nedsat risiko for hjernesvulst faktisk var eksisterede i heterozygote og dominerende modeller.

I den aktuelle meta-analyse, den

PARP1

Val762Ala polymorfi syntes at udøve modsatrettede effekter på risikoen for gastrisk og hjerne kræft. Det er fortsat uklart, om

PARP1

Val762Ala polymorfi påvirker kræftrisiko gennem den samme biologiske mekanisme på tværs af forskellige typer af kræft eller etnisk gruppe. Alligevel var det bemærkelsesværdigt, at de modstående resultater på gastriske og hjerne kræftrisiko blev afledt fra forskellige etniske grupper. Undersøgelser af hjernetumor blev udelukkende udført fra kaukasiere. I modsætning hertil alle undersøgelser af mavekræft var fra asiater. Ikke desto mindre, foreslog et par beviser de

PARP1

Val762Ala polymorfi kan spille differentierede roller i asiater og kaukasere. Først frekvenser af den mindre allel af

PARP1

Val762Ala polymorfi blandt kontroller var omkring 0,423 og 0,166 for asiater og kaukasere henholdsvis [65]. Forskellen i MAF af

PARP1

Val762Ala polymorfisme mellem etnicitet kan let kaste lys på den observation, at denne polymorfi forskelligt modulerer kræft modtagelighed mellem asiater og kaukasere. Den beskyttende effekt af

PARP1

Val762Ala polymorfi på hjernekræft risiko kaukasisk kan være forbundet relativ højere Val (T) allel frekvens i denne etniske gruppe. For det andet, vi fandt, at

PARP1

Val762Ala polymorfi væsentligt ændret mRNA ekspressionsniveauer af

PARP1

gen i asiater, men ikke hos kaukasiere eller afrikanere.

PARP1

762Ala (C) allel kan væsentligt reducere poly (ADP-ribo-syl) handling aktivitet i en dosis-afhængig måde. Endvidere kan ændringer i det katalytiske domæne af Ala allel forringe enzymatisk aktivitet [7].

PARP1

genet koder for et 113 KDa DNA-bindende protein ADPRT /PARP1 enzym. Den PARP1 enzym spiller væsentlige roller i BER vej gennem påvisning af DNA streng brud og poly (ADP-ribosyl) ation af nukleare acceptor proteiner, der er ansvarlige for DNA reparation programmer og /eller apoptose beslutning [67]. Den deltager også i DNA-beskadigelse signalering, DNA-rekombination, genomisk stabilitet, og den transkriptionelle regulering af tumorsuppressorgener (fx p53) [68], [69]. Derfor kan genetiske variationer i DNA-reparation gener, der kan modulere DNA-reparation kapacitet bidrager til cancer modtagelighed. Den Val762Ala polymorfisme placeret i COOH-terminale katalytiske domæne er associeret med deficient poly (ADP-ribosyl) ation aktivitet, hvilket kan hæmme DNA-reparation kapacitet BER, og derved forårsage genom ustabilitet [7].

Tidligere viste nogle undersøgelser, at genetisk ændring af

PARP1

Val762Ala kan modulere kræft modtagelighed, og at frekvensen af ​​Ala /Ala genotypen var signifikant højere hos patienter sammenlignet med kontroller [7], [9], [ ,,,0],13], [24], [43] med en enkelt undtagelse, hvor dets frekvens viste sig at være signifikant lavere hos patienter [21]. Ikke desto mindre, sammenslutningen af ​​Ala-varianter og kræftrisiko blev ikke valideret af andre [8], [10] – [12], [14] – [20], [22] – [38], [40] – [42] , [44], [45]. I overensstemmelse med de fleste af de tidligere undersøgelser, har den nuværende metaanalyse ikke bevis for, at personer med Ala genotype havde signifikant øget risiko for at udvikle kræft, sammenlignet med Val /Val genotype. I undergruppen analyse af kræft type,

PARP1

Ala genotypen var signifikant associeret med mavekræft og hjernetumor, som kan henføres til kræften specificitet og prøve størrelse. Det blev også konstateret asiaterne havde en relativt højere risiko for kræft end kaukasiere, som kan være på grund af etnicitet forskel.

bør overvejes flere begrænsninger af denne opdaterede metaanalyse, selvom det blev styrket ved at inkludere den nyeste publikation samt undersøgelser skrevet på kinesisk. Først, når alle berettigede data blev samlet sammen, betydeligt heterogene blev observeret på tværs af studier. Resultaterne skal fortolkes med forsigtighed. For det andet, kan mangel på de oprindelige data og inddragelse af kun én SNP hindre yderligere vurdering af gen-gen og gen-miljø interaktioner. For det tredje, stikprøvestørrelse på de fleste inkluderede studier er relativt lille ( 500 for tilfælde) med undtagelse af 11 undersøgelser [9], [11] – [13], [16], [18], [19], [21] , [26], [31], [45]. Forth, blev vores resultater udledt baseret på ukorrigerede skøn. burde have været gennemført en mere præcis analyse, hvis individuelle data såsom alder, køn, race, ryge og drikke status, pakke-år, og miljømæssige faktorer var til rådighed. Endelig da forskellige genotypebestemmelsesmetoder blev vedtaget på tværs af studier, forskellige spørgsmål kvalitetskontrol og genotype skævhed kan være uundgåelig.

Samlet set denne opdaterede metaanalyse med tilsætning af femten senest offentliggjorte undersøgelser tilladt os at give en mere præcis i forhold risiko skøn vedrørende sammenhængen mellem

PARP1

Val762Ala polymorfi og kræft modtagelighed. Disse resultater tydede på, at

PARP1

Val762Ala polymorfi kan spille en rolle i udviklingen af ​​kræft, i hvert fald i asiatiske gruppe eller nogle specifikke kræftformer. For eksempel viste vores resultater øget risiko for mavekræft, men mindske risikoen for hjernesvulst for Ala luftfartsselskaber, der angiver denne polymorfi kan udøve forskellige effekter på tværs af forskellige typer af kræft.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1 ..

doi: 10,1371 /journal.pone.0087057.s001

(DOC)