PLoS ONE: Clinicopathologic Funktioner af patienter med ikke-småcellet lungekræft, der huser EML4-ALK Fusion Gene: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Hyppigheden af ​​EML4-ALK fusion gen i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med forskellige clinicopathologic funktioner, der beskrives af tidligere undersøgelser er uforenelige. De vigtigste demografiske og patologiske træk forbundet med EML4-ALK fusion gen er ikke blevet endeligt fastlagt. Denne meta-analyse blev udført for at sammenligne frekvensen af ​​EML4-ALK fusion gen i patienter med forskellige clinicopathologic funktioner og identificere en beriget population af patienter med NSCLC huser EML4-ALK fusion gen.

Metoder

PubMed og Embase databaser for alle undersøgelser EML4-ALK fusion gen i NSCLC patienter blev søgt frem til juli 2014. En kriterierne liste og eksklusionskriterierne blev etableret for at screene undersøgelserne. Frekvensen af ​​EML4-ALK-fusionsgenet og clinicopathologic funktioner, herunder rygning status, patologisk type, køn og EGFR status blev indvindes.

Resultater

Sytten artikler bestående af 4511 NSCLC sager var inkluderet i denne meta-analyse. En væsentlig lavere EML4-ALK-fusionsgenet positiv sats var forbundet med rygere (poolet OR = 0,40, 95% CI = 0,30-0,54,

P

0.00001). En signifikant højere EML4-ALK-fusionsgenet positivitet sats var forbundet med adenokarcinomer (poolet OR = 2,53, 95% CI = 1,66-3,86,

P

0,0001) og kvindelige (poolet OR = 0,61, 95% CI = 0,41-0,90,

P

= 0,01). Vi fandt, at et væsentligt lavere EML4-ALK-fusionsgenet positivitet sats var forbundet med EGFR-mutation (poolet OR = 0,07, 95% CI = 0,03 til 0,19,

P

0.00001). Ingen publikationsbias blev observeret i nogen meta-analyse (alle

P Drømmeholdet værdi af Egger test 0,05); men på grund af den lille prøvestørrelse, ingen resultater var i meta-analyse af EGFR-genet status.

Konklusion

Denne meta-analyse viste, at EML4-ALK fusion gen er stærkt korreleret med en aldrig /lys rygning historie, kvindelige og den patologiske type adenocarcinom, og er stort set udelukker hinanden af ​​EGFR

Henvisning:. Wang Y, Wang S, Xu S, Qu J, Liu B (2014) Clinicopathologic Funktioner af patienter med ikke-småcellet lungekræft, der huser EML4-ALK Fusion Gene: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (10): e110617. doi: 10,1371 /journal.pone.0110617

Redaktør: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA

Modtaget: Januar 24, 2014 Accepteret: September 19, 2014; Udgivet 31. oktober, 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af Liaoning Videnskab og Teknologi Project (tilskud nr 2007408001-8, 2012225019) og Natural Science Foundation i Liaoning-provinsen (nr 20.061.030). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre eller tilberedning af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerende interesser findes

Introduktion

Siden begyndelsen af ​​2000’erne, en mere grundig forståelse af den molekylære biologi af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) har ført til store fremskridt i behandlingen af ​​denne neoplasme. Distinct undertyper af NSCLC er drevet af specifikke genetiske ændringer og er følsomme over for inhibitorer af de aktiverede onkogene pathways [1]. Identifikation af mutationer i epidermal vækstfaktor receptor (EGFR), K-ras genet, og senest pighuder mikrotubuli-associeret protein-lignende 4 og anaplastisk lymfom kinase (EML4-ALK) fusion gen har haft en afgørende indflydelse på behandlingen af NSCLC.

EML4-ALK-fusionsgenet blev første gang beskrevet i 2007 af Soda og kolleger [2], der screenet et cDNA bibliotek afledt af kræft væv af en 62-årig japansk mandlig patient med NSCLC. Inversioner på den korte arm af kromosom 2 (der involverer 2p21 og 2p23; ca. 12 Mb fra hinanden) resulterer i dannelsen af ​​dette fusionsgen, hvilket fører til konstitutiv ALK-kinase aktivering, besidder potent onkogen aktivitet både

in vitro

in vivo

[2] – [4]. I disse tumorer, den EML4-ALK fusionsgenet er determinanten af ​​kritiske vækst veje, hvilket resulterer i aktiveringen af ​​PI3K /AKT og MAPK /ERK veje nedstrøms [1]. En tyrosinkinaseinhibitoren, crizotinib, har vist sig at selektivt at inhibere væksten af ​​cancerceller med EML4-ALK-fusionsgen.

Ifølge tidligere undersøgelser, at forekomsten af ​​dette fusionsgen er mere sandsynligt til stede hos patienter med specifikke demografiske egenskaber. Nogle af de tidligere efterforskere har identificeret EML4-ALK overvejende unge kvindelige ikke-rygere med adenocarcinom [2], [5], [6], mens andre rapporter har identificeret denne fusion gen i forskellige populationer [7] – [9]. De clinicopathologic træk forbundet med EML4-ALK er ikke blevet helt fastlagt. Det lille samlede antal patienter i hver undersøgelse kan forklare disse uoverensstemmelser. For at identificere en beriget population af patienter med NSCLC huser EML4-ALK-fusionsgen og identificere flere nyttige oplysninger om kandidat valg for ALK tyrosinkinasehæmmer terapi, vi udførte denne meta-analyse for at sammenligne frekvensen af ​​EML4-ALK fusion gen hos patienter med forskellige clinicopathologic funktioner.

Materialer og metoder

meta-analyse blev udført i henhold til PRISMA erklæring (Preferred rapportering emner til systematiske reviews og meta-analyser) [10], herunder søgestrategi, udvælgelseskriterier, abstraktion data og dataanalyse.

1 Søg strategi

Vi søgte PubMed og Embase databaser til alle artikler om sammenhængen mellem EML4-ALK fusion gen og NSCLC frem til juli 2014. mesh og centrale ord, der bruges til søgning var “EML4-ALK fusion gen, menneske”, “EML4-ALK”, “ikke-småcellet lungekræft”, “karcinom, ikke-småcellet”, “ikke-småcellet lungecarcinom”, “ikke-småcellet lungekræft”, “ikke-småcellet lungekræft” og “ikke-småcellet lungekræft”. Relaterede artikler blev også søgt at udvide søgningen. Alle citater og abstracts erhvervede blev gennemgået. Henvisninger til artiklerne erhvervede desuden søgt i hånden. Der blev ikke indført sprog restriktioner

2 inklusion og eksklusion kriterier

Støtteberettigede undersøgelser skulle opfylde følgende kriterier: (1). sammenhængen mellem EML4-ALK-genet og clinicopathologic funktioner i patienter med NSCLC blev udforsket; (2) diagnosticering af NSCLC blev fremstillet ifølge de patologiske resultater; (3) studier med artikler i fuld tekst; og (4) tilstrækkelige data til at estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI)

De udelukkelseskriterier var:. (1) duplikere data; (2) abstrakt, kommentar, anmeldelser, og redaktionelle; og (3) blev rapporteret utilstrækkelige data

3 Data Abstraction

Følgende punkter blev indsamlet:. fornavn første forfatter; udgivelsesår; oprindelsesland; etnicitet af patienter; antallet af indskrevne patienter; frekvensen af ​​EML4-ALK fusionsgenet; påvisningsmetode; og clinicopathologic funktioner (gender, rygning status, patologisk typen, og EGFR status). Alle de ovennævnte informationer blev omhyggeligt uafhængigt udvundet fra alle berettigede udgivelser af to efterforskere. Hvis de to efterforskere ikke kunne nå til enighed, blev resultatet gennemgået af en tredje investigator.

4 Statistisk analyse

Styrken af ​​sammenhængen mellem EML4-ALK fusion genet og de kliniske træk af NSCLC blev estimeret ved odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS). Chi-square baseret Q test blev anvendt til at vurdere den statistiske heterogenitet blandt undersøgelser. Når heterogenitet eksisterede, blev en random-effects model baseret på DerSimonian og Laird metode til at beregne den poolede OR for hver undersøgelse; ellers blev en fast-effekter model baseret på Mantel-Haenszel metode. Offentliggørelse skævhed blev undersøgt ved hjælp af tragt plot og Egger test. Alle analyser blev udført ved hjælp af anmeldelse Manager (RevMan-version 5.3) og den statistiske programpakke R (version 2.15.1) [11]. Alle tests var to-sidet og signifikansniveau blev sat til 0,05.

Resultater

Købet proces med undersøgelser er afbildet i fig. 1. I alt 17 artikler [5] – [8], [12] – [24] opfyldt vores inklusions- og indgik i den endelige metaanalyse, som bestod af 4511 NSCLC sager. De karakteristiske træk ved hver undersøgelse er vist i tabel S1. Af de 17 undersøgelser, 13 involverede asiater, 2 involverede kaukasere og 2 involverede en blandet population. De protein påvisningsmetoder inkluderet RT-PCR (10 studier), FISH og IHC (2 undersøgelser), FISH (3 studie), og IHC (2 studie).

Der var 16 undersøgelser, der havde været udføres for at detektere EML4-ALK fusion gen i rygere og ikke-rygere med NSCLC. Den samlede hyppighed af EML4-ALK var 3,59% (72/2006) og 8,59% (174/2026) i rygere og ikke /lys rygere, hhv. Samlet set når alle støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse (fig. 2), ingen signifikant heterogenitet blev observeret (I

2 = 37%,

P

= 0,07), hvilket vi valgte faste-effekter model og fandt, at et væsentligt lavere EML4-ALK-fusionsgenet positivitet sats var forbundet med rygere (poolet OR = 0,40, 95% CI = 0,30-0,54,

P

0,00001).

Vi identificerede 15 studier, der behandles frekvensen af ​​EML4-ALK fusionsgen i adenokarcinomer og ikke-adenokarcinomer. Den samlede hyppighed af EML4-ALK var 6,85% (158/2308) og 2,63% (26/990) i adenokarcinomer og ikke-adenokarcinomer hhv. Når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind i den meta-analyse (Fig.3), blev ingen signifikant heterogenitet observeret (I

2 = 18%,

P

= 0,25), hvilket vi valgte den faste -effects model og fandt, at en signifikant højere EML4-ALK-fusionsgenet positivitet sats var forbundet med adenokarcinomer (poolet OR = 2,53, 95% CI = 1,66-3,86,

P

0,0001).

Køn oplysninger var til rådighed i 16 studier, og omfattede i alt 2265 mandlige og 1682 kvindelige patienter. EML4-ALK blev påvist i 118 (4,82%) mænd og 135 (7,64%) kvinder. Resultaterne af denne meta-analyse er vist i fig. 4. Samlet set når alle de støtteberettigede studier blev samlet ind i meta-analyse blev signifikant heterogenitet observeret (I

2 = 45%,

P

= 0,03), således den tilfældige effekter model var valgt. EML4-ALK mutant tumorer var mere tilbøjelige til at være kvinder (samlet OR = 0,61, 95% CI = 0.41-0.90,

P

= 0,01).

Fire studier præsenteret kliniske data for en associering mellem de EML4-ALK og EGFR-gener. Resultaterne af meta-analyse er vist i fig. 5. I 399 NSCLC patienter med en EGFR mutation, der var 3 (0,75%) patienter, der huser EML4-ALK. I 743 NSCLC patienter med vildtype EGFR, der var 91 (12,25%) patienter, der huser EML4-ALK-genet. Alle de støtteberettigede studier blev samlet ind metaanalysen, og ingen signifikant heterogenitet blev observeret (I

2 = 6%,

P

= 0,37); derfor blev den faste effekter valgte model. Vi fandt, at et væsentligt lavere EML4-ALK-fusionsgenet positivitet sats var forbundet med EGFR mutant tumorer (poolet OR = 0,07, 95% CI = 0,03-0,19,

P

0,00001).

Ingen publikationsbias blev bemærket i nogen meta-analyse (alle

P

-værdier af Egger tests var 0,05) som vist i tabel S2. Men på grund af den lille prøvestørrelse, var der ingen resultater i metaanalysen vedrørende deltagelse af EML4-ALK og EGFR-status.

Diskussion

På baggrund af undersøgelserne i denne meta -analyse, forekomsten af ​​EML4-ALK varierede fra 1,6% til 16,4% hos patienter med NSCLC [5] – [8], [12] – [24]. Selvom hyppigheden af ​​EML4-ALK i NSCLC-patienter var lav, fordi forekomsten af ​​NSCLC er stigende globalt, det absolutte antal NSCLC-patienter, der huser EML4-ALK fusionsgenet er bemærkelsesværdigt. Faktisk kunne clinicopathologic funktioner hjælper os med at præcist vælge en beriget population med denne særlige molekylære undergruppe af NSCLC i klinisk praksis. Den foreliggende meta-analyse af 17 undersøgelser, som omfattede 4511 sager, afslørede, at EML4-ALK fusionsgenet er stærkt korreleret med en aldrig /lys rygehistorie, kvindelige og den patologiske type adenocarcinom, og er stort set udelukker hinanden af ​​EGFR.

Hyppigheden af ​​EML4-ALK i NSCLC patienter med forskellige ryger status beskrevet i tidligere rapporter er inkonsekvent. I den første rapport af denne fusion gen i NSCLC [2], blev EML4-ALK påvist hos fem patienter, hvoraf to blev noteret for at have en rygning historie. I de efterfølgende undersøgelser før 2009 blev EML4-ALK variabelt påvist i rygere og ikke-rygere [18], [19], [25], [26], som foreslog en mangel på sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​EML4-ALK og rygning historie. I 2009 Shaw og kolleger [7] rapporterede, at tilstedeværelsen af ​​EML4-ALK er mere sandsynligt hos patienter med en aldrig /lys rygning status. I den aktuelle meta-analyse, fandt vi, at EML4-ALK stærkt er forbundet med en aldrig /lys rygning historie

Tidligere undersøgelser har rapporteret, at EML4-ALK sker på et væsentligt højere frekvens i adenocarcinom [5]. – [7], [12], [15], [18], [19], mens nogle undersøgelser har også rapporteret, at EML4-ALK sker ved en tilsvarende frekvens i ikke-adenokarcinomer [8], [13], [14] [16], [17]. Vores meta-analyse bekræftede, at EML4-ALK er signifikant associeret med adenocarcinom. Sammenlignet med ikke-adenocarcinomer, den overordnede OR for EML4-ALK i lunge adenokarcinomer var 2,53.

De rapporterede frekvenser af EML4-ALK mellem hanner og hunner har været inkonsekvent. Shaw et al. [7] viste, at EML4-ALK patienter er mere tilbøjelige til at være hanner. I modsætning hertil blev der EML4-ALK fusionsgener observeret overvejende kvinder i andre undersøgelser [15], [18]. En meta-analyse foretaget af Li et al. [6] fandt, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem de mandlige og kvindelige grupper. viste imidlertid den aktuelle metaanalyse, at patienter med EML4-ALK-positive tumorer er mere tilbøjelige til at være kvinde.

Der kan være potentielle interaktioner mellem status køn og rygning. I de asiatiske lande, rygning sats hos kvinder var meget lavere end mand, og lavere end kvinder i de vestlige lande [27] – [30]. Denne meta-analyse er involveret flere undersøgelser udført i asiatiske befolkning, og mere kvindelige patienter var ikke-rygere, som kan være grunden til inconformity køn mellem metaanalysen af ​​Li [6], og denne meta-analyse.

det er blevet rapporteret, at sammenfald af ALKs fusion og EGFR-mutationer er en sjælden begivenhed (3/399) [17] – [19], [23], [26]. Hos patienter med en EGFR mutation, tilstedeværelsen af ​​EML4-ALK var signifikant lavere end patienter med vildtype-EGFR. Zhang et al. [5] rapporterede, at tilstedeværelsen af ​​ALK-fusioner er korreleret med vildtype-EGFR status. Han identificerede en af ​​12 patienter, der havde EML4-ALK fusion gen og en EGFR-mutation; patienten var en kinesisk kvindelig ikke-ryger med en histologisk adenocarcinom [5]. Selv patienter med EML4-ALK deler flere klinisk-patologiske træk med patienter med EGFR-mutationer, såsom aldrig /lys rygning historie og adenocarcinom histologi, det nuværende meta-analyse viste, at EML4-ALK fusion gen var gensidigt udelukkende for EGFR-mutationer, hvilket antyder en særskilt genetisk undertype af lunge adenocarcinom

i tidligere undersøgelser blev EML4-ALK oftere findes i unge patienter [7], [8], [13].; men i denne metaanalyse, dataene alder blev ikke samlet på grund af de forskellige punkter af afgrænsning.

Crizotinib er et lille molekyle tyrosinkinasehæmmer som oprindeligt blev udviklet som en hæmmer af mesenchymale-epitelial overgang vækstfaktor (c-MET). I 2010 blev en enkelt-arm fase 1 forsøg med crizotinib hos patienter med NSCLC huser EML4-ALK afsluttet [31]. Den samlede responsrate var 57%, og de sygdomsbekæmpelse satser var 87% ved 8 uger og 66% efter 16 uger [31]. Resultaterne af den aktuelle metaanalyse kan lette patientens valg for EML4-ALK-hæmmere.

Nogle begrænsningerne i denne metaanalyse bør anerkendes. Først og fremmest, var der ingen randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), der er involveret i denne meta-analyse. I betragtning af at der ikke var data fra RCTs for dette emne, begrænsede vi vores muligheder for at disse prospektive og retrospektive forsøg for at opnå de bedste tilgængelige data. For det andet på grund af den lille andel af EML4-ALK-positive NSCLC patienter, stikprøvestørrelsen rådighed til analyse var lille. For det tredje blev der tidligere undersøgelser hovedsageligt udført i øst-Asien. Der var kun to studier involverede kaukasiere, og to involverede en blandet population. Hvorvidt anden race bidrager til forskellen i EML4-ALK fortsat ukendt. Resultaterne af denne meta-analyse kan være forspændt ved løb. Endelig kunne vi ikke analysere sammenhængen mellem EML4-ALK og patientens alder på grund af de forskellige sæt af data præsentation i alder.

Sammenfattende vores meta-analyse viste, at forekomsten af ​​EML4-ALK fusion gen var signifikant højere i aldrig eller lys rygere, kvinder, patienter med EGFR vildtype og adenokarcinomer. Men undersøgelserne indskrevet i denne meta-analyse havde alle en lille stikprøve; derfor er der behov for yderligere undersøgelser med store stikprøvestørrelser at bekræfte vores resultater.

Støtte oplysninger

tabel S1. .

En kort gennemgang af de undersøgelser, der anvendes i metaanalysen

doi: 10,1371 /journal.pone.0110617.s001

(DOCX)

tabel S2.

Resultaterne af Egger tests til offentliggørelse partiskhed

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110617.s002

(DOCX)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110617.s003

(DOC)

Tak

Forfatterne takker International Science redigering for deres ekspert hjælpe med at redigere manuskriptet.