PLoS ONE: Forekomst og Risiko for Proteinuri med Aflibercept i kræftpatienter: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Aflibercept er et humant rekombinant fusionsprotein med antiangiogene effekter, som fungerer som en lokkedue receptor til at binde vaskulær endotel vækstfaktor A. proteinuri er en af ​​de vigtigste negative virkninger med en betydelig variation i forekomsten, og den samlede risiko for proteinuri er ikke systematisk undersøgt. Vi udførte en meta-analyse af offentliggjorte kliniske forsøg for at kvantificere forekomsten og relative risiko for proteinuri i kræftpatienter behandlet med aflibercept.

Metoder

De elektroniske databaser blev søgt, herunder PubMed, Embase, Cochrane databaser og ASCO (American Society of Clinical Oncology) abstracts. Støtteberettigede undersøgelser var fase II og III prospektive kliniske forsøg med kræftpatienter behandlet med aflibercept med toksicitetsdata for proteinuri. Samlet incidensrater, relativ risiko (RR), og 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet ved hjælp af faste eller tilfældige effekter modeller afhængigt af heterogenitet af de inkluderede studier.

Resultater

I alt af 4,596 patienter med en række forskellige faste tumorer fra 16 prospektive kliniske undersøgelser blev inkluderet for meta-analyse. De overordnede forekomst af alle-grade og high-grade proteinuri hos kræftpatienter var 33,9% (95% CI: 27,3-42,1%) og 7,9% (95% CI: 6,1-10,2%). De relative risici for proteinuri af aflibercept sammenlignet med kontrol blev forøget til all-kvalitet (RR = 1,41, 95% CI: 1,13-1,77) og high-grade (RR = 6,18, 95% CI: 3,78-10,12) proteinuri. Risikoen for at udvikle alle-grade og high-grade proteinuri med aflibercept var væsentligt højere end for bevacizumab (all-klasse: RR 1,85, 95% CI: 1,63-2,11; høj kvalitet: RR 2,37, 95% CI: 1.84- 3.05).

konklusioner

Aflibercept er forbundet med en øget risiko for at udvikle proteinuri. Passende overvågning og behandling anbefales kraftigt at forhindre potentiel nyreskade. Fremtidige undersøgelser er stadig behov for at undersøge risikoreduktion og eventuel brug af aflibercept i kræftpatienter

Henvisning:. Peng L, Zhao Q, Ye X, Zhou Y, Hu D, Zheng S (2014) Forekomst og Risk af Proteinuri med Aflibercept i kræftpatienter: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (11): e111839. doi: 10,1371 /journal.pone.0111839

Redaktør: Benedetta Bussolati, Center for Molekylær Bioteknologi, Italien

Modtaget 11. april 2014 Accepteret: 1 oktober 2014; Udgivet: November 3, 2014

Copyright: © 2014 Peng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af en bevilling fra Natural Science Foundation of Zhejiang-provinsen, Kina (Grant nummer: LQ13H160010) og en klinisk forskning bevilling fra Zhejiang Medical Association (Grant nummer: 2012ZYC-A12). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Angiogenese er dannelsen af ​​nye blodkar, hvilket er en vigtig proces i væksten af ​​maligne tumorer. Den fremherskende regulator af tumorangiogenese er vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) [1]. Den kontinuerlige ekspression af VEGF ved tumoren gør det til et rationelt mål for cancerterapi. Direkte inhibering af VEGF af anti-VEGF-antistof, VEGF Trap, og VEGF tyrosinkinaseinhibitorer har vist virkning ved behandling af forskellige faste tumorer.

Aflibercept (Ziv-aflibercept), også kendt som VEGF Trap, er et rekombinant fusionsprotein protein bestående af det ekstracellulære domæne fra VEGFR-1 og VEGFR-2 fusioneret med Fc-regionen af ​​human IgG1. Det er et cirkulerende antagonist, der binder til VEGF-A, VEGF-B og PIGF (placental vækstfaktor), derefter forhindre deres interaktion med VEGFR-1 og VEGFR-2, som er en mere potent VEGF blocker end bevacizumab [2]. Det er i dag godkendt som anden-line behandling til patienter med metastatisk colorectal cancer.

Selvom aflibercept synes at være veltolereret, som med andre anti-angiogene inhibitor, kan aflibercept forårsage nogle bivirkninger. Asymptomatisk proteinuri er almindelig hos patienter behandlet med anti-VEGF-hæmmere. Anerkendelsen og forvaltning af proteinuri hos kræftpatienter behandlet med aflibercept er et vigtigt emne, da proteinuri kan være forbundet med nyreskade. Risikofaktorerne er ikke godt forstået. På grund af det begrænsede antal patienter i hvert forsøg, den samlede risiko for proteinuri med aflibercept er uklar. Således har vi foretaget en meta-analyse af prospektive kliniske forsøg for at bestemme forekomsten og relative risiko for proteinuri hos kræftpatienter behandlet med aflibercept.

Materialer og metoder

Søg Strategi og Study Selection

de elektroniske databaser blev søgt efter studier til at omfatte i meta-analyse, herunder PubMed, Embase og Cochrane databaser. Abstracts præsenteret ved de årlige møder i American Society of Clinical Oncology (ASCO) blev også søgt manuelt. Den øvre dato grænse i marts 2014 blev anvendt, uden nogen nedre dato grænse. Søgninger omfatter udtrykkene: ( “aflibercept”, eller “VEGF-fælde”, eller “AVE0005”) Og ( “kræft”, eller “karcinom”, eller “sarkom”), og ( “klinisk forsøg”, eller “randomiserede, kontrollerede forsøg”). De ved de inkluderede studier citerede referencer blev også brugt til at fuldføre søgningen.

Aflibercept var blevet godkendt til behandling af patienter med tidligere behandlet kolorektal cancer ved en anbefalet dosis på 4 mg /kg hver 2 uger (Q2W) . Forsøg bruger aflibercept på den godkendte dosering blev inkluderet. Kliniske forsøg ved hjælp aflibercept i doser på 6 mg /kg hver 3. uge (hver 3. uge) blev også inkluderet for at vurdere den mulige øget forekomst af proteinuri med disse behandlinger

Støtteberettigede kriterier for optagelse i denne metaanalyse er:. ( 1) prospektiv fase II og III kliniske stier i kræftpatienter; (2) deltagere tildelt behandling med enkelt middel aflibercept ved 4 mg /kg Q2W eller 6 mg /kg hver 3. uge; (3) det sprog var begrænset på engelsk; (4) data vedrørende hændelser eller forekomst af proteinuri og (5), hvis flere publikationer af samme forsøg blev hentet, blev kun den seneste offentliggørelse (og den mest informative) medfølger. Fase I studier blev udelukket på grund af de forskellige narkotika dosering og det relativt lille antal patienter på disse forsøg. Abstracts af alle kandidatlande artikler blev læst af to uafhængige læsere (LP og YZ). Artikler, der ikke kunne kategoriseres ud fra titel og abstrakt alene blev hentet for fuld-tekst gennemgang. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus mellem de to læsere. For at bestemme problemet med flere publikationer fra de samme datasæt, kontrolleres vi alle forfatternavne, klinisk information forsøg, og tidsrummet for patientrekruttering af artiklerne.

Undersøgelse Valg

To efterforskere uafhængigt vurderet, hvorvidt de artikler og abstracts identificeret ved søgningen, og uoverensstemmelser blev løst ved konsensus. Proteinuri blev ekstraheret fra sikkerhed og toksicitet profil i den primære undersøgelse. Disse kliniske endepunkter blev alle registreret i henhold til version 3.0 af fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) af National Cancer Institute (https://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html). CTC version 3.0 beskriver indplacering af proteinuri som følger: grad 1, 1+ eller 0,15-1,0 g /24 timer; klasse 2, 2+ til 3+ eller 1,0-3,5 g /24 timer; grad 3, 4+ eller 3,5 g /24 timer; og grad 4, nefrotisk syndrom. Vi medtaget alle forekomster af proteinuri af grad 1 eller derover i vores analyse.

Vurdering af risiko for Bias

To forfattere (LP og YZ) uafhængigt vurderet risikoen for partiskhed i fem inkluderet randomiserede kontrollerede forsøg med RevMan 5.3. Aftaler blev nået ved drøftelser mellem de to anmeldelse forfattere, hvis der var uenighed om specifikke elementer i undersøgelserne.

Dataanalyse

Der blev hentet fra de primære undersøgelser, ved hjælp af en standardiseret dataindsamling form herunder følgende punkter: udgivelsesår, første forfatter, underliggende maligniteter, antal patienter, behandling arm. Hvis ikke rapporteret data fra nogen af ​​de ovennævnte kategorier i undersøgelsen, blev emner behandles som “NR (ikke rapporteret).” Dataene i antallet af patienter med alle kvalitet og høj kvalitet (grad 3 og grad 4) af proteinuri og antallet af patienter, der får enkeltstof aflibercept blev udvundet fra toksicitetsprofilen. For hver undersøgelse, vi afledt andelen og 95% konfidensinterval (CI) for patienter med proteinuri. For undersøgelser med en styrearm i samme retssag, vi også beregnet og sammenlignet den relative risiko (RR) af proteinuri. For én undersøgelse, rapporteret nul hændelser i kontrolgruppen, vi anvendte den klassiske halv-heltal korrektion til at beregne RR og varians [3]. Forfattere af de primære studier blev ikke kontaktes for yderligere eller urapporteret oplysninger. Mellem-studie heterogenitet blev estimeret ved hjælp af χ

2-baserede

Q

statistik [4]. Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, når

P

0,05 eller

jeg

2 50%. Hvis heterogenitet eksisterede, blev data analyseret ved hjælp af en tilfældig effekt model. I fravær af heterogenitet, blev en fast effekter anvendte model. For at beregne den poolede forekomst, blev en omvendt varians statistisk metode. En statistisk test med en

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. For at vurdere stabiliteten af ​​resultater blev følsomhedsanalyse udført ved sekventiel udeladelse af individuelle undersøgelser. For at teste for variation i incidens estimater af andre faktorer, vi foretaget en meta-regressionsanalyse. Tilstedeværelsen af ​​publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg-og Egger tests [5], [6]. Alle beregninger blev udført af STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og anmeldelse manager 5.3 (RevMan-version 5.3, København: Nordisk Cochrane Center, Cochrane Collaboration).

Resultater

Undersøgelse Valg og Kendetegn

Vores søgning gav i alt 256 artikler om aflibercept fra litteraturen. Efter at have gennemgået hver publikation, 15 originale studier af fuld offentliggørelse opfyldt vores inklusionskriterier. Fra abstracts offentliggjort i American Society of Clinical Oncology (ASCO) møder, blev 1 abstracts relateret til aflibercept også identificeret. I alt 16 primære studier mødte inklusionskriterier i afsnittet søgestrategien og udvælgelse undersøgelse, bestående af 4596 patienter til endelig analyse (figur 1). De store baseline karakteristika for de 16 støtteberettigede undersøgelser blev rapporteret i tabel 1, der omfatter 5 randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) og 11 kliniske fase II forsøg. Underliggende maligniteter, herunder kræft i æggestokkene (3 forsøg) [7] – [9], mCRC (2 forsøg) [10], [11], ikke-småcellet lungekræft (2 forsøg) [12], [13], prostatakræft (et forsøg) [14], bugspytkirtelkræft (et forsøg) [15], brystkræft (et forsøg) [16], sarkom (en retssag) [17], endometriecancer (et forsøg) [18], melanom (en forsøg) [19], gliom (en retssag) [20], thyreoidea carcinom (en retssag) [21], og urotelial kræft (et forsøg) [22]. Prøven størrelse af de inkluderede studier varierede fra 21 til 611 patienter (median stikprøvestørrelse, 85 patienter). Undersøgelserne blev udgivet mellem 2010 og 2014. Til beregning af RRS, blev 5 RCTs samles. Risikoen for partiskhed af de 5 randomiserede kontrollerede forsøg blev vurderet ved hjælp RevMan og vist i figur 2. Vi udførte denne meta-analyse i overensstemmelse med retningslinjerne i den foretrukne Reporting Produkter til systematisk gennemgang og Meta-analyser (PRISMA) erklæring [23] .

(A) Risiko for resumé bias. (B) Risiko for partiskhed graf. Gennemgang af forfatternes domme om risikoen for partiskhed i hvert emne præsenteret som procenter i de primære studier.

Forekomsten af ​​All-grade Proteinuri

Resultaterne af meta -analyse blev vist i figur 3. Samlet set blev i alt 4596 patienter fra 16 studier inkluderet til denne analyse. Forekomsten af ​​alle grader med proteinuri varierede fra 6.8 til 81%; den laveste forekomst blev bemærket i en fase II enkelt-arm studie blandt patienter med endometriecancer [18], og den højeste forekomst blev observeret hos patienter med kræft i æggestokkene [9]. Vores meta-analyse viste en signifikant heterogenitet blandt inkluderede studier (

jeg

2 = 98,8%,

P

= 0,00), og den beregnede resumé forekomsten af ​​alle-grade proteinuri blandt patienter modtager aflibercept blev 33,9% (95% CI: 27,3-42,1%) under anvendelse af en tilfældig effekt model (figur 3A). Vi har forsøgt at kvantificere omfanget af potentielle forskelle i forekomsten af ​​disse faktorer ved at gennemføre en random-effects meta-regression, og vi fandt, at disse forhold ikke synes at påvirke den samlede incidens (alle

P

0,2) .

Hver undersøgelse blev vist ved navnet på den ledende forfatter og udgivelsesår. Sammendraget Forekomsten blev også vist i figuren. Plots er arrangeret som følger: (A) Forekomsten af ​​alle grader med proteinuri; (B) Forekomst af high-grade proteinuri.

Forekomsten af ​​High-grade Proteinuri

High-Grade proteinuri var forbundet med betydelig sygelighed, og kan resultere i nyresvigt og dødelighed. Tretten forsøg rapporterede forekomsten af ​​high-grade proteinuri data området fra 0 til 14,6%. Den højeste forekomst blev observeret i et fase II forsøg udført af Tarhini

et al

hos patienter med melanom [19], og den laveste forekomst blev observeret hos patienter med kræft i æggestokkene [9]. Den beregnede resumé forekomst af høj kvalitet proteinuri blandt patienter, der får aflibercept var 7,9% (95% CI: 6,1-10,2%) med en tilfældig effekt model (

jeg

2 = 82,4%,

P

= 0,00) (figur 3B).

Relativ Risiko for proteinuri

med henblik på at undersøge den særlige bidrag aflibercept til udvikling af proteinuri og udelukke andre terapeutiske indgreb, vi bestemmes derefter den relative risiko (RR) af aflibercept-inducerede proteinuri sammenlignet med kontrolgruppen. Den poolede RR viste, at aflibercept behandling øger risikoen for at udvikle alle-grade proteinuri hos kræftpatienter med en RR på 1,41 (95% CI: 1,13-1,77,

P

= 0,002, figur 4A) ved hjælp af en tilfældige effekter model (

jeg

2 = 80,4%,

P

= 0,00). Hyppigheden for høj kvalitet proteinuri blev øget markant hos cancerpatienter aflibercept sammenlignet med kontrol (RR = 6,18, 95% CI: 3,78-10,12,

P

= 0.00, figur 4B) ved hjælp af en fast effekt model (

jeg

2 = 0,00%,

P

= 0,88).

Hver undersøgelse blev vist ved navnet på den ledende forfatter og udgivelsesår. Plots er arrangeret som følger: (A) Relativ risiko for aflibercept-associeret alle-grade proteinuri versus kontrol; (B) Relativ risiko for aflibercept-associeret høj kvalitet proteinuri versus kontrol.

Vi har også gjorde følsomhedsanalyse for at undersøge stabiliteten og pålideligheden af ​​poolede resultater ved sekventiel udeladelse af enkelte studier. Resultaterne viste, at betydningen estimat af puljede forekomster og reserve- krav ikke blev væsentligt påvirket ved at udelade en enkelt undersøgelse.

Forskel i Proteinuri Forekomst Mellem Bevacizumab og Aflibercept

Udover aflibercept, andre anti- angiogenese lægemidler, såsom bevacizumab, sorafenib, axitinib, cediranib, og pazopanib er blevet forbundet med udviklingen af ​​proteinuri (tabel 2). Vi udforskes forskel på forekomsten i proteinuri fremkaldt af aflibercept i sammenligning af bevacizumab. Resultaterne viste, at risikoen for at udvikle alle-grade og high-grade proteinuri med aflibercept var væsentligt højere end for bevacizumab (all-klasse: RR 1,85, 95% CI: 1,63-2,11; høj kvalitet: RR 2,37, 95% CI:. 1,84-3,05)

offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af de støtteberettigede undersøgelser. Ti og tretten undersøgelser undersøger alle-grade og high-grade proteinuri induceret af aflibercept gav en Egger test score på

P

= 0,18 og

P

= 0,45, hvilket indikerer fraværet af publikationsbias i undersøgelserne (figur 5)

Plots er indrettet som følger:. (A) Forekomsten af ​​alle-grade proteinuri i kræftpatienter behandlet med aflibercept; (B) Forekomst af high-grade proteinuri i kræftpatienter behandlet med aflibercept.

Diskussion

angiogenese, dannelsen af ​​nye blodkar fra eksisterende skibe, er en afgørende proces i væv udvikling og vækst. Patologisk angiogenese er et centralt element i vækst kræft og en nødvendig proces for tumor metastase. Blandt de proangiogene faktorer, VEGF er den mest potente og omfattende undersøgt. VEGF binding til VEGF-receptorer (VEGFR1, VEGFR2) initierer angiogenese signalering proces, herunder øget vaskulær permeabilitet og endotelcelleproliferation [24]. Antiangiogene lægemidler postuleres at blokere dannelse af nye blodkar og føre til kapillær regression [25]. VEGF hæmning er en valideret anticancer strategi, og flere agenter er blevet designet til at målrette VEGF og angiogenese veje.

Aflibercept (VEGF Trap, Ziv-aflibercept eller AVE005) er et rekombinant protein bestående af domæne 2 fra VEGFR- 1 fusioneret til domæne 3 fra VEGFR-2, fastgjort til hængselregionen i Fc-domænet af IgG1. I modsætning til bevacizumab, aflibercept ikke kun rettet mod VEGF-A, men også VEGF-B og PIGF, danner en farmakologisk blokade af VEGF-vejen. Aflibercept har en højere VEGF en bindingsaffinitet end bevacizumab [2]. Det er godkendt af Food and Drug Administration til brug i kombination med FOLFIRI regime for second-line behandling af patienter med mCRC, som har udviklet sig efter første-line oxaliplatin kemoterapi. Dens anvendelse i andre typer af kræft er også under omfattende klinisk vurdering.

Proteinuri er en af ​​de store bivirkninger af dette stof, og rapporterede forekomster varierer betydeligt blandt kliniske forsøg. Den underliggende mekanisme er ikke helt forstået. VEGF spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​glomerulær vaskulær permeabilitet. Behandling af mus med en enkelt dosis af anti-VEGF-middel resulterede i proteinuri [26]. Forskning foreslået, at inhibering af VEGF-afhængige interaktioner mellem podocytter og glomerulære endotelceller forstyrrer filtrering barriere, som igen resulterer i dosisafhængige proteinuri [27]. En anden forklaring på proteinuri forårsaget af aflibercept er, at hæmning af VEGF signalvejen inducerer ned-udtryk for nephrin, nogle gange resulterer i nefrotisk syndrom eller glomerulær trombotisk mikroangiopati [28].

Formålet med denne undersøgelse er at opnå en bedre forståelse af den samlede forekomst og relative risiko for proteinuri hos patienter med cancer, som modtager aflibercept. Den nuværende metaanalyse har kombineret 16 publikationer, herunder 5 randomiserede, kontrollerede forsøg og 11 fase II forsøg. Vores meta-analyseresultater viser, at aflibercept er forbundet med en øget risiko for at udvikle proteinuri. Den samlede forekomst af alle-grade og high-grade proteinuri var 33,9% (95% CI: 27,3-42,1%) og 7,9% (95% CI: 6,1-10,2%), hhv. De relative risici for proteinuri af aflibercept sammenlignet med kontrol blev forøget til all-kvalitet (RR = 1,41, 95% CI: 1,13-1,77) og for høj kvalitet ((RR = 6,18, 95% CI: 3,78-10,12) proteinuri. data, var utilstrækkelige til at analysere forskellene i forskellige underliggende maligniteter.

Vi udforsker også forskellen i forekomsten af ​​proteinuri i forbindelse med aflibercept sammenlignet med bevacizumab. resultaterne viser, at risikoen for at udvikle proteinuri med aflibercept er væsentligt højere end den af ​​bevacizumab. Aflibercept og bevacizumab har forskellige blokering site af den angiogene vej. det er muligt, at blokaden af ​​VEGFR snarere end VEGF vil resultere i forskellige efterfølgende effekter og toksicitet. Da der ikke var nogen kliniske forsøg, som direkte sammenlignede aflibercept og bevacizumab, den resultater skal forklares med forsigtighed. Da udviklingen af ​​aflibercept fortsætter, vil dette middel kommer til head-to-head sammenligning med bevacizumab og VEGFR TKI’er (sunitinib, sorafenib, pazopanib, cediranib, axitinib, og så videre).

Vores meta-analyse viser, at proteinuri associeret med aflibercept er hovedsagelig grad 1 og 2. det stof producenten anbefaler overvågning for proteinuri ved urin oliepinden (eller urinanalyse) og bestemmelse af urinprotein-til-kreatinin ration (UPCR) forud for hver dosis af aflibercept [29]. Før administration af aflibercept, bør patienterne screenes for proteinuri. For patienter med et UPCR større end 1, anbefales analyse af en 24-timers urinopsamling. For patienter med høj kvalitet proteinuri bør aflibercept afbrydes, og kun gives, når protein falder under klasse 2 proteinuri, med terapi genoptages med reduceret dosis på 2 mg /kg Q2W. Der er ingen sammenhæng mellem graden af ​​proteinuri og sværhedsgraden af ​​nyreskade, da halvdelen af ​​patienterne med biopsi fund af trombotisk mikroangiopati måske kun + til ++ proteinuri på oliepinden evaluering [30].

Vores meta -analyse har flere begrænsninger. En begrænsning af vores meta-analyse er, at disse undersøgelser er gennemført på forskellige institutioner med forskellige efterforskere og kan have potentiale skævhed i rapportering de typer af utilsigtede hændelser. For det andet blev vores meta-analyse baseret på data fra forsøg, der har offentliggjort resultater i litteraturen, men ikke individuelle patientdata [31]. For det tredje var der heterogenitet blandt de primære studier. Det er muligvis på grund af forskellige design af det kliniske forsøg og former for behandling, der anvendes i hver undersøgelse. Desuden er vores metaanalyse hinder for en mere omfattende analyse, såsom justering for baseline-faktorer og andre forskelle, der eksisterede mellem de prøvelser, hvor dataene blev samlet.

Sammenfattende vores metaanalyse er den første undersøgelse systematisk skøn over hyppigheden og relative risiko for proteinuri associeret med aflibercept hos cancerpatienter. Den nuværende analyse foreslog, at anvendelsen af ​​aflibercept øget risikoen for alle-grade og ædelstål proteinuri. De relative risici for proteinuri af aflibercept sammenlignet med kontrol blev forøget for alle-grade og high-grade proteinuri. Disse resultater vil give vigtig information til klinikere, der bruger aflibercept til behandling af patienter med solide tumorer.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1. .

PRISMA tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0111839.s001

(DOC)

Tak

Vi står i gæld til forfatterne af de primære studier.