PLoS ONE: Prognostisk og klinisk-patologisk Betydningen af ​​Survivin i kolorektal cancer: en meta-Analysis

Abstrakt

Survivin /BIRC5 er en potentielt interessant prognostisk markør og terapeutisk mål i kolorektal cancer (CRC). Men de tilgængelige data om survivin udtryk i CRC er heterogene. Således at afklare den prognostiske relevans survivin hos patienter med CRC og dens tilknytning til klinisk-patologiske parametre vi foretaget en meta-analyse. Vi screenede PubMed og EMBASE for de undersøgelser, der undersøgte den prognostiske værdi af survivin og dens tilknytning til klinisk-patologiske parametre i CRC. Data fra berettigede undersøgelser blev ekstraheret og inkluderet i meta-analyser under anvendelse af en tilfældig effekt model. Elektronisk litteratursøgning identificeret 15 undersøgelser, herunder 1934 patienter med CRC meste afsløre survivin ved immunhistokemi (IHC). Poolede hazard ratio på 11 studier, der udførte overlevelse analyse viste en positiv korrelation mellem survivin udtryk og dårlig prognose (HR 1,93; 95% CI: 1,55-2,42;

P

0,00001; I

2 = 23 %). Undergruppe-analyser med hensyn til afsløring metode, HR estimering, global kvalitet score og oprindelsesland, hvor undersøgelsen blev gennemført støttede stabiliteten af ​​denne observation. Desuden meta-analyser viste en signifikant sammenhæng mellem ekspression af survivin og tilstedeværelsen af ​​lymfeknudemetastaser (OR: 0,37; 95% CI: 0,19-0,75; I

2 = 61%) eller blodkar invasion (OR: 0,50; 95% CI: 0,28-0,90; I

2 = 0%). Angivelse af survivin indikerer dårlig prognose og en pro-metastatisk fænotype og kan være nyttige til at identificere en undergruppe af patienter, der kunne drage fordel af en målrettet terapi mod survivin i CRC

Henvisning:. Krieg A, Werner TA, Verde PE , Stoecklein NH, Knoefel WT (2013) Prognostisk og klinisk-patologisk Betydningen af ​​Survivin i kolorektal cancer: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (6): e65338. doi: 10,1371 /journal.pone.0065338

Redaktør: Srinivasa M. Srinivasula, IISER-TVM, Indien

Modtaget: Februar 27, 2013; Accepteret: April 24, 2013; Udgivet: 3 juni 2013

Copyright: © 2013 Krieg et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen blev delvist støttet af Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG (KR 3496 /2-1 til AK). Ingen yderligere eksterne midler modtaget for denne undersøgelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

som rapporteret af International Agency for Research on cancer, kolorektal cancer (CRC) forårsager ca. 608,000 dødsfald på verdensplan om året, hvilket gør det den fjerde hyppigste årsag til kræft-dødsfald efter lunge-, mave og leverkræft [1 ]. Behandlingen af ​​patienter med UICC (Union for International Cancer Control) fase I og II er den primære resektion efter onkologiske principper. På grund af de gode resultater, med en 5 årig kræft-specifikke overlevelsesrate på 90% for trin I og 80% for fase II tumorer, henholdsvis, er der ingen bevis for fordel for administrationen i en adjuverende kemoterapi i fase I og II patienter [2], [3]. I modsætning hertil patienter med lymfeknude positive fase III klart drage fordel af adjuverende kemoterapi efter kirurgisk resektion af tumoren. Aktuelle adjuverende behandling begreber i CRC omfatter 5-fluoruracil og folinsyre i kombination med oxaliplatin ifølge FOLFOX4 ordningen [4]. , Et stort problem er dog stadig at være en effektiv behandling af recidiverende CRC og avancerede tumor etaper med fjernmetastaser (UICC stadium IV). I de seneste år, nye kemoterapeutiske koncepter fokuseret på udvikling af målrettede behandlinger, der forbedrede samlede overlevelse hos patienter med CRC [5]. Et grundlæggende princip i at identificere egnede molekylære mål er at profilere tumorer for potentielle molekylære biomarkører, der er forbundet med prognose og tumorprogression [6]. Følgelig har molekylære mål såsom vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF), human epidermal vækstfaktorreceptorer (EGFR) og andre er blevet identificeret i CRC og er enten allerede anvendes i cancerterapi eller er under evaluering i kliniske forsøg [5].

ændret ekspression af proteiner med anti-apoptotisk potentiale er kendt for at modulere tumor cellelevedygtighed og modstandsdygtighed over for programmeret celledød. Desuden overekspression af anti-apoptotiske proteiner fører til resistens over konventionel kemoterapi. I den forbindelse blev for nylig inhibitoren af ​​apoptose protein (IAP) familie fundet ikke kun at blive overudtrykt i ondartede tumorer, men også at være forbundet med en dårlig prognose [7]. Formentlig, en af ​​de mest omfattende undersøgt medlemmer af IAP familien er survivin, der kun indeholder én kopi af en konserveret domæne kaldet baculovirale IAP gentagelse (BIR) [8]. Funktionelt, survivin ikke kun virker som antagonist for apoptotisk celledød ved hæmning af caspaser i et kompleks med X-bundet inhibitor af apoptose protein (XIAP), men også som en regulator af mitose [9], [10]. Interessant, et survivin-XIAP komplekset fremmer via TGF-beta aktiveret kinase 1 bindende protein 1 (Fane1) /TGF-beta aktiveret kinase 1 (TAK1) og efterfølgende Nuclear Factor kappaB (NF-KB) aktivering tumorcelleinvasion og metastase ved aktivering af de cellemotilitet kinaser FAK (fokal adhæsionkinase) og Src (sarkom) [11].

Under fysiologiske betingelser er survivin udtrykkes i prolifererende føtale væv, men ikke i flertallet af differentierede voksne væv [8]. Analyser af humane transcriptomes identificerede survivin at være en af ​​de 40 gener, der blev udtrykt på et højt niveau i cancervæv, men ikke i normale celler [12]. I overensstemmelse med disse undersøgelser, i de seneste årtier mange undersøgelser rapporteret ikke kun en øget udtryk for survivin i de mest almindelige menneskelige neoplasmer såsom ikke-småcellet lungekræft, gastrisk kræft, tarmkræft og leverkræft, men også en forening med dårlig prognose [ ,,,0],13], [14], [15], [16].

Tidligere undersøgelser har antydet, at overekspression af survivin i CRC kan tjene som en prognostisk faktor, men det direkte forhold af survivin ekspressionsniveauerne til klinisk-patologiske variabler og patienter ‘overlevelse fortsat at være kontroversiel. Derfor har vi foretaget en systematisk gennemgang af litteraturen og analyseret rolle survivin som prognostisk og klinisk-patologisk markør i CRC ved metaanalyse.

Materialer og Metoder

Litteratur Søg

En litteratursøgning via PubMed og EMBASE databaser blev gennemført den 21. november

st, 2012 for at finde artikler, der vurderede rolle survivin i CRC med følgende nøgleord og tekst ord: (1) tyktarmen eller colon eller kolorektal eller rektal, og (2) kræft eller karcinom eller tumor eller neoplasma, og (3) survivin eller BIRC5.

Udvælgelseskriterier

Alle kvalificerede artikler, der undersøgte forholdet mellem udtryk for survivin og klinisk-patologiske variabler og samlet overlevelse blev udtrukket. Derfor først det abstrakte og titlen på de publikationer, som vi har modtaget fra vores indledende database analyse, blev analyseret af A.K. at finde præcis de artikler, der undersøgte sammenhængen mellem survivin og klinisk-patologiske parametre og /eller samlet overlevelse i CRC. Efter de abstracts, der opfyldte disse kriterier, blev omhyggeligt læse de fulde tekster blev analyseret og indgår i metaanalysen efter følgende kriterier: (1) udtryk for survivin blev evalueret i CRC ved immunhistokemi eller revers transkription og polymerasekædereaktion ( RT-PCR) analyse; (2) ekspressionsniveauer for survivin blev sammenlignet med patienter klinisk-patologiske karakteristika og /eller samlet overlevelse; (3) papirer blev skrevet som fuld papir på engelsk; (4) Hazard ratio (HR) for total overlevelse blev leveret eller kunne beregnes ud fra data præsenteret; (5) artikler, der leveres tilstrækkelige data, der sammenligner udtryk for survivin med klinisk-patologiske data og det gjorde det muligt for os at beregne Odds Ratio (OR); (6), hvis en forfatter offentliggjorte data om den samme gruppe af patienter i mere end én journal, var den mest komplette undersøgelse valgt til vores meta-analyse; (7) undersøgelser, der leveres kun oplysninger om cytoplasmatisk og /eller nukleare udtryk for survivin blev udelukket.

Data Extraction

For dataudtræk blev artikler gennemgået af to uafhængige investigatorer (AK og TAW) . Udtrukne data blev registreret af både efterforskere uafhængigt i separate databaser ved at inkludere første forfatterens navn, udgivelsesår, studiested, antal patienter, køn, alder, laboratorium metode, tumor egenskaber, oplysninger om neoadjuverende terapi, cut-off værdi og HR med konfidensinterval (CI). Fuldførte databaser blev sammenlignet og diskuteret af både efterforskere at finde, hvis kræves enighed.

kvalitetsvurdering

Metode kvalitet blev vurderet ved 2 uafhængige efterforskere (AK og TAW) ved at læse og udføre hver publikation i henhold til kvaliteten skalaen for biologiske prognostiske faktorer, som det Europæiske lungekræft arbejdsgruppe (ELCWP) [17]. Denne skala vurderer videnskabelige design, laboratorium metode, generaliserbarhed og resultater analyse. Hver kategori kan nå et maksimum på 10 point, hvilket teoretisk resulterer i en maksimal samlet score på 40. Begge efterforskere sammenlignede deres beregnede scoringer, og om nødvendigt, opnået enighed score for hver kategori under et møde. De endelige resultater repræsenterer den procentdel af den maksimalt opnåelige score, der spænder fra 0 til 100%. Således højere værdier afspejler en bedre metodologisk kvalitet.

Da kategorien “resultater analyse” kun tillader evaluering af artikler, der udførte overlevelse analyser, i dette afsnit er det umuligt at vurdere de undersøgelser, der kun undersøgt sammenslutningen af survivin med klinisk-patologiske variabler. Følgelig analyser studier uden overlevelse var præget af en lavere global score.

Statistisk analyse

Styrken af ​​sammenhæng mellem survivin positivitet og klinisk-patologiske parametre blev udtrykt som OR. Klinisk-patologisk variabler indgår køn, dybde af invasion, differentiering, lymfeknudemetastaser, lymfe invasion fartøj, blodkar invasion og UICC stadium eller hertugens klassificering. I nogle analyser blev data kombineret, herunder T1 og T2

versus

T3 og T4, UICC fase I og II (svarende til hertugens A og B)

versus

III og IV (svarende til Dukes C og D), eller godt og moderat differentiering

versus

dårlig differentiering. Til dette formål blev antallet af survivin positive tilfælde i forhold til det samlede antal sager i hver undergruppe udsat for analysen af ​​hver variabel.

HRs blev brugt til at beskrive intensiteten af ​​association mellem survivin ekspressionsniveauerne og samlede overlevelse. En HR 1 angivet dårligere prognose hos patienter med survivin overekspression. Hvis HR og 95% CI blev angivet i artiklerne, blev disse data udvindes og bruges til at beregne den sammenfattet HR. Ellers blev HR og 95% CI estimeret ved at læse Kaplan-Meier-overlevelseskurver ved hjælp af softwaren Engauge Digitizer-version 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Dernæst blev udtrukne data bruges til at rekonstruere HR og dens varians ved at udføre overlevelse analyse (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA, USA), hvor vi skulle antage, at antallet af censurerede tilfælde var konstant i løbet af føl- . op

Statistisk heterogenitet blev testet af Cochrane Q test (Chi-squared test Chi

2), og ved at måle inkonsekvens (I

2) [18], [19]. Da vi havde til at antage, at de data, der analyserede bestå af forskellige befolkninger, yderste periferi og HRs med 95% CI blev samlet af DerSimonian og Laird metode (random effekter model) [20]. Stabilitet af metaanalysen blev testet af undergruppe og envejs følsomhedsanalyser. Anmeldelse manager 5,0 (https://ims.cochrane.org/revman) blev anvendt til at udføre meta-analyse samt forberedelse grafiske resultater. Funnel blot blev designet til at vurdere risikoen for offentliggørelse bias. Ikke-parametriske tests sammenlignet kvalitet scores mellem forskellige undergrupper. En

P

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Undersøgelse Valg og Karakteristik

Ifølge vores definerede kriterier, elektronisk databasesøgning via PubMed og EMBASE hentet 374 og 135 artikler, henholdsvis (figur 1). Ved omhyggelig læsning af abstracts identificerede vi 53 undersøgelser, der fokuserede på ekspression af survivin i tyktarmskræft prøven og dermed indgik i vores fuldtekst review proces. Efter at have læst hele teksten papirer i de resterende 53 artikler, havde 38 artikler udelukkes, fordi de differentieret mellem survivin udtryk i cytoplasmaet og kernen (n = 7), data var ikke ekstraherbare (n = 9) eller har ikke givet oplysninger om den samlede overlevelse eller klinisk-patologiske parametre (n = 22). Endelig, for at vurdere den prognostiske og klinisk-patologisk betydning af survivin som en potentiel biomarkør i CRC vi indskrevet 15 støtteberettigede undersøgelser vores meta-analyse, der blev offentliggjort mellem 1998 og 2012 [14], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34].

Som sammenfattet i tabel 1, 10 undersøgelser omfattede patienter fra Asien, 3 fra Europa og en fra Australien og Egypten, hhv. Ekspression af survivin blev enten detekteret ved revers transkriptase-polymerasekædereaktion (RT-PCR) -metoden (n = 2) eller ved immunhistokemi (IHC; n = 13), mens der i 3 studier et væv microarray (TMA) blev konstrueret. Elleve studier inkluderede patienter med CRC af UICC stadier I-IV, 1 studie undersøgte survivin udtryk kun i UICC stadium III CRC og de resterende 3 undersøgelser har ikke givet nogen oplysninger om UICC scenen. To studier inkluderede kun patienter med rektal cancer, og størstedelen af ​​disse patienter modtog neoadjuverende strålebehandling (RT) eller en kombineret radio-kemoterapi (RCT). Et studie rapporterede kun inddragelsen af ​​patienter med tyktarmskræft. Udover de to ovennævnte publikationer, ingen af ​​de andre studier rapporterede brug af neoadjuverende behandling koncepter

I alt 1934 patienter blev inkluderet i de 15 studier (betyder:. 129; område: 41 til 620), mens 11 studier, herunder 1528 patienter (betyder: 139; range: 41 til 620) undersøgte den prognostiske værdi af survivin i CRC. I 4 undersøgelser, ikke blev rapporteret data, der sammenligner klinisk-patologiske parametre i forbindelse med survivin ekspression eller ekstraherbart. Seks studier evaluerede sammenhængen mellem survivin ekspressionsniveauerne og overlevelse på multivariat analyse, de resterende 5 præsenterede overlevelseskurver.

Study Kvalitet

For at estimere kvaliteten af ​​undersøgelserne omfattede ind i vores meta-analyse, vi evaluerede studiedesign, laboratorium metode, generaliserbarhed, resultater analyse og beregnet en global kvalitet score for hver undersøgelse. Derefter blev det endelige resultat globale kvalitet udtrykt som procentsats på maksimalt opnåelige samlede score. Derfor er den gennemsnitlige globale kvalitet score af de inkluderede studier var 53,8% (interval 37,5-72,5%) (Tabel 2). har imidlertid det antages, at score vurderer under afsnittet “resultater analyse” kun undersøgelser, hvor en overlevelse analyse blev udført. Eftersom 4 undersøgelser ikke gav overlevelsesdata, kunne de ikke scoret i denne kategori resulterer i en lav global kvalitet score. Vigtigt er det, når man sammenligner de kvalitetskrav scorer for design, laboratorie metode og generaliserbarhed af publikationer der præsenterer overlevelsesdata med disse analyserer kun klinisk-patologiske parametre, blev ingen statistisk signifikant forskel indlysende. Undersøgelser, der er udført en multivariat analyse opnået, som forventet, en signifikant højere værdi for “resultater analyse” samt for den globale kvalitet score. Men ingen signifikant forskel i kvaliteten af ​​studier fra Asien eller andre lande blev klart,.

undersøgelsesresultater og Meta-analyse

Først, vi analyseret, om survivin ekspressionsniveauerne var forbundet med den samlede overlevelse hos patienter med CRC. Til dette formål kunne 11 studier med et samlet antal på 1528 patienter inkluderes. Størstedelen af ​​disse studier analyseret sammenhængen mellem survivin og samlet overlevelse i alle CRC stadier. Sarela og kolleger [14] udelukkede stadie IV tumorer for overlevelse analyse, og andre kun undersøgt etape III CRC’er [25] eller givet nogen oplysninger om tumor fase [30]. Ud af disse 11 studier, Kawasaki [21] og Kalliakmanis [31] fundet nogen signifikant sammenhæng mellem survivin udtryk og samlet overlevelse. Hertil kommer, når du bruger HR og

P

-værdien rapporteret af Xiaoyuan [30], Anmeldelse manager 5.0 beregnet forskellige kreditinstitutters end dem, der blev offentliggjort.

Den samlede HR af alle undersøgelser viste at høje survivin ekspressionsniveauerne var forbundet med et fald i den samlede overlevelse i CRC (HR 1,93; 95% CI: 1,55-2,42;

P

0.00001) (Figur 2 a). Vigtigere er det, Cochrane Q test (Chi

2 = 13,03;

P

= 0,22) og test af inkonsekvens (I

2 = 23%) kunne udelukke en betydelig heterogenitet. Desuden, når visuelt inspicere tragt plot en publikationsbias blev ikke indlysende (Figur 2 B). Desuden har vi udført envejs følsomhedsanalyse ved trinvis udelukke en enkelt undersøgelse og beregning igen opsummeret HR for de resterende undersøgelser (data ikke vist). Ved denne analyse, vi understregede, at stabiliteten af ​​vores resultater støtter survivin som prognostisk markør i CRC ikke var påvirket af nogen bestemt undersøgelse.

(A) Forest blot afspejler den enkelte og samlet HR med CI. Heterogenitet blev beregnet ved Cochrane Q test (Chi-squared test Chi

2), og ved at måle inkonsekvens (I

2). (B) Tragt blot designet til at visualisere en potentiel publikationsbias.

Næste, vi udførte undergruppe analyser for at undersøge, om der var forskelle i resultaterne i forhold til påvisningsmetoden, HR estimering, global kvalitet score og oprindelsesland, hvor undersøgelsen blev gennemført (tabel 3). Trods det begrænsede antal undersøgelser, der var berettiget til denne meta-analyse, detektering metode til survivin ikke havde nogen indvirkning på den prognostiske værdi af survivin i CRC, selv om undersøgelser med anvendelse af RT-PCR-analyser udstillet en mere udtalt prognostisk effekt. Begge undersøgelser, der udfører multivariat eller univariate analyser fundet survivin at være en prognostisk markør i CRC, selvom sidstnævnte var præget af en højere puljet HR. Efter beregning af den gennemsnitlige globale score kvalitet og kategorisere studier i en gruppe, der var præget af en kvalitet score, der er større eller mindre end middelværdien, blev en iøjnefaldende forskel mellem de to grupper, der ikke opdages. Undergruppe analyser vedrørende oprindelsesland af undersøgelsen viste, at undersøgelser udenfor fra Asien viste en stærkere prognostisk værdi for survivin i CRC. Vigtigt er det, alle disse undergruppeanalyser viste ingen heterogenitet. Selvom vi ikke kunne udføre en undergruppe analyse om definitionen af ​​tumor fase, vi beregnet resumé HR til undersøgelser, der inkluderede patienter med alle stadier sygdom I-IV (n = 8) og udstødte undersøgelser, der enten ikke har angivet de tumor etaper, eller at kun medtaget visse tumor etaper. Men den poolede HR til undersøgelser, der omfattede alle tumor etaper igen understøttet survivin som prognostisk markør (HR: 1,85; 95% CI: 1,39-2,46;

P

0,0001; I

2 = 37 %). Den samme prognostiske værdi blev klart, da vi analyserede undersøgelser, hvor teksten kom frem, at der ikke begreberne neoadjuverende behandling blev anvendt (n = 8; HR: 1,80; 95% CI: 1,40-2,31;

P

0,00001 ; I

2 = 29%). Når eksklusive undersøgelser, der undersøgte kun kræftformer placeret enten i endetarmen (n = 1) eller kolon (uden endetarmen, n = 1), den poolede HR understregede endnu engang robustheden af ​​vores resultater (HR: 1,98; 95% CI: 1.51- 2,58;

P

0,00001;. i

2 = 28%)

for at få yderligere indsigt ind i rollen som survivin som biologisk markør, vi næste undersøgt foreningen af survivin overekspression med klinisk-patologiske parametre (tabel 4). Trods den begrænsede antal undersøgelser, en tilfældig effekt model viste en sammenhæng mellem ekspression af survivin og tilstedeværelsen af ​​lymfeknudemetastaser eller blodkar invasion (figur 3 A og B). Således er antallet af patienter med positiv lymfeknude status (OR: 0,37; 95% CI: 0,19-0,75;

P

= 0,006; I

2 = 61%) eller invasion af blodkar ved tumor celler (OR: 0,50; 95% CI: 0.28-0.90;

P

= 0,02; i

2 = 0%) var højere i gruppen af ​​survivin positive tumorer. Men meta-analyse af studier, der undersøger forholdet mellem survivin og lymfeknudemetastase viste en lille heterogenitet.

Forest-blot afspejler den enkelte samlet OR med CI for forholdet mellem ekspression af survivin og (A) lymfeknudemetastase eller (B) blodkar invasion. Heterogenitet blev bekræftet ved Cochrane Q test (Chi-squared test Chi

2). Og inkonsekvens (I

2)

Diskussion

Siden survivin /BIRC5, det mindste medlem af IAP-familien, som er strukturelt karakteriseret ved kun en enkelt BIR domæne, er blevet identificeret og påvist at være overudtrykt i cancer væv, det har tiltrukket stigende interesse [8]. Funktionelt, survivin udviser særskilte funktioner under cellecyklusprogression eller som inhibitor af programmeret celledød sammen med IAP-familiemedlem XIAP, ved at fremme stabiliteten af ​​XIAP og synergistisk inhibering af caspase-9 [10]. Desuden survivin fremmer ved kompleksdannelse XIAP invasion og migrering af maligne celler via NF-KB pathways, tilsyneladende bidrager til metastase [11]. Som følge heraf, i de seneste årtier survivin har genereret betydelig interesse som terapeutiske mål i cancer resulterer i mange undersøgelser, der undersøgte ekspressionen af ​​survivin i maligne tumorer, såsom coloncancer, lungecancer, mavecancer, nyrecellecarcinom og mange andre [ ,,,0],13], [15], [21], [35], [36]. Imidlertid har nogle af disse publikationer præsentere modstridende data, selv om de blev udført på samme tumor enhed. Således er det vigtigt at kombinere og undersøge disse data i meta-analyser for at opnå en bedre forståelse af en potentiel sammenhæng mellem survivin og klinisk-patologiske parametre samt prognose hos kræftpatienter.

Derfor gennemførte vi en meta- analyse af 15 berettigede undersøgelser for at evaluere associering mellem ekspressionen af ​​survivin og klinisk-patologiske parametre eller samlet overlevelse hos patienter med CRC. Interessant fandt vi, at survivin ekspression korrelerede med blodkar invasion og eksistensen af ​​lymfeknudemetastaser. Det lille antal undersøgelser, der undersøgte sammenhængen mellem survivin udtryk og invasion blodkar eller lymfeknude metastaser kunne forklare heterogenitet, der stod klart, når man sammenligner nodal status med survivin overekspression. På den anden side heterogenitet kan også forklares med en variabel en ekstensivering af lymphadenectomy under kirurgi blandt undersøgelser eller brugen af ​​forskellige klassifikationssystemer. Således er ingen af ​​de undersøgelser rapporterede antallet af lymfeknuder, der blev hentet ved lymphadenectomy. I denne sammenhæng er det blevet foreslået, at antallet af dissekerede lymfeknuder forudsiger mere præcist overlevelse i CRC patienter, der førte til indstilling for at evaluere det mindste et minimum af 12 lymfeknuder [37], [38].

i teorien er den iagttagelse, at overekspression af survivin var forbundet med blodkar invasion og lymfeknudemetastase støttet af resultaterne fra Mehrotra og kolleger [11], der fandt survivin at stimulere tumorcelleinvasivitet samt dannelsen af ​​metastaser i et kompleks med XIAP. Således er det fristende at spekulere, at tumorer, der udtrykker både survivin og XIAP kan være præget af en udtalt invasiv og metastatisk kapacitet.

Desuden viste vores metaanalyse, at ekspressionen af ​​survivin var signifikant associeret med samlede overlevelse i CRC patienter, når man analyserer overlevelsesdata fra 11 støtteberettigede undersøgelser herunder på det samlede antal 1528 patienter. Vigtigst er det, når man analyserer den prognostiske betydning af survivin i CRC vi kunne udelukke en alvorlig heterogenitet.

Dog kan vores metaanalyse har nogle begrænsninger. En begrænsning er, at vi udført en søgning på databaser, der omfatter kun undersøgelser der er blevet offentliggjort, og som måske ikke afspejler repræsentative befolkningsgrupper, fordi undersøgelser med positive resultater er mere tilbøjelige til at blive offentliggjort, end dem, der repræsenterer negative data. Ud over denne publikation bias, vi må indrømme, at en mulig skævhed kan være det faktum, at alle undersøgelser var af retrospektiv karakter, med henblik vores bedste viden, høj kvalitet randomiserede, kontrollerede forsøg undersøger sammenslutningen af ​​survivin med klinisk-patologiske parametre eller samlet overlevelse ikke er blevet hidtil offentliggjort. Desuden har vi inkluderet studier med forskellige detektionsmetoder ved anvendelse af RT-PCR eller immunhistokemi, hvor for sidstnævnte adskillige forskellige antistoffer blev anvendt. Men undergruppe analyse om definitionen af ​​IHC

versus

RT-PCR afslørede kun en stærkere prognostisk værdi i undersøgelser, der udføres RT-PCR-analyse. En anden kilde til bias kan skyldes udvinding af data fra overlevelseskurver. De resulterende HRs skal overvejes at være mindre nøjagtige end timer fra undersøgelser, leveres resultater fra multivariate analyser. Ikke desto mindre, når vi beregnet samlet HR kun fra multivariate datasæt, forholdet mellem survivin og samlet overlevelse var stadig signifikant. Vi kan ikke udelukke, at vi indførte et sprog skævhed ved kun at medtage engelsk skrevet artikler, som kan fremme positive resultater [39].

Desuden har vi ekskluderet 7 undersøgelser, der differentierede mellem ekspressionsmønstre af survivin i kernen eller cytoplasmaet, fordi kun tre af disse undersøgelser, overlevelsesdata selv med modstridende resultater. Selvom survivin har vist sig at blive udtrykt i cancerceller kerner og cytoplasma, resultaterne er inkonsistente, som kan forklares ved hjælp af væv-procesbetingelser eller eksistensen af ​​forskellige splejsningsvarianter i forskellige subcellulære rum [40]. I denne sammenhæng Mahotka et al. viste en fortrinsvis cytoplasmatisk beliggenhed for survivin og survivin-2B, mens der blev fundet en celle-cyklus afhængig nukleare fordeling for survivin-deltaEx3 [41]. Desuden har cytoplasmatisk pulje af survivin blevet foreslået at være involveret i undertrykkelsen af ​​anoikis i CRC, en proces fremmer kræft overlevelse celle under ekstravasation og invasion i den metastatiske proces [42]. Selvom vi udelukkede undersøgelser, differentierede mellem subcellulære ekspressionsniveauerne af survivin på grund af det lille antal, skal det nævnes, at Qi og kolleger fandt intracellulær lokalisering af survivin at bestemme biologisk adfærd i kolorektal cancer [43]. Således i fremtiden bør gennemføres yderligere undersøgelser vedrørende betydningen af ​​den subcellulære lokalisering af survivin som prognostisk markør i CRC.

Men vores data er i overensstemmelse med meta-analyser støtter survivin som prognostisk markør i esophageal og ikke-småcellet lungecancer [44], [45], [46]. I modsætning til disse metaanalyser, vi derudover analyseret associering af survivin med klinisk-patologiske parametre. Utvivlsomt, i fremtiden disse resultater skal bekræftes af potentielle og randomiserede studier, men de giver ny indsigt, der understøtter survivin som en potentiel prognostisk biomarkør og biologiske mål for anticancer behandlinger i CRC.

rolle survivin i CRC er endnu en gang understøttet af den observation, at survivin er blevet identificeret som et mål af APC /TCF /beta-catenin signalvejen ved dette fremme en dysbalance mellem proliferation og apoptose i de basale krypter under tumorigenese [47], [48], [ ,,,0],49].

i løbet af de sidste årtier er der gjort mange forsøg på at udvikle survivin antagonister som målrettet behandling i kræft. Hidtil første fase II forsøg vha survivin antagonist YM155, et lille molekyle, der virker ved at inhibere survivin promotoraktivitet, blev godt tolereret af patienter med prostatacancer og diffust storcellet B-celle lymfom foreslå denne forbindelse, der skal kombineres med andre cytotoksiske lægemidler [ ,,,0],50], [51], [52]. Desuden Idenoue og kolleger rapporterede en potent immunogen cancervaccine, der er målrettet survivin [53]. Således kan tumorer med en særlig høj ekspression af survivin være et egnet mål for anti-survivin-immunterapier. I fremtiden kan det være nyttigt at undersøge survivin ekspression i CRC prøver, og dermed identificere patienter, der er kendetegnet ved en dårlig prognostisk funktion, og der kan drage fordel af målrettede behandlinger mod survivin selv uafhængigt af deres tumor stadie.

I konklusion, vores meta-analyse giver bevis for, at ekspressionen af ​​survivin er forbundet med total overlevelse og en metastatisk fænotype hos patienter med CRC. Således høj survivin ekspressionsniveauerne ikke kun forudsige prognose, men også kan være nyttige i at identificere en undergruppe af patienter, der kunne drage fordel af en målrettet terapi mod survivin i CRC.