PLoS ONE: En ny underklassificering af pt4 Gastric Cancer Ifølge Bredde på serosa Invasion

Abstrakt

Målsætning

Formålet med denne undersøgelse var at foreslå en ny underklassificering af pt4 gastrisk kræft efter til bredden af ​​serøse ændringer og til at undersøge gyldigheden og kliniske anvendelighed af denne underklassificering som en indikator for prognose.

Metoder

i alt 780 stadie gastrisk patienter pt4 cancer klassificeret i henhold til det 7. amerikanske fælles udvalg om kræft (AJCC) iscenesættelse systemet blev revideret. Clinicopathologic funktioner blev sammenlignet mellem patienter med smalle serøse ændringer (NSE), brede serøse ændringer (WSE) og invasioner af tilstødende strukturer (SI). Prognostiske faktorer blev evalueret ved univariate og multivariate analyser. Den 7. AJCC og roman pT4 underklassificering blev sammenlignet for prognostiske ydelse med den lineære trend chi-square test, likelihood ratio chi-square test, og Akaike information kriterium (AIC) i Cox regressionsanalyse.

Resultater

Den passende serosa infiltrat cutoff værdi var 8 cm. De fleste af de evaluerede clinicopathologic funktioner betydeligt forskellig mellem NSE og SI kræftformer. Kun 3 faktorer var signifikant forskellige mellem WSE og SI cancere. De 5-årige overlevelsesrater for patienter med romanen pT4a og pT4B kræftformer var 47,2% og 14,52%, henholdsvis mens de var 41,66% og 16,34% for det 7. AJCC pT4a og pT4B kræftformer, hhv. Romanen pT4 underklassificering havde bedre diskriminerende evne, monotone af gradienter, og homogenitet og havde mindre AIC-værdier i forhold til den 7. AJCC pT4.

Konklusioner

Det er rimeligt at subclassify pT4 til pT4a (NSE ) og pT4B (WSE /SI), fordi romanen pT4 underklassificering havde mere potentiale til at identificere de forskellige prognoser for patienter med mavekræft

Henvisning:. Kang Y, Wang F, Zu H, Yang Z, Xue Y ( 2013) En ny underklassificering af pT4 Gastric Cancer Ifølge Bredde på serosa invasion. PLoS ONE 8 (6): e68042. doi: 10,1371 /journal.pone.0068042

Redaktør: Aldo Scarpa, University of Verona, Italien

Modtaget: November 12, 2012; Accepteret: 24 maj 2013; Udgivet: 27 juni 2013

Copyright: © 2013 Kang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Natural Science Foundation of Heilongjiang provinsen (nr D 201.169). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Selvom prognosen for patienter med gastrisk cancer fortsætter med at forbedre, er det stadig den fjerde mest almindelige ondartede tumor og den næsthyppigste årsag til cancer-relaterede dødsfald på verdensplan [1] – [3]. Det er almindeligt accepteret, at de vigtigste prognostiske indikatorer i mavekræft er dybden af ​​væggen invasion (PT) og status for lymfeknude metastaser (PN) [4] – [6]. Derfor er den præcise kategorisering af invasiv dybde og lymfeknude metastaser eller optimering af Pt og Pn kategorier er fundamentalt afgørende for vurderingen af ​​omfanget sygdom, giver vejledning til planlægning behandling, og forudsige resultatet [7].

TNM klassifikation af mavekræft er en af ​​de mest almindeligt anvendte mellemstationer systemer. Dette system er accepteret og vedligeholdes af amerikanske Blandede Cancer (AJCC). I 2010 blev det 7. AJCC TNM offentliggjort [8]. Sammenlignet med den 6., 7. inddelt den PT1 kategori i pT1a (slimhinde, M) og pT1b (submucosa, SM), omklassificeret den tidligere pT2a og pT2b kategorier pT2 (muscularis propria, MP) og pT3 (subserosa, SS), og omklassificeret de tidligere PT3 og pt4 kategorier pT4a (perforerer serosa, SE) og pT4B (invaderer tilstødende strukturer, SI). Endvidere blev N klassifikation underinddeles baseret på antallet af metastatiske lymfeknuder. Men til vor bedste viden, der ikke er enighed om ændring af pT4 underklassificering. For nylig har nogle undersøgelser vist betydelige forskelle mellem overlevelseskurverne for patienter med trin T4A og T4B [9], [10]. Derimod har nogle andre undersøgelser rapporteret nogen signifikant forskel i prognosen mellem patienter med trin pT4a og pT4B [11], [12]. For pT4a, blev størrelsen af ​​serøse ændringer stærkt relateret til den biologiske opførsel af tumoren, og prognosen for store områder af serøse ændringer var fattige [13] – [15]. Vi antager, at tumorer med store områder af serøse ændringer er magen til SI i biologisk adfærd og prognose og bør underklassificeres i den samme undergruppe af pT4 stadium at løse modsætningen mellem tidligere undersøgelser.

I denne undersøgelse har vi delte bredden af ​​serøse ændringer i brede serøse ændringer (WSE) og smalle serøse ændringer (NSE) og fremsætte en ny underopdeles for pT4 som pT4a (NSE) og pT4B (WSE /SI) kræftformer. Desuden undersøgte vi gyldigheden og kliniske anvendelighed af denne underklassificering som en indikator for prognose.

Patienter og metoder

Patienter

Fra arkiverne hos Institut for gastroenterologiske Surgery af den Tumor Hospital i Harbin Medical University, Kina, identificerede vi alle patienter med histologisk bekræftet primær gastrisk adenocarcinom, som gennemgik helbredende gastrektomi fra januar 1997 til december 2007. i alt 969 patienter med pT4 stadie kræft (ifølge det 7. AJCC TNM) blev indgået en fremadrettet vedligeholdt database. Alle de udvalgte patienter havde gennemgået enten hel eller delvis gastrektomi plus en D2 /D3 lymphadenectomy. Nodal dissektion af en bloc kirurgiske prøve blev udført af erfarne kirurger på en standardiseret måde (efter den japanske Research Society for mavekræft retningslinjer) [16]. Den kirurgiske procedure blev defineret som en kurativ resektion (R0, fravær af residual tumor både makroskopisk og mikroskopisk). Postoperativ mortalitet blev defineret som død inden for 30 dage efter operationen. Den skriftlige informerede samtykke var blevet indhentet fra alle patienter, og denne undersøgelse blev godkendt af Research Ethics Committee of Harbin Medical University (Harbin, Kina). Undersøgelsen var retrospektiv.

Inklusionskriterierne og eksklusionskriterier blev defineret som følger. Patienterne blev inkluderet, når histologi bekræftet en adenokarcinom i maven og datoen for død eller overlevelsesdata var til rådighed. Patienter blev ekskluderet fra følgende kriterier: histologisk identificeret tumor i esophagogastric krydset; ufuldstændig histopatologiske data; synkrone maligniteter eller gastrisk stub kræft; færre end 15 hentet knuder; og endelig M1 klassifikation baseret på 7. AJCC TNM. Blandt de potentielle deltagere, 57 undergik R1 eller R2 resektion, defineret som mikroskopisk eller makroskopisk rest tumor, 26 døde 30 dage efter resektion, 35 havde fjernt lymfeknudemetastaser (retropancreatic, mesenteriske, duodenohepatic ledbånd eller para-aorta lymfeknude), og 71 havde utilgængelige kliniske og histopatologiske data. Således blev 189 patienter udelukket. Af de resterende 780 patienter blev 518 (66,4%) klassificeret som NSE, 95 (12,2%) som WSE, og 167 (21,4%) som SI.

Måling af bredden af ​​serosa Invasion

resekterede mave blev åbnet langs den større eller mindre krumning til klart eksponere hele serøs membran. Den maksimale dimension af makroskopiske serøse ændringer blev defineret som bredden af ​​serosa invasion for yderligere analyser. I det gastriske væg af den proximale tredjedel, som ikke var dækket af serosa, blev størrelsen af ​​perigastric fedtinfiltration betragtes som bredden af ​​serøse invasion. Bredden blev præsenteret som et gennemsnit af værdier målt med 2 kirurger uafhængigt.

Opfølgende

postoperative opfølgning inkluderet kliniske og laboratorieundersøgelser hver 3. måned i de første 2 år efter operationen på vores ambulatorium og derefter hver 6. måned i 3 år og årligt derefter. Check-up poster en fysisk undersøgelse, tumor markør undersøgelser, gastroendoscopy, bryst radiografi, og abdominal computertomografi eller ultralydsundersøgelse. Overlevelsen varighed blev beregnet ud fra tidspunktet for kirurgi til død eller den sidste opfølgningsdato (december 31., 2011). Den mediane follow-up periode var 52,2 måneder (interval 3,8 måneder til 119,4 måneder).

adjuverende kemoterapi

Adjuverende kemoterapi blev givet til patienter med god performance status, som gav deres informerede samtykke. I alt 273 patienter blev behandlet med postoperativ kemoterapi. Tre forskellige kemoterapi blev anvendt som følger: først 5-fluorouracil (5-FU) 600 mg /m

2 intravenøs bolusinjektion på dag 1, 8, 29 og 36, doxorubicin 30 mg /m

2 om dag 1 og 29, og mitomycin-C 10 mg /m

2 på dag 1, hver 8. uge (n = 46); sekund, oxaliplatin 85 mg /m

2 som en 2-timers intravenøs infusion på dag 1, og leucovorin 200 mg /m

2 som en 2-timers intravenøs infusion efterfulgt af bolus 5-FU 400 mg /m

2 og en 22-timers intravenøs infusion af 5-FU 600 mg /m

2 på dag 1 og 2, hver 2. uge (n = 126); tredje, oxaliplatin 130 mg /m

2 intravenøs infusion over 2 timer på dag 1 plus oral capecitabin 1000 mg /m

2 gange dagligt på dag 1-14, hver 3. uge (n = 101). I dette studie, ingen patienter fik neoadjuverende kemoterapi.

Statistisk analyse

chi-square test blev anvendt til at sammenligne fordelinger af patientkarakteristika. 5-års overlevelsesraten blev estimeret ved Kaplan-Meier-metoden, og forskellene mellem niveauerne af mulige prognostiske faktorer blev sammenlignet ved log-rank test i en univariat analyse. To separate multivariate analyser af prognostiske faktorer relateret til den samlede overlevelse blev udført ved hjælp af Cox proportional regressionsmodellen.

prognostiske ydeevne romanen pT4 underklassificering blev sammenlignet med det 7. AJCC pT4 underklassificering ifølge homogenitet, diskriminerende evne, og monotone af gradienter. Sandsynlighedsforholdstallet chi-square test blev anvendt til måling homogenitet. Den diskriminerende evne og monotone af gradienter blev vurderet med den lineære trend chi-square test. Den Akaike information kriterium (AIC) inden for Cox proportional regressionsmodel blev beregnet til at måle den diskriminerende evne. En mindre AIC værdi repræsenterer bedre optimistiske prognostisk lagdeling [17] – [19]. Alle statistiske tests var tosidet, og

P

-værdier mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. De statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS-software (version 9.1.3, SAS Institute, Cary, NC).

Resultater

Stratificering af bredden af ​​serosa ændringer

Den gennemsnitlige ± SD af bredden serosale ændring var 5,57 ± 3,13 cm. Overlevelsesrater blev beregnet ved hver 1 cm interval for at bestemme passende tærskel for serøse ændre bredden. Ifølge Cox proportional hazard regression model, blev den højeste chi-square score anses det optimale cutoff point. Tabel 1 viser lagdeling af de serøse ændre bredder. Den væsentligste forskel i overlevelsesrater var på tærskelværdien på 8 cm (chi-square værdi = 68,498, hazard ratio = 2.814,

P

0,0001). Patienterne blev derefter opdelt i en smal serøse ændringer gruppe (NSE) og en bred serøse skifter gruppe (WSE).

patientkarakteristika

clinicopathologic funktioner i patienter med NSE, WSE og SI cancere er vist i tabel 2. Som vist var der signifikante forskelle i alder, tumorstørrelse resektion typen, langsgående placering, rundtgående placering, histologiske type, lymfe /venøs invasion eller lymfeknudemetastase mellem patienter med NSE og SI cancere. De WSE og SI grupper væsentligt afveg i tumorstørrelse, langsgående placering og omkredssted.

Survival Analysis

Figur 1 viser overlevelseskurverne for de patienter med NSE, WSE og SI kræftformer . Der var en signifikant forskel i overlevelse mellem NSE og SI-grupper (47,2% versus 16,34%,

P

0,0001). Men forskellen mellem de WSE og SI-grupper var ikke signifikant (11,37% mod 16,34%,

P

= 0,6084). Overlevelseskurverne for patienterne med det 7. AJCC klassificering og romanen pT4 underklassificering er vist i figur 2. De 5-årige overlevelsesrater for patienter med AJCC pT4a og pT4B fase kræftformer var 41,66% og 16,34%, henholdsvis (

P

0,0001) (figur 2A), mens overlevelsesrater for romanen pT4a og pT4B stadier var 47,2% og 14,52%, henholdsvis (

P

. 0,0001) (Figur 2B)

Der var en signifikant forskel i overlevelse mellem NSE og SI kræftformer (

P

0,0001)., men ikke mellem WSE og SI kræftformer (

P

= 0,6084)

(A) Når det 7. AJCC pT4 underklassificering anvendt, prognosen for pT4B fase kræftformer var signifikant forskellig med den for pT4a fase kræftformer (chi-kvadrat score = 64,487, P 0,0001). (B) Når romanen pT4 underklassificering anvendt, prognosen for pT4B fase kræftformer var signifikant forskellig med den for pT4a fase kræftformer (chi-kvadrat score = 125,694, P 0,0001).

univariat analyse viste, at de betydelige prognostiske faktorer i forbindelse med overlevelse var tumorstørrelse, resektion type, langsgående placering, omkredssted, histologiske type, lymfe /venøs invasion, lymfeknudemetastase, adjuvans kemoterapi, AJCC pT4 stadium, og det hidtil ukendte pT4 fase (tabel 3). For at evaluere de uafhængige virkninger af det 7. AJCC klassificering og romanen pT4 underklassificering på samlet overlevelse blev 2 separate multivariate Cox regressionsmodeller udført (den ene med AJCC pt4 kategorier, og en med de nye pt4 kategorier) (tabel 4). Resultaterne viste, at romanen pT4 underklassificering, lymfeknude metastaser og adjuverende kemoterapi forblev uafhængige prognostiske faktorer.

Prognostisk ydeevne

De prognostiske evner af 7. AJCC underopdeles og roman pT4 underopdeles blev vurderet ved den lineære trend chi-square score, sandsynlighedsforholdstallet chi-square score, og AIC tests er vist i tabel 5. i forhold til det 7. AJCC pT4 underopdeles, det hidtil ukendte pT4 underopdeles havde bedre homogenitet (højere sandsynlighed forholdet chi-square score, 108.6238 versus 53,9337), diskriminerende evne og gradient monotone (højere lineær tendens chi-square score, 103,6116 versus 53,3501). Vi vurderes yderligere udførelsen af ​​romanen og 7. AJCC pt4 underklassificere i TNM (figur 3A, 3B). Resultaterne viste, at de hidtil ukendte kategorier havde bedre resultater i den likelihood ratio chi-square score, den lineære trend chi-square score og AIC værdi end 7. AJCC kategorier (tabel 5).

(A) Prognostisk opførelser af det 7. AJCC fase (lineær tendens chi-kvadrat score = 166,1493, likelihood ratio chi-kvadrat score = 182,3456, AIC = 6252,888). (B) Prognostiske opførelser af romanen fase (lineær tendens chi-kvadrat score = 177,3985, likelihood ratio chi-square score = 198.6962, AIC = 6236,538).

Diskussion

evalueringen af ​​kræft omfang eller scenen på diagnosetidspunktet er en afgørende faktor for at definere en særlig behandling og vurdering af de faktiske chancerne for helbredelse. Præcis mellemstation er nødvendigt at beskrive sværhedsgraden af ​​en persons tumor, og det kan give klinikere med midler til at bestemme prognosen og sammenligne patientgrupper i nye kliniske forsøg. Den AJCC TNM er det vigtigste redskab for særlig behandling og for at vurdere patientens prognose [20]. Konkret de nyligt modificerede 7. TNM Hallmarks væsentlige ændringer for mavekræft [21], [22]. Flere undersøgelser har bekræftet prognostiske nøjagtighed af det nye TNM [7], [12], [23], men gyldigheden af ​​opdelingen af ​​pt4 læsioner i pT4a (perforerer serosa, SE) og pT4B (invaderer tilstødende strukturer, SI ) er uklar. Wang et al. [7] analyseret 1.503 gastrisk cancer patienter, som gennemgik kirurgisk resektion og konkluderede, at overlevelseskurverne i hvert pT undergruppe i 7. udgave iscenesættelse systemet havde fremragende diskriminerende evner. Derimod Hong et al. [12] analyserede 1.799 tilfælde af mavekræft fra en koreansk undersøgelse og konkluderede, at overlevelseskurverne for T4A og T4B kræftformer ikke var signifikant forskellige. Vi spekuleret på, at ville være behov for en ny metode til subclassifying pt4 kræftformer til at løse uenigheden mellem tidligere studier.

Det er vist, at bredden af ​​serøse invasion er nært korreleret til biologiske adfærd mavekræft, og er en uafhængig prognostisk faktor hos patienter med pt4 tumorer [13], [14]. Derfor kan det være en kandidat til brug i TNM. Til dato har der ikke været nogen formelt forslag med fokus på den rolle, serøse invasion bredde i mavekræft iscenesættelse system. Derfor, i den aktuelle undersøgelse, foreslog vi en hidtil ukendt pT4 underopdeles i henhold til bredden af ​​serøse invasion. Endvidere undersøgte vi effekten af ​​dette underklassificering på sygdom iscenesættelse og patient prognose.

Tidligere undersøgelser har vist, at efter penetration af serøse overflade ved cancerceller, sandsynligheden for eksfoliering af kræftceller fra læsioner i bughulen korrelerer med omfanget af serøse invasion. Læsioner med bred serøse infiltration angiver avancerede lokal spredning fysisk og udviser øget aggressiv biologisk adfærd, hvilket resulterer i kræft celle eksfoliering fra serøse overflade, disse adfærdsmønstre er væsentligt forskellige fra de smalle serøse infiltration [13], [14]. I teorien alle gastriske cancere invaderende tilstødende strukturer (pT4B) har mikrometastaser i bughulen. Derfor kan det 7. AJCC pT4 kategori ikke gøre en stiv skelnen mellem SE mavekræft og SI mavekræft. I den aktuelle undersøgelse, det kritiske serosa cutoff point for smal /bred serøse ændringer var 8 cm. Bredden af ​​serøse invasion var opdelt i NSE (serøse ændrer ≤8 cm) og WSE (serøse ændringer 8 cm). NSE kræftformer væsentligt afveg med SI kræftformer for størstedelen af ​​de vurderede clinicopathologic funktioner, mens kun 3 clinicopathologic funktioner afveg mellem WSE og SI kræftformer. Disse observationer støtter den hypotese, at den biologiske opførsel og prognose af WSE kræftformer er mere homogen med SI kræftformer og bør underinddeles i den samme pT kategori undergruppe.

Flere undersøgelser har rapporteret, at prognosen for patienter med brede serøse ændringer er markant dårligere end dem med smalle serøse ændringer [24], [25]. I overensstemmelse med disse undersøgelser, fandt vi, at de 5-årige overlevelsesrater for patienter med NSE var signifikant højere end dem med WSE kræftformer. Men forskellen af ​​de 5-årige overlevelsesrater mellem WSE og SI-grupper var ikke signifikant. Disse resultater tyder på, at det er rimeligt at subclassify pt4 kræftformer pT4a (NSE) og pT4B (WSE /SI). Derudover vores nuværende resultater bekræftede, at postoperativ adjuverende kemoterapi signifikant forbedret samlet overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. Den adjuverende kemoterapi var en uafhængig prognostisk faktor hos patienter med pt4 tumorer ved yderligere multivariat analyse. Da fordelingen af ​​patienter fik adjuverende kemoterapi i den nye pT4a fase var den samme som i pT4B scenen, var der ingen skævhed af en ulige fordeling af adjuvantly behandlede patienter mellem de to trin.

Når den samlede overlevelse satser blev sammenlignet mellem pT4a og pT4B stadier, den 7. AJCC pt4 kategorier og de nye pt4 kategorier konsekvent væsentligt afveg, hvilket indikerer, at de 2 kategorier var værdifuldt for prognostisk vurdering. Men i en univariat analyse af log-rank chi-kvadrat score forbundet med de hidtil ukendte pt4 kategorier var større end den af ​​det 7. AJCC pt4 kategorier. Disse resultater indikerer endvidere, at nye pt4 kategorier kunne give en mere detaljeret underopdeles og en mere homogen prognose end det 7. AJCC pt4 kategorier. I denne undersøgelse blev de hidtil ukendte og 7. AJCC pt4 underklassifikationen højt korreleret. For at mindske virkningen af ​​skævhed på overlevelsesprocenten, blev 2 separate multivariate modeller udføres for at undgå multikollinearitet. Resultaterne viste, at det hidtil ukendte pT4 underopdeles kunne skelne 2 undergrupper af patienter med større forskelle i prognose end det 7. AJCC pT4 underopdeles, hvilket indikerer, at den hidtil ukendte pT4 underopdeles var den vigtigste uafhængig faktor for mavekræft prognose.

Ueno og kolleger [17] har analyseret den prognostiske udførelsen af ​​mellemstationer systemer ved homogenitet, diskriminerende evne og monotone af gradienter og demonstreret følgende: 1) forskellen i overlevelsestid er lille blandt patienter inden for samme fase (homogenitet); 2) i forhold til denne forskel, patienter i forskellige stadier har meget større overlevelse tidsforskelle (diskriminerende evne); 3) den gennemsnitlige overlevelsestid for patienter med tidligere stadier af kræft er længere end patienter i senere stadier (monotone egenskaber af gradienter). I den aktuelle undersøgelse, romanen pT4 underklassificering demonstrerede bedre homogenitet, diskriminerende evne og monotone af gradienter end det 7. AJCC pT4 underklassificering. Vi valideret yderligere ydelse med den TNM. Resultaterne viste, at de hidtil ukendte stadier havde bedre ydeevne end det 7. AJCC etaper for sandsynligheden forholdet chi-square score og den lineære trend chi-square score. Desuden, det havde en mindre AIC-værdi, hvilket indikerer en mindre information tab, når forudsige udfaldet, der repræsenterer den optimistiske prognostiske lagdeling.

Vores undersøgelse har nogle begrænsninger. Dels fastsættelsen af ​​bredden af ​​serøse ændringer er primært afhængig af subjektiv måling af kirurger, der kan introducere forspænding på grund af de mange kirurger inkluderet i undersøgelsen. For det andet blev undersøgelsen udført i et enkelt center i Kina, og prøven størrelse var relativt lille i forhold til den verdensomspændende mavekræft samarbejde database. For at løse dette problem, en multi-center, bør gennemføres storstilet undersøgelse vedrørende denne nye underklassificering af pt4 gastrisk kræft til yderligere bekræfte vores resultater.

Som konklusion den foreliggende undersøgelse viser, at WSE kræftformer havde lignende clinicopathologic karakteristika og prognose til SI cancere. Derfor er det rimeligt at subclassify pt4 kræftformer pT4a (NSE) og pT4B (WSE /SI). Romanen pT4 underklassificering havde et større potentiale for at identificere de forskellige prognoser. Vi foreslår, at den nuværende kategori bør ændres for bedre at repræsentere prognosen for patienter med pt4 gastrisk kræft.