Didox forhindrer dannelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokines

Described en historie anthracyclin-analog, didox, der blev strukturelt modificeret fra doxorubicin. Didox forhindrer dannelsen af ​​de pro-inflammatoriske cytokiner, TNF og IL 2. Undersøgelser i dyremodeller viser, at sammenlignet med doxorubicin, didox hæmmer irritation og reducerer kardiotoksicitet. Id af doxorubicin induceret inflammation, der kan selektivt undertrykkes af agenter i hjertet og andre organer kan undgå død af lave tumefaction celler muliggør håndtering af større doser af doxorubicin til cancerpatienter. Inhibitorer af p38 MAPK har nu haft held til at blokere apoptose af cardiomyocytter efter behandling med doxorubicin eller daunorubicin. Brug hæmmere af p38 MAPK, JNK eller ZAK vi har spurgt, om forkyndelse af SAPKs kunne abonnere på doxorubicin forårsagede apoptose og betændelse i ikke-tumorceller. Vores resultater, at doxorubicin blev undertrykt af siRNA medieret knockdown af ZAK induceret apoptose i HaCaT celler, som vist ved faldet i kløvning af PARP og caspase 3, er i overensstemmelse med den del af ZAK udfører gennem p38 og JNK MAPK at fremkalde apoptotisk død . At hjælpe med at vise funktionen af ​​ZAK i doxorubicin induceret apoptose af normale celler, vi brugte to multiple kinase inhibitorer med høj affinitet for peptid syntese tjenester, nilotinib og sorafenib. Nilotinib blev udviklet som en anden generation hæmmer af BCR ABL og er effektive til at styre kronisk myeloid leukæmi hos patienter, som har udviklet resistens over for imatinib. Nilotinibs bindende affinitet for ZAK er større end dets affinitet for BCR ABL. Ingen af ​​disse hæmmere er blevet undersøgt for deres magt for at forhindre ZAK handling in vitro. I HaCaT celler, en pseudo standard cellelinie baseret på sorafenib, keratinocytter og nilotinib blokeret duanorubicin og doxorubicin induceret apoptose og phosphorylering af SAPKs. Ikke desto mindre hæmning af apoptose ved disse inhibitorer var ikke så fuld som sorafenib eller nilotinib. HeLa-celler var mere smertefuld og følsom end HaCaT celler mod virkningerne af doxorubicin. I modsætning til resultaterne i HaCaT celler, lige nilotinib og sorafenib var ikke i stand til at stoppe doxorubicin induceret apoptose i HeLa-celler. Vi etablerede position ZAK i cytotoksicitet efterfølgende doxorubicin terapi ved hjælp af siRNA knock-down af ZAK. Den mangel ved ZAK selvbevidsthed at styre pro apoptotiske aktiviteter af doxorubicin i HeLa-celler, i sammenligning med HaCaT celler, viser, at veje bortset fra ZAK kan spille en rolle i cytotoksicitet, i disse celler, efter behandling med doxorubicin. Den differentielle følsomhed normale og kræftceller til de faglige apoptotiske aktiviteter doxorubicin påstand at inhibitorer af ZAK kunne være effektiv i forsvaret af normale celler fra aktiviteter doxorubicin. Ikke desto mindre må denne sandsynlighed afvente yderligere rapporter inden for en dyremodel. ZAK har ZAK, to forskellige isoformer og ZAK.