PLoS ONE: HIF-1 Alpha Overekspression korrelerer med Poor Samlet overlevelse og sygdomsfri overlevelse i Gastric Cancer Patienter Post-Gastrectomy

Abstrakt

Baggrund

Samlet set mavekræft prognose forbliver fattige. Detaljeret karakterisering af molekylære markører, der styrer mavekræft patogenese er berettiget til at etablere innovative behandlingsmuligheder. HIF-1α overekspression er blevet forbundet med dårlig gastrisk cancer prognose. Men selvom forsket i årevis, er stadig kontroversiel den prognostiske rolle HIF-1α i gastrisk cancer. Derfor er formålet med den foreliggende undersøgelse var at analysere de prognostiske værdier af HIF-1α, TGF-β, VEGF og pErk1 /2 i mavecancerpatienter efter gastrektomi.

Metoder

Denne undersøgelse omfattede 446 patienter med bekræftet mavekræft, der undergik gastrektomi i en enkelt kinesisk cancer center mellem 2005 og 2006. Clinicopathologic funktioner, samt immunhistokemisk analyse af TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 blev bestemt. overlevelse for patienter Langsigtet blev analyseret ved hjælp af univariate og multivariate analyser.

Resultater

HIF-1α overekspression var hyppigere hos patienter med levermetastaser (71,6% mod 43,0% hos dem uden nedsat metastaser,

P

= 0,000, χ

2 = 23,086) og hyppigere hos patienter med bughinden hulrum metastase (62,3% versus 43,0% hos dem, uden en sådan metastase,

P

= 0,000 , χ

2 = 13,691). I univariat analyse, patienter med HIF-1α overekspression havde en kortere sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) end patienter med svag-udtryk (DFS: NA VS. 16,8 m,

P

= 0,000 , χ

2 = 74,937; OS: NA VS. 25,5 m,

P

= 0,000, χ

2 = 90,594). Vigtigere, HIF-1α overekspression var en lovende prognostisk markør for dårlig overlevelse ved multivariat analyse (DFS: HR 2,766, 95% CI 2,136-2,583,

P

= 0,000; OS: HR 3,529, 95% CI 2.663- 4.667,

P

= 0,000).

konklusioner

HIF-1α overekspression kunne betragtes som en nyttig uafhængig prognostisk biomarkør i mavekræft efter gastrektomi, og er korreleret til både en dårlig samlet overlevelse og sygdomsfri overlevelse hos disse patienter. HIF-1α udtryk kan bruges til at stratificere patienterne større risiko for dårlig prognose, og er potentielt en vigtig terapeutisk mål i mavecancerpatienter

Henvisning:. Chen L, Shi Y, Yuan J, Han Y, Qin R, Wu Q, et al. (2014) HIF-1 Alpha Overekspression korrelerer med Poor Samlet overlevelse og sygdomsfri overlevelse i Gastric Cancer Patienter Post-gastrektomi. PLoS ONE 9 (3): e90678. doi: 10,1371 /journal.pone.0090678

Redaktør: Ju-Seog Lee, University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: August 15, 2013; Accepteret: 3 feb 2014; Udgivet: 10 marts 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Vi er taknemmelig for alle de emner, der har deltaget i denne undersøgelse. Denne undersøgelse blev støttet af Doctor Fund af Folkets Befrielseshær General Hospital (10BCZ04). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft (GC) er en af ​​de mest almindelige maligne sygdomme i verden. På grund af manglende specifikke tidlige symptomer eller effektive tumor biomarkører, er de fleste patienter med GC ikke diagnosticeret indtil fremskredne stadier. Selv om der har været stor forbedring i traditionelle behandlinger, er prognosen stadig fattige, og 30% til 50% af patienterne viser tilbagefald inden for 5 år fra kirurgi og adjuverende kemoterapi [1], [2]. Således er det afgørende at identificere specifikke markører og udvikle nye terapeutiske strategier for avancerede og tilbagevendende mavekræft.

Angiogenese er en vigtig faktor for tumor progression. Lokal tumor tilbagefald og distale metastaser er begge afhængige af neovaskularisering, som reguleres gennem angiogenesefaktorer. Flere af disse faktorer har vist sig at spille en vigtig rolle i reguleringen af ​​tumorangiogenese, og er opreguleret samtidig med hurtig vækst og tidlig metastase [3]. Måske de bedst karakteriserede markører er vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF), hypoxi inducerbar faktor-1 alfa (HIF-1α), ekstracellulære signal-regulerede kinaser (ERK) og transformerende vækstfaktor-beta (TGF-β) [4].

Hypoxi og oxygenradikaler kooperativt fremme tumorangiogenese [5] og forårsage aktivering af HIF-1α, som igen stimulerer VEGF-ekspression [6], [7]. TGF-β er også en stor rolle for den øgede VEGF-sekretion. ERK er en nedstrøms effektor af VEGF-signalering pathway, som reguleres gennem angiogenese. Det er klart, er disse markører sammenflettede som molekylære bestanddele af angiogenese. Vi antager, at disse veje kan være ansvarlig for tumorprogression og metastase i fremskreden mavekræft.

I denne undersøgelse korrelationerne af TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 udtryk med clinicopathologic parametre og prognose blev evalueret hos patienter med gastrisk cancer. Endvidere blev indflydelsen af ​​disse markører på tilbagefald og fjernmetastase vurderet. Resultaterne fra den aktuelle undersøgelse vil bidrage til at forudsige risikoen for recidiv og metastaser af mavekræft efter gastrektomi, og hjælpe med at guide en individuel behandling og udvikling af nye terapeutiske mål.

Materialer og metoder

Etik erklæring

Underskrevet informeret samtykke blev opnået fra alle deltagere i studiet, og alle kliniske undersøgelser blev udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen. Undersøgelse protokoller blev godkendt af Institutional Review Board af kinesiske Folkets Befrielseshær (PLA) General Hospital. Alle prøver blev indkøbt fra vævsbanken af ​​Patologisk Institut for PLA General Hospital.

Patient udvælgelse og studiedesign

I alt 446 patienter med mavekræft, som gennemgik gastrektomi blev indrulleret i denne undersøgelse mellem januar 2005 og december 2006 den kinesiske PLA General Hospital (Kina, Beijing). Alle patienter havde gennemgået indledende helbredende gastrektomi. Ingen af ​​patienterne modtog kemoterapi eller strålebehandling før operationen. Kun patienter, som havde tilstrækkelig paraffin indlejret tumor prøver blev inkluderet, og patienter med adenosquamøst karcinom eller neuroendokrine karcinom blev udelukket. Patienter tabt under opfølgning eller som døde inden for et år af kirurgi blev udelukket fra analysen. Tumor iscenesættelse blev udført i henhold til den syvende udgave af amerikanske Blandede kræft /Union International Control Center TNM mellemstationer manual. Læsioner iscenesat som I-III uden tegn på metastatisk sygdom blev inkluderet.

Af de patienter, der deltog i denne undersøgelse, 348 (78,0%) var mænd og 98 (22,0%) var kvinder, med en median alder på 59,9 år (spændvidde 22.9-82.4 år). Den mediane follow-up tid var 63,9 måneder (interval 55.0-78.8 måneder) indtil udgangen af ​​opfølgningsperioden (1 August, 2011). De klinisk-patologiske træk ved de patienter, der blev undersøgt, herunder køn, alder, BORRMANN type, tumorstørrelse, tumor histologisk morfologi, lauren klassificering, tumor differentiering (ifølge WHO klassificering for mavekræft i 2000), T kategori, N kategori, TNM stadie (TNM 7. udgave American fælles udvalg om kræft), vaskulær invasion, perineural invasion, drift og adjuverende kemoterapi. Som i opfølgningen slutdato, 19,7% af patienterne (88/446) havde levermetastaser og 29,1% (130/446) havde bughinde hulrum metastaser. De klinisk-patologiske karakteristika patienter er opsummeret i tabel 1.

I mangel af symptomer, blev fysisk undersøgelse udført hver 3-6 måneder for 5 år i træk. Opfølgende vurderinger bestod af fysisk undersøgelse en komplet blodtælling, leverfunktionstest, pulmonal, abdominal og bækken CT-scanning. Datoen for den første tilbagefald og datoen for død blev registreret, og overlevelse blev beregnet fra tidspunktet for operationen indtil den sidste opfølgning eller død uanset årsag. Sygdomsfri overlevelse (DFS) blev bestemt som perioden mellem datoen for kirurgi og tilbagefald diagnose opnås ved tests. Samlet overlevelse (OS) blev defineret som intervallet i måneder målt mellem datoen for resektion og død for enhver årsag.

Tissue Microarray (TMA) Byggeri

For TMA konstruktion, formalin-fikseret, paraffinindlejrede prøver indeholdende primære tumorer og parret normal slimhinde blev hentet fra arkiverne i Patologisk Institut for vores hospital. Repræsentative områder af væv blev fastsat ved mikroskopisk undersøgelse af H den interobserver konkordans var 90%. For at opnå nøjagtige udsigt over tumorer blev tre kerner af repræsentative regioner indsamlet fra primær kræft i væv microarray. Patologer omfattende evalueret immunhistokemisk farvning af tre korer, og forudsat en endelig score afspejler både procentdelen af ​​positive celler og intensiteten af ​​signalet i positive celler (H-score range 0-12). Immunhistokemisk score blev påført som vist i tabel 2, med en gennemsnitlig H-score anvendes som cutoff. Ifølge H-scoringer af TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2, blev hver patient tildeles til enten den overekspression gruppe eller den svage-ekspression gruppe.

Statistisk analyse

til statistisk analyse, statistisk Package for Social Science (SPSS), udgave 19,0 blev anvendt. Korrelationer mellem udtrykkene for TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 blev undersøgt ved hjælp af Spearmans rank test, Korrelationer mellem klinisk-patologiske faktorer og ekspression af TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 blev undersøgt ved anvendelse af Pearsons Chi -Square test eller Fishers eksakte test. Overlevelsesraten blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden, og univariat overlevelse analyse blev udført under anvendelse af log-rank test. Multivariable analyse af prognostiske faktorer blev gennemført af Cox proportional hazard model;

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

TGF-β, HIF-1α, VEGF og Perk 1/2 udtryk i mavecancerpatienter

.

TGF-β (fig. 1A og 1B) og VEGF (fig. 1 E og 1 F) blev dispergeret granularly inden cytoplasmaet af tumorceller, udtrykt på forskellige niveauer (angivet med niveau intensitet farveudvikling). HIF-1α blev udtrykt i tumorceller kerner (fig. 1C og 1D). pErk1 /2 blev observeret både i tumorcelle cytoplasma og kerner (fig. 1G og 1H). Blandt de i alt 446 mavekræft prøver, blev TGF-β overekspression detekteret i 181 (40,6%), HIF-1α overekspression i 217 (48,7%), VEGF-overekspression i 194 (43,5%), og pERK overekspression i 149 (34,3% ).

A. Immunhistokemisk farvning af TGF-β var placeret hovedsagelig i cytoplasmaet af tumorceller (positiv ekspression × 400); B. TGF-p oprindelig forstørrelse x 100; C. HIF-1α var placeret hovedsagelig i kernen af ​​tumorceller (positiv ekspression × 400); D. HIF-1α oprindelig forstørrelse x 100; E. VEGF var placeret hovedsagelig i cytoplasmaet af tumorceller (positiv ekspression × 400); F. VEGF oprindelig forstørrelse × 100; G. pErk1 /2 blev placeret i cytoplasmaet og kernen af ​​tumorceller (positiv ekspression × 400); H. pErk1 /2 oprindelig forstørrelse x 100.

Brug Spearmans rank test blev korrelationer mellem udtrykkene for TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 udforsket. Der er signifikant sammenhæng mellem overekspression af to af disse fire proteiner (

P

0,05).

Korrelationer mellem TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 udtryk og klinisk-patologiske faktorer

Korrelationer mellem klinisk-patologiske faktorer og ekspression af TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 blev observeret ved anvendelse af Pearsons Chi-Square test eller Fishers eksakte test. De detaljerede egenskaber er vist i tabel 3 og tabel 4. TGF-β overekspression var hyppigere hos patienter med bughinden hulrum metastase (50,8% mod 36,4% i dem uden peritoneum hulrum metastase,

P

= 0,005, χ

2 = 7,895). HIF-1α overekspression var hyppigere hos patienter med levermetastaser (71,6% mod 43,0% i dem uden levermetastaser,

P

= 0,000, χ

2 = 23,086) og var hyppigere hos patienter med bughinden hulrum metastaser (62,3% versus 43,0% i dem uden peritoneum hulrum metastase,

P

= 0,000, χ

2 = 13,691).

univariat analyse

Brug af Kaplan-Meier-metoden og log-rank test, sammenhænge mellem klinisk-patologiske faktorer og patientresultater blev evalueret. Af de 446 patienter, 295 (66,1%) udviklede tilbagefald og /eller metastase, og 263 (59,0%) døde før opfølgningen slutdato (August 1, 2011). Median DFS var 28,1 måneder og den mediane OS var 40,2 måneder. De 3-årige og 5-års samlet overlevelse satser var 52% og 39%, hhv.

De almindeligt accepterede prognostiske faktorer af BORRMANN type, tumorstørrelse, tumor histologi, lauren type, tumor differentiering, invasion fartøj, perineural invasion, T kategori, N kategori, TNM stadie og adjuverende kemoterapi var forbundet med DFS og OS i mavekræft efter gastrektomi. Levermetastaser og bughinden hulrum metastase var forbundet med OS i mavekræft efter gastrektomi. Patienter, der udviser svag TGF-β-ekspression havde en længere DFS end dem vise overekspression af TGF-β, med en

P

værdi tæt på 0,05. Men blev observeret, ingen forskel i OS (DFS: 36,4 m VS. 26,1 m,

P

= 0,053, χ

2 = 3,759, Tab 1, fig 2A, OS:. 45,3 m VS. 36,6 m,

P

= 0,139, χ

2 = 2,187, Tab 1, fig. 3A). Patienter med HIF-1α svag-udtryk havde en længere overlevelsestid end dem med HIF-1α overekspression (DFS: NA VS. 16,8 m,

P

= 0,000, χ

2 = 74,937, Tab . 1, fig 2B, OS: NA VS. 25,5 m,

P

= 0,000, χ

2 = 90,594, Tab 1, fig 3B).. Patienter med pERK svag-udtryk havde en længere OS end patienter, med overekspression af pERK (DFS: 37,7 m VS. 19,8 m,

P

= 0,107, χ

2 = 2,595, Tab 1, Fig . 2D, OS: 49,1 m VS. 27,8 m,

P

= 0,018, χ

2 = 5,594, Tab 1, fig 3D).. Imidlertid blev VEGF udtryk ikke korreleret med DFS og OS (

P

.. 0.1, Tab 1, Fig 2C, figur 3C).

TGF-β, HIF-1α, VEGF og pERK 1/2 overekspression blev inddelt i en overekspression gruppe og en svag-udtryk gruppe. En log-rank testen blev anvendt til at beregne betydning. A. sygdomsfri overlevelse kurver for forskellige niveauer af TGF-β-ekspression (

P

= 0,053). B. sygdomsfri overlevelse kurver for forskellige niveauer af HIF-1α udtryk (

P

= 0,000). C. sygdomsfri overlevelse kurver stratificeret af VEGF-ekspression (

P

= 0,161). D. sygdomsfri overlevelse kurver stratificeret af pERK 1/2 udtryk (

P

= 0,107).

TGF-β, HIF-1α, VEGF og pERK 1/2 overekspression blev inddelt i en overekspression gruppe og en svag-udtryk gruppe. En log-rank testen blev anvendt til at beregne betydning. A. Samlet overlevelseskurver stratificeret af TGF-β-ekspression (

P

= 0,139). B. Samlet overlevelseskurver stratificeret af HIF-1α udtryk (

P

= 0,000). C. Samlet overlevelseskurver stratificeret af VEGF-ekspression (

P

= 0,217). D. Samlet overlevelseskurver stratificeret efter pERK 1/2 udtryk (

P

= 0,018).

multivariat analyse

Parametre med

P

-værdier af ≤0.1 i univariate analyse blev inkluderet i den multivariate analyse under anvendelse af Cox proportional hazard. Resultaterne er opsummeret i tabel 5. Resultaterne fra Cox proportional hazards model ved hjælp af baglæns trinvis metode viste, at HIF-1α overekspression var en uafhængig prognostisk faktor i at forudsige DFS og OS. Patienter med HIF-1α overekspression havde en kortere overlevelse og højere risiko for recidiv og død end patienter med HIF-1α svag-udtryk (DFS: HR 2,766, 95% CI 2,136-2,583, P = 0,000; OS: HR 3,529, 95% CI 2,663-4,667, P = 0,000, tabel 5).

diskussion

metastase er fortsat en væsentlig årsag til fiasko behandling til patienter med cancer, og angiogenese er for metastase at forekomme. I 1970’erne Folkman fandt, at tumorvækst og metastase er afhængige af angiogenese, når tumorstørrelsen overstiger 2-3 mm [7]. Faktorer, der kan anvendes til at forudsige den metastatiske potentiale af cancer har været aktivt søgt i flere årtier. Den mest signifikante fund fra den aktuelle undersøgelse er, at TGF-β, HIF-1α, VEGF og pERK, alle proangiogene og angiogene faktorer inden faste tumorer og opreguleres i malignitet, er knyttet til dårlig prognose med sygdomsprogression [11] – [ ,,,0],. 12], [4]

Hypoxi er en af ​​de vigtigste miljømæssige faktorer, der inducerer cancer metastase [13] – [17]. Hvert trin af den metastatiske proces, fra den indledende epitel-mesenkymale overgang (EMT) til det ultimative organotropic kolonisering, kan potentielt reguleres ved hypoxi, hvilket tyder på en master regulator rolle for hypoxi og HIFs i metastaser. Endvidere kan modulering af kræft stamceller selvfornyelse af HIFs også bidrage til hypoxi-regulerede metastase program [15]. HIF-1α regulerer både transkriptionsfaktorer og chromatin modifikatorer til at inducere metastase i en EMT-afhængig eller -uafhængig måde. Desuden forskellige mål reguleret af HIF-1α, der medierer andre biologiske virkninger, såsom metabolisme kan også bidrage til metastase [16]. HIF-1α udtryk er korreleret med dårlige prognostiske clinicopathologic egenskaber og overlevelse i forskellige kræftformer [18]. I en analyse af pancreas adenocarcinom, Wei

et al

fandt, at hypoxi signifikant fremmer celledeling og migration, hvilket resulterer i metastase både

in vitro

in vivo

[17] . Wang

et al

undersøgt den mulige rolle for HIF-1α og HIF-2α i processen er invasiv og metastase af mavekræft under hypoxi, med inddragelse af JNK signalvejen. Deres resultater viste, at HIF-1α og HIF-2α blev mere stærkt udtrykt i metastatisk gastrisk kræft sammenlignet med ikke-metastatiske karcinomer [19], hvilket indikerer, at HIF-1α er sandsynligvis en vigtig faktor for invasion og metastase i flere tumortyper.

faktisk har den målrettede hæmning af HIF-1α vist sig at hæmme væksten af ​​gastriske tumorer i dyr [20], [21]. Endvidere prognostiske rolle HIF-1α i gastrisk tumor var blevet søgt i mange forsøg. Men selvom forsket i årevis, er stadig kontroversiel den prognostiske rolle hypoxi-inducerbar faktor 1 alfa (HIF-1α) i gastrisk cancer. I en meta-analyse udført af Zhang et al. [22], der involverer 12 forsøg (1.555 patienter), blev det rapporteret, at HIF-1α udtryk var signifikant korreleret med dårlig samlet overlevelse mavecancerpatienter (HR = 1,34, 95% CI: 1,13-1,58;

P

= 0,0009), men ikke med dårlig sygdomsfri overlevelse mavecancerpatienter (HR = 1,67, 95% CI: 0,99-2,82;

P

= 0,06). Dette er også det punkt, hvor det nye ved vores aktuelle manuskript bliver tydelig. Af de 12 undersøgelser, der dannede grundlag for den førnævnte metaanalyse, den største stikprøvestørrelse var 216 [22]. Prøven størrelse i vores undersøgelse var 446 patienter. Derfor er den aktuelle undersøgelse er den største enkeltstående stikprøvestørrelse, hvor korrelation af HIF-1α og prognose af mavekræft blev evalueret. Vores univariat analyse viste, at patienter med HIF-1α overekspression havde både en kortere sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) end patienter med svag-udtryk. Vigtigere, HIF-1α overekspression var også en lovende prognostisk markør for ringe overlevelse af multivariate. Dette er i skarp kontrast til indgåelsen af ​​den førnævnte meta-analyse [22], hvor det ikke var relateret til DFS. Derfor vores undersøgelse viser for første gang, at HIF-1α overekspression er korreleret til ikke kun OS, men også DFS, i mavecancerpatienter. Gennem rationel ekstrapolation sådan konstatering kommer ind i ligningen, når nye lægemidler rettet mod HIF-1α, vil blive evalueret.

I den foreliggende undersøgelse, øget overekspression af HIF-1α blev observeret i GC patienter med bughinden hulrum metastaser. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere grundlæggende undersøgelser. Brug

in vivo

metastatiske modeller, Miyake

et al

forudsat en mulig mekanisme, hvor peritoneal formidling af mavekræft udvikler via en vaskulær netværk, hvorved HIF-1α aktiverer tumor angiogenese [23]. Matsuo

et al

viste, at HIF-1α udtryk var signifikant associeret med den høje forekomst af hepatiske metastaser i pancreas duktalt adenokarcinom [24]. Shimomura

et al

analyserede patienter, som gennemgik helbredende resektion og fundet, at overekspression af HIF-1α var en uafhængig risikofaktor i kolorektal levermetastaser [25]. I arbejdet præsenteres her, blev øget overekspression af HIF-1α observeret i GC patienter med levermetastaser, et resultat i overensstemmelse med ovenstående undersøgelser, der viser en tæt forbindelse mellem HIF-1α og levermetastaser.

Mange undersøgelser viser, at TGF -β signalering kan virke som enten en tumor promotor eller en tumor suppressor. Nogle forskere har udforsket rolle TGF-β1 i lungekræft, finde hos patienter, at TGF-β forudsagte dårlig fjernmetastase overlevelse (DMFS) og dårlig hjernemetastaser efter justering for andre faktorer. De fandt også, i kultur, at transfektion med TGF-β stimulerede migration og invasion af lungecancerceller, hvilket antyder, at TGF-β kan være involveret i øget metastatisk potentiale [26], [27], [14]. Desuden kræftceller overudtrykker aktiv TGF-β forøget metastatisk evne, og målretning af TGF-signalering forhindrede metastase i flere cancere, såsom bryst og prostata [28] – [30]. Andre har foreslået, at TGF-β proteinniveauer uafhængigt kan forudsige overlevelse hos patienter med lunge-adenocarcinom [27], [31]. I de undersøgelser, TGF-β udtryk i primære lungekræft væv var højere blandt patienter med lungemetastaser end hos patienter uden sådanne metastaser. Yderligere arbejde har undersøgt forskelle i TGF-β-niveauer og deres forbindelse med kolorektal cancer (CRC) progression, finde, at TGF-β-niveauer i denne sammenhæng er en robust prædiktor for sygdomstilbagefald [32], [33]. I mavekræft, Comerci

et al

fandt, at udskilt TGF-β1 indirekte kan fremme tumor progression [34]. Ottaviano

et al

viste, at TGF-β1-medieret krydstale mellem gastriske cancerceller og stromale elementer påvirket celle overflade- og pericellulære matrix-nedbrydende potentiale

in vitro

[35]. Fu

et al

rapporterede, at TGF væsentligt fremmet invasion og metastase i mavens kræftcellelinjer SGC7901 og BGC823 ved at øge fascin1 udtryk via ERK og JNK signalveje [36]. Derudover Ma

et al

konkluderede, at sekretionen af ​​TGF-β af både tumor- og stromaceller kan spille vigtige roller i udvikling og vedligeholdelse af tumormikromiljøet [37]. Forskere har også undersøgt humane væv med tidlig gastrisk cancer (EGC) og fremskreden ventrikelkræft (AGC). Positiv farvning for den intracellulære form af TGF-β blev fundet i 59,1% af EGC, og 66,7% af AGC prøver. I modsætning hertil var der ingen forskel i ekspressionen af ​​TGF-β i forhold til Helicobacter pylori (

Hp

) infektion, Laurens klassifikation eller lymfeknude involvering. Desuden viste kliniske studier den positive korrelation af TGF-β-ekspression med lymfeknudemetastaser og dårlig prognose i gastrisk carcinom [38], [39]. Svarende til disse resultater, vi har fundet i den aktuelle undersøgelse, at TGF-β overekspression var hyppigere hos patienter med bughinden hulrum metastaser end hos patienter uden en sådan metastaser. Patienter med TGF-β overekspression havde en kortere sygdomsfri overlevelse tid end dem med TGF-β svag-ekspression i univariate analyse, mens den blev udelukket fra den multivariate analyse. Derfor er vores resultater viser, at TGF-β kunne lette cancermetastase men udgør ikke en uafhængig faktor.

Det skal bemærkes, at en begrænsning af denne undersøgelse er, at de anvendte data var begrænset eller efterfølgende. Yderligere forskning vil være vigtigt til bedre at forstå forholdet mellem de ovennævnte markører og overlevelse.

Konklusioner

Vores arbejde her antyder, at overekspression af HIF-1α kunne være en vigtig indikator for dårlig prognose i gastrisk kræft efter gastrektomi. Selv vil være behov for yderligere arbejde at validere disse konklusioner i et klinisk miljø, HIF-1α overekspression korrelerede godt med levermetastaser og bughinden hulrum metastaser hos patienter med GC. Derudover kan yderligere forskning i sammenhængen mellem antiangiogen terapi og metastase af mavekræft give yderligere potentielle lægemiddelkandidater mål, hvilket resulterer i behandlingsformer, der kan forbedre de kliniske fordele ved antiangiogenisk behandling.