PLoS ONE: Dietary Methionin indtag og risikoen for Incident Colorectal Cancer: En metaanalyse af 8 Potentielle undersøgelser med 431.029 Participants

Abstrakt

Baggrund

Methionin er en af ​​de vigtigste komponenter i en carbon-metabolisme. Eksperimentelle studier indikerer, at methionin kan reducere inflammation-induceret coloncancer. Men epidemiologiske fund om, hvorvidt kosten methionin indtagelse påvirkninger kolorektal cancer forekomst hos mennesker er inkonsekvent.

Målsætning

For at undersøge sammenhængen mellem kosten methionin indtag og risiko for colorectal cancer ved at udføre en meta-analyse af prospektive studier.

Metoder

Kvalificeret studier blev identificeret ved at søge PubMed og Embase og ved at gennemgå de bibliografier af de hentede publikationer. De sammenfattende risikoestimater blev beregnet ved hjælp af både en random effekter og en faste-effekter model.

Resultater

Otte støtteberettigede prospektive kohorteundersøgelser involverer 431,029 deltagere og 6.331 kolorektal kræfttilfælde blev identificeret. Ifølge den tilfældige effekter model, de sammenfattende relative risici (RRS) for den højeste sammenlignet med den laveste indtag af methionin var 0,89 (95% konfidensinterval [CI] = 0,77-1,03) for tarmkræft, 0,77 (95% CI = 0,64-0,92) for tyktarmskræft, og 0,88 (95% CI = 0,55-1,42) for endetarmskræft. I den stratificerede analyse blev en signifikant omvendt sammenhæng mellem kosten methionin indtag og risiko for kolorektal cancer observeret i studier med længere follow-up tid (RR = 0,81, 95% CI = 0.70- 0,95), i de vestlige studier (RR = 0,83, 95% CI = 0,73 – 0,95) og hos mænd (RR = 0,75, 95% CI = 0,57-0,99). Vi fandt ingen tegn på offentliggørelse bias.

Konklusion

Denne meta-analyse viser, at indtagelse via kosten methionin kan være forbundet med nedsat risiko for colorectal cancer, især tyktarmskræft. er behov for flere prospektive studier med lang follow-up tid til at bekræfte disse resultater.

Henvisning: Zhou Z-Y, Wan X-Y, Cao J-W (2013) Dietary Methionin indtag og risikoen for Incident Colorectal Cancer: En metaanalyse af 8 Potentielle undersøgelser med 431,029 deltagere. PLoS ONE 8 (12): e83588. doi: 10,1371 /journal.pone.0083588

Redaktør: Jung Eun Lee, Sookmyung Kvinders University, Korea, Republic Of

Modtaget: August 11, 2013; Accepteret: November 14, 2013; Udgivet: December 10, 2013 |

Copyright: © 2013 Zhou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af Natural Science Foundation i Hubei-provinsen i Kina (2011CHB025 og 2010CHB01701). Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje. mest almindelige form for kræft på verdensplan, der tegner sig for mere end en million tilfælde og 600 tusinde dødsfald hvert år [1]. Det anslås, at der i USA alene, ville forekomme 26,470 dødsfald hos mænd og 25, 220 dødsfald hos kvinder i 2012 [2]. Screening og overvågning af adenomatøs polypose, en forløber for kolorektal cancer, er i øjeblikket hjørnestenen for primær forebyggelse af kolorektal cancer [3]. Men bortset fra de medicinske behandlinger for risikofaktorerne i CRC, modificerbare livsstilsfaktorer også almindeligt anset for at påvirke udviklingen af ​​denne sygdom.

Et-carbon stofskifte er præget af integrerede metaboliske veje centreret om folat og methionin stofskifte. Udtrykket en-carbon refererer til en-carbon-grupper, såsom methyl, methylen, methenyl og formyl [4,5]. One-carbon næringsstoffer og deres metabolitter er involveret i flere biologiske processer, herunder syntese af DNA, protein, aminosyre og regulering af redox, etc. [4,5].

Dietary folatindtaget har længe været foreslået at være forbundet med nedsat risiko for CRC, skønt resultaterne ikke helt i overensstemmelse [6]. Med hensyn til effekten af ​​kosten methionin indtag på udviklingen af ​​CRC, nuværende beviser er begrænset og ikke fyldestgørende. Det er almindeligt accepteret, at cancerassocieret inflammation fremmer tumorvækst og progression ved hjælp af induktion genmutationer, inhibering apoptose og stimulere angiogenese og celleproliferation [7,8], og methionin er blevet vist at være involveret i reduktionen af ​​inflammation- induceret coloncancer, og inhiberingen af ​​flere veje vigtige i colon carcinogenese [9-11]. Derfor er det biologisk plausibelt, at kosten methionin indtag kan have en beskyttende virkning på CRC risiko.

Til dato har adskillige epidemiologiske studier undersøger sammenhængen mellem kosten methionin indtag og risiko for hændelse CRC blevet udført, men resultaterne er modstridende [12-18]. Vi har udført denne meta-analyse af prospektive kohortestudier til kvantitativt at vurdere sammenhængen mellem kosten methionin indtag og risiko for hændelse CRC.

Materialer og metoder

Litteratursøgning

Vi udførte en systematisk søgning i PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) og Embase ( https://www.embase.com) databaser op til juli 2013 ved hjælp af søgeord

methionin

kombineret med

kolorektal

eller

kolon

eller

rektal

. Der blev ikke indført sprog restriktioner. Vi søgte også reference- lister over omfattede publikationer til at identificere eventuelle yderligere undersøgelser. Undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse skulle opfylde følgende kriterier: Undersøgelsen design var prospektive; eksponeringen af ​​interesse var indtagelse af methionin; resultatet af interesse var hændelse CRC (eller tyktarmen eller endetarmskræft); og de relative risici (RRS) eller hazard ratio (timer), med de tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIS) blev rapporteret. Hvis den samme undersøgelse blev offentliggjort i mere end én artikel, vi medtaget den ene indeholder det største antal hændelser.

På grundlag af disse inklusionskriterier, en undersøgelse [19] blev udelukket, fordi eksponeringen af ​​interesse i denne undersøgelse blev kombineret indtag af folat, methionin og alkohol; ni papirer [20-28] blev udelukket, fordi de var dobbelte publikationer tre andre artikler [12,16,17] med større stikprøve. For en undersøgelse, der havde to overlappende publikationer [16,25], blev den ene med større arrangementer udvalgt til brug i den samlede analyse, og den anden giver resultater for colon og rektal cancer blev anvendt i undergruppen analysen, da disse data var ikke rapporteret i en med større arrangementer

Dataudtræk

To forfatter (Z.-YZ og X.-YW) uafhængigt indsamlet følgende karakteristika for hver undersøgelse:. det første forfatterens efternavn , udgivelsesår, studiested, længde af opfølgning, antal CRC sager og deltagere, alder, køn, den metode, der anvendes i vurderingen methionin indtag, RR fra den mest fuldt justerede model for den højeste sammenlignet med den laveste methionin indtag og den svarende 95% CI, og justering for potentielle confounder i en multivariat analyse.

Data syntese og analyse

RK eller HRs blev udvundet fra de udvalgte publikationer, og deres SE blev beregnet ud fra de respektive kreditinstitutter. De sammenfattende RRs med 95% CIs blev beregnet ved hjælp af både en fast-effekter model og en random-effects model [29]. Heterogenitet blandt undersøgelser blev vurderet med Q og

jeg

2 statistik [30]. For Q-statistik, satte vi signifikansniveauet på 0,10 i stedet for den mere konventionelle niveau på 0,05, for at undgå type II fejl som følge af lav effekt; for

jeg

2 statistik blev en værdi på> 50% betragtes som alvorlige heterogenitet.

Undergruppe-analyser efter års opfølgning, blev antallet af CRC tilfælde, geografisk placering, køn og underordnede websteder inden colorectum også udført for at vurdere potentielle effekt modifikation af disse variabler på resultater. Derudover har vi også gennemført en dosis-respons-analyse ved hjælp af foreslået af Grønland og Longnecker [31] metode til at beregne studere-specifikke pister og 95% kreditinstitutter fra de naturlige logfiler over RRS og cis tværs kategorier af kosten methionin indtag. For hver undersøgelse blev medianen eller betyde niveau af methionin indtag for hver kategori tildelt hver tilsvarende RR skøn. Når medianen eller middelværdien af ​​hver kategori ikke var forudsat i artiklen, vi tildelt hver klasse dosis svarende til midtpunktet af øvre og nedre grænser. Hvis den nedre grænse for den laveste kategori eller den øvre grænse for den højeste kategori var åben, betragtede vi dem af samme amplitude som den nærmeste kategori. Så fik vi en summarisk RR skøn ved at samle undersøgelsens specifikke skråninger.

Potentiel publikationsbias blev evalueret med Begg s funnel plots og Egger regression asymmetri test [32]. Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 12.0 (StataCorp, College Station, TX, USA). Alle statistiske tests var to-sidet.

Resultater

Figur 1 viser flow diagram af litteratursøgning. Syv artikler [12-18] indeholder otte prospektive kohorteundersøgelser (en artikel [17] havde to uafhængige kohorter), der undersøgte sammenhængen mellem kosten methionin indtag og risikoen for CRC blev medtaget i den endelige analyse. Karakteristikaene af disse studier er vist i tabel S1. De otte studier omfattede i alt 431,029 deltagere og 6.331 CRC sager, og blev udgivet mellem 2002 og 2012. Disse undersøgelser blev udført i USA (

n

= 4), Canada (

n

= 1), Holland (

n

= 1), Kina (

n

= 1) og Japan (

n

= 1). Opfølgningen periode varierede mellem 5,8 og 22 år. Kost herunder methionin indtagelse blev indsamlet ved enten selv eller interview-baserede fødevarer frekvens spørgeskema (FFQ). De fleste af inkluderede studier rapporterede reservekrav (95% CIS) i CRC, der blev kontrolleret for alder (

n

= 7), body mass index (BMI) (

n

= 7), rygning (

n

= 7), fysisk aktivitet (

n

= 5), familie historie CRC (

n

= 4) og indtag af energi (

n

= 7), alkohol (

n

= 8), calcium (

n

= 7), kød (

n

= 6) og folat (

n

= 4) (tabel S1).

RR estimater af CRC for den højeste sammenlignet med den laveste kategori af kosten methionin indtag for de enkelte studier, og alle studier kombineret, er vist i figur 2. De overordnede resultater foreslog en omvendt sammenhæng med kosten methionin indtag og risiko for CRC, og foreningen var borderline signifikant i henhold til den faste effekter model (RR = 0,89, 95% CI = 0,79-1,00), men ikke tilfældige effekter model (RR = 0,89, 95% CI = 0,77-1,03) . Der var lidt evidens for heterogenitet (

P

for heterogenitet = 0,18,

jeg

2 = 29,1%).

RR, relativ risiko; CI, konfidensinterval.

Tabel 1 viser resultaterne af undergruppe analyse stratificeret ved længden af ​​opfølgning, antal CRC tilfælde, geografisk placering, køn og underordnede websteder inden colorectum. Den gavnlige effekt af kosten methionin indtag på CRC risiko optrådte begrænset til de studier med en længere varighed af opfølgning (den tilfældige effekter model RR = 0,81, 95% CI = 0,70 til 0,95), til de vestlige befolkninger (tilfældig- effekter model RR = 0,83, 95% CI = 0,73-0,95), til mænd (den tilfældige effekter model RR = 0,75, 95% CI = 0,57 til 0,99), og tyktarmskræft (den tilfældige effekter model RR = 0,77, 95% CI = 0,64-0,92). Når vi begrænset analysen til de fire undersøgelser [12,15-17], der fulgte op for 10 år, kvinder med højeste methionin indtag havde 14% (den tilfældige effekter model RR = 0,86, 95% CI = 0,74-1,01) borderline ikke-signifikant (

P

for test = 0,06) lavere risiko for CRC.

række undersøgelser

Referencer

RR (95% CI)

Heterogenitet test Vejviser Random-effekt model

Fix-effekter model

P

jeg

2

(%)

Alle studies812-180.89 (0.77-1.03) 0,89 (0.79-1.00 ) 0.1829.1Follow-up> 10 years512,15,16,170.81 (0.70-0.95) 0,82 (0.71-0.94) 0.3313.6

500.412 , 14-160.89 (0.74-1.08) 0,89 (0.76-1.03) 0.2426.0

RR, relativ risiko.; CI, konfidensinterval. CSV Hent CSV

Resultatet af dosis-respons metaanalyse også foreslået en omvendt sammenhæng mellem kosten methionin risikoen ved indtagelse af CRC, men kun de resultater baseret på random-effekt modellen ikke var statistisk signifikant (figur 3).

RR, relativ risiko; CI, konfidensinterval.

Der var ingen tegn på offentliggørelse partiskhed fra enten visualisering af tragten plot (figur 4) eller Egger test (

P

for Egger test = 0,63).

diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse af den potentielle sammenhæng mellem kosten methionin indtag og risiko for hændelse CRC. Resultater fra dette store analyse, herunder 6.331 CRC sager og 431,029 deltagere tyder på, at indtagelse via kosten methionin kan være forbundet med nedsat risiko for CRC, især tyktarmskræft.

I undergruppen analysen, en signifikant omvendt sammenhæng blev observeret, når pooling studier med en follow-up periode på mindst 13,3 år, men ingen sammenhæng blev fundet, når man kombinerer dem med en kortere varighed. Flere muligheder kan forklare dette fund. Det er klart, har undersøgelser med kortere opfølgning havde lavere antal sager og mindre magt til at opdage foreninger. Desuden har begge to asiatiske studier, som syntes at være outliers (rapporteret reserve- krav på> 1), fulgt op i mindre end 10 år, og så forskellen ved follow-up tid kan være opstået ved en tilfældighed. Men dette fund kunne også foreslå, at latenstiden mellem methionin indtag og den kliniske påvisning af CRC kan tjene som en effekt modifikation af foreningen. Nylig dokumentation fra store prospektive undersøgelser dokumenter, at den samlede folat indtag i den fjerne fortid (12-16 år før diagnose), snarere end tæt på diagnose (0-8 år) var forbundet med nedsat risiko for CRC; Endvidere Forskerne fandt også, at indtagelse tæt på diagnose (0-8 år) blev stærkest forbundet med lavere risiko for kolorektal adenom, hvilket indikerer, at folat indtagelse kan være gavnligt kun under tidlige preadenoma stadier [33]. Både methionin og folat er de centrale elementer i en carbon stofskifte. Derfor er det muligt, at den beskyttende effekt af methionin også kan begrænses til indledningen eller tidlig udvikling af CRC. Faktisk har prospektiv epidemiologiske beviser fundet en signifikant omvendt forhold mellem kosten methionin indtag og risiko for colorektale adenomer [34]. I betragtning af den lange progression tid adenomer, der udvikler sig til kræft [35], kan ikke forventes studier med en kort opfølgningsperiode at identificere yderligere fordele ved methionin indtag på CRC udvikling.

Der er flere mekanismer, hvorved kosten methionin indtagelse kan reducere risikoen for CRC. Mehionine er et vigtigt naturligt forekommende biomolekyle findes i alle pattedyrceller og er påkrævet for syntesen af ​​

S

-adenosylmethionine (SAM), som er den primære methyl donor for methylering proces [36,37]. I eksperimentel undersøgelse, SAM inducerer apoptotisk celledød i tyktarmskræft celle [38]. Dyreforsøg viser, at SAM reducerer inflammation-induceret tyktarmskræft og hæmmer flere veje, der er vigtige i colon carcinogenese [9]. Endvidere er også blevet fundet, methionin synthase polymorfismer at være involveret i udviklingen af ​​CRC [39].

Denne meta-analyse har flere styrker. Begrænsning af analysen til prospektive undersøgelser kunne fjerne muligheden for recall bias og selektionsbias, der er universelle i de retrospektive case-kontrol-studier, og herunder mere end seks tusinde CRC sager minimerer også den mulighed, at de observerede resultater er tilfældige resultater.

Vi har også erkendt, at denne undersøgelse har flere begrænsninger. Det første kan vi ikke løse ukontrollerede konfoundere som en potentiel forklaring på den observerede association, fordi en meta-analyse af observationelle studier ikke kan udelukke resterende eller ukendte confoundere, der kunne være forbundet med de oprindelige undersøgelser. For eksempel kan personer med højere kosten methionin indtag være lavere risiko for CRC grund af andre sundhedsmæssige vaner. Men denne sandsynlighed i høj grad reduceret af multivariable justering af inkluderede studier. De fleste inkluderede studier blev kontrolleret for alder, BMI, rygning, alkoholindtagelse, fysisk aktivitet og indtag af energi, calcium og kød. For det andet blev kost indtag vurderet af en selvadministreret FFQ i de fleste inkluderede studier, og alle, men to [17] af inkluderede studier brugte en enkelt måling af baseline kost indtag. Derfor kan der ikke redegøres mulige ændringer i kostvaner på lang opfølgningsperiode for, hvilket resulterer i misklassifikation af eksponering. I kohortestudier, fejltarifering er generelt nondifferential, hvilket fører til null frem til falske associationer. For det tredje, er der en bred vifte af værdier for de cutoff point for de højeste og laveste kategorier for kosten methionin indtag i forskellige undersøgelser, som også kan påvirke den aktuelle analyse. Endelig da denne meta-analyse er baseret på den offentliggjorte litteratur, publikationsbias er altid en bekymring. Vi fandt imidlertid ingen beviser for en sådan skævhed i denne analyse.

Sammenfattende resultaterne af denne meta-analyse tyder på, at indtagelse via kosten methionin kan være forbundet med nedsat risiko for CRC, især tyktarmskræft. Der er behov for fremtidige prospektive studier med lange opfølgende varigheder for at bekræfte disse resultater.

Støtte oplysninger

tabel S1. Salg Karakteristik af de inkluderede prospektive studier.

doi: 10,1371 /journal.pone.0083588.s001

(DOCX)